随着人口老龄化的发展，老年性痴呆中最常见的阿尔茨海默病(AD)越来越受到人们的关注。临床中AD又分多发的散发性阿尔茨海默病(sporadie Alzheimer’s disease,SAD)与有家族遗传史的家族性阿尔茨海默病(familial Alzheimer’s disease,FAD)，按发病年龄(age at onset,AAO)又分为早发性AD(early-onset Alzheimer’s disease,EOAD)(＜65岁)和晚发性AD(late-onset Alzheier’s disease,LOAD)(≥65岁)。以上类型在病理改变上无本质差异，包括神经原纤维缠结、老年斑(sensile plaquei,SP)等。临床表现为进行性加重的认知功能障碍。AD病因至今仍不清楚，除了老化外，家族遗传史是其主要危险因素，目前已知的与FAD遗传有关的编码蛋白基因至少有3个：淀粉样蛋白前体(amyloid-β protein precursor,APP)、早老素1(presenilin 1,PSEN 1)、早老素2(presenilin 2,PSEN 2)，已经发现200多种基因位点的突变与FAD的发病相关^[1]。目前的研究致力于对FAD的早期基因及临床特点的诊断以期能尽早进行干预以期延缓病情的进展。 1 分子遗传学研究

FAD可分为早发性家族性AD(early onset familial AD,EOFAD)(＜65岁)与晚发性家族性AD(late onset familial AD,LOFAD)(≥65岁)，EOFAD相关的遗传学报道已经很多，而LOFAD由于缺少明确的家族遗传史以及本身患者基数较大，相关基因突变的发现比较困难。 1.1 早发性家族性AD

EOFAD是EOAD的主要病因(约占30%)，目前研究发现EOFAD具有常染色体显性遗传的特点，即在APP、PSEN1、PSEN2上存在错义突变个体的后代中EOFAD的发病风险为50%，其中PSEN1突变是最常见的，PSEN2突变最少^[2]。

PSEN1突变是由George-Hyslop等在1995年首次发现的，占显性遗传FAD致病基因的30%～50%。PSEN1基因定位于14q 24.3上，长75 kb，编码467个氨基酸残基蛋白质，到目前为止在PSEN1上已经发现有185种病理性突变，大部分突变在FAD家系已得到证实。PSEN1上大部分的突变为单核苷酸置换(single nucleotide substitution,SNS)突变，属于错义突变的一种，最近Hooli等^[3]报道了位于PSEN1上十个少见的SNS变异引起的EOFAD，包括A2BP1、ABAT、CDH2等。除了常见的错义突变外，还存在一种剪切位点突变，为内含子9的3侧端存在G→T改变，这一突变导致剪切位点的破坏，从而产生不含外显子9的PSEN1 mRNA，表达PSEN1的HL-VI短于正常PSEN1。

PSEN2突变是Schellenberg等在研究FAD的Volga-German(VG)家系基因突变时首次发现的，到目前为止已经发现有18种错义突变，是引起EOFAD的少见原因。PSEN2基因定位于1q 42.1上，编码区由10个外显子组成，长90 kb，序列分析表明有448个氨基酸的开放阅读框架，PSEN2基因突变除外显子8缺如外还有密码子324的谷氨酸缺如等，值得一提的是PSEN2上有三种突变存在特殊表现型：A85突变引起路易氏体(Lewy body)病理改变，M239与T122R突变伴发普遍的日常行为障碍。

APP突变是第一个在EOFAD家系中被发现的突变，其发现源于对21体综合征(Down syndrome)的猜想，由于Down综合征的临床与神经病理学改变和FAD十分类似，引起了人们对21号染色体上存在引起FAD的致病突变的怀疑，George-Hyslop等于1987年对四个显性遗传FAD的大型家族进行基因连锁分析首次发现了APP突变的存在，目前已经包括基因复制突变在内的32种突变。APP基因定位于21号染色体，长190 kb或更长，含19个外显子，75%的APP突变为16与17外显子缺失引起的错义突变，25%为基因重复变异。 1.2 晚发性家族性AD

由于AD中的绝大多数还是LOAD，即使一个低频率的突变就能让很多家族受累，因此对于LOFAD的大样本量的遗传学统计十分的困难。目前普遍公认定位于19q 13的APOE基因突变能明显增加LOFAD的发病风险，另外众所周知在APP、PSEN1、PSEN2上的基因突变能引起EOFAD，那么LOFAD的发生与这几个基因的突变是否存在相关性？虽然PSEN1家族成员平均发病年龄在45.5岁，在Met239Val突变家族中最晚有88岁发病的PSEN1突变家族成员^[4]，Brickell等^[5]发现PSEN2突变家族中有16%患者发病年龄在65岁以后，可以推测在APP、PSEN1、PSEN2上的突变也能引起LOFAD，而且还有很多未知的基因位点突变还在研究。

过去的一些报道只有小样本量的观察或有较大样本量的调查却无法确定与LOFAD发病相关性。Livia等^[6]报道了一例少见的PS2突变的LOFAD家族，分子基因学检测发现PS2基因上第5外显子第139个密码子开头少见的杂合的G至A过渡，引起Val139Met的置换突变。Zuchner等^[7]为了确定9号染色体与LOFAD发病相关性，对674个LOFAD家族患者进行观察分析，通过运用单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)基因连锁标记分析确定LOFAD与9p 21.3上CDKN2A突变有显著相关性，虽然不能排除基因多态性的影响，但其相关性已经得到确认。

最近Carlos等^[8]通过大样本量观察，对439个不少于4代家族史的LOFAD家族成员进行基因域相关性研究(genome wide association study,GWAS)，60个(13.7%)家族发现有致病基因，14个可以确定的显性遗传LOFAD，检测出的基因有8个，其中包括PSEN1(A79V、G206A)、GRN(R110X、R493X、G515A、c.1414-1G>T)、APP(N660Y)、微管相关性Tau蛋白(microtubule associated protein tau,MAPT)(G210S)，其中APP N660Y(外显子16)、MAPT G201S(外显子9)、GRN c.1414-1G>T是最新发现的罕见的致病基因。观察中发现AAO最晚的是GRN G515A突变患者，大约88岁，最早的是APP N660Y突变患者，大约65岁。

大量的证据显示PSEN1、PSEN2、APP、MAPT、GRN基因突变与LOFAD发病有相关性，但仍缺乏大样本量的临床症状及基因型的观察，这与LOFAD发病年龄晚、家族史少见密切相关。 2 临床表现

对于FAD的临床诊断，除了典型的进行性认知功能障碍及精神症状，还包括发病年龄及家族史，MMSE等量表评分下降及影像学上脑组织萎缩，为了提高对FAD早期认识，对其特征性临床症状的认识尤其需要，以下就介绍一下各种类型FAD特征性临床表现。 2.1 EOFAD患者临床表现

对EOFAD患者的认识不论是在基因遗传学还是临床症状学上已经报道过很多，不同染色体上的基因突变所引起的EOFAD症状不尽相同。 2.1.1 PSEN1相关性EOFAD

PSEN1突变相关的EOFAD发病年龄大概在40岁，疾病持续时间为在5～7年。PSEN1相关EOFAD患者常出现一些特殊的临床表现如肌阵挛、抽搐发作。

散发性EOAD患者的一些症状也可以出现在EOFAD患者中，只是发病与持续时间的不同，这也对临床上鉴别EOFAD与散发性EOAD患者造成了一定困难。Aditi等^[9]通过对81例散发性EOAD与32例有可靠家族史的PSEN1突变相关EOFAD患者长时间观察发现，EOFAD较散发性EOAD患者平均发病年龄早(平均早14年)、疾病持续时间长(平均长2年)、MMSE得分更低(平均低10分左右)，更易出现明显的头痛、肌阵挛等症状，发病后5～12年甚至还能出现癫痫发作的症状，影像上还可出现颞顶区新皮质萎缩。散发性EOAD患者则更易出现一些早期语言功能损伤、视空间缺损、失用症、日常行为功能障碍等，可以综合临床症状进行鉴别。相对于PSEN2、APP基因突变引起的EOFAD，PSEN1突变患者更易出现肌阵挛、癫痫、锥体外系症状及精神行为异常，而语言功能损伤、小脑性共济失调及痉挛性下肢轻瘫则比较少见。

Estrlla等^[10]进一步总结不同位点突变的临床特点，PSEN1上P117R、L226F、V272A突变AAO在20～30岁，E120G、H163R、V261L、L282R突变AAO在40～50岁，F105、I439S突变AAO在50～60岁，E120G突变易出现早期癫痫的症状，V261L突变更易出现痉挛性下肢轻瘫，V272A患者易出现皮质下痴呆与帕金森症，L226F突变则出现早期语言功能损伤、额叶体征及肌阵挛，而H163R与L282R突变则在晚期出现肌阵挛与癫痫症状。可见就算是单独PSEN1上不同位点的突变所引起的EOFAD临床表现也不尽相同，除了掌握明确家族史外，这些典型症状的提示对疾病的诊断也尤其的重要。

PSEN1相关的EOFAD患者的临床诊断除了进行性认知功能障碍及MMSE、影像学改变外，关注其抽搐及肌阵挛等症状更有助于EOFAD的诊断，针对临床症状不典型的老年患者，在出现EOFAD特有的临床表现后也应高度怀疑并对患者认知功能进行进一步检查及随访。 2.1.2 PSEN 2相关性EOFAD

在引起EOFAD的三种常见常染色体基因突变中，PSEN2基因突变是最少见的，平均发病年龄39～72岁，平均疾病持续时间4～10年。

PSEN2上N141I基因突变的Volga German家族是目前研究最多、最大的群体。对Volga German家族成员研究发现，30%的患者出现肌阵挛，32%的患者出现幻觉、妄想、精神症状，在少数病例中出现严重的淀粉样血管病以及脑出血^[11]。在一个以PSEN2上A85V基因突变为特点的意大利家族临床表现十分的特异，原发病例表现出十分严重的锥体外系症状，神经病理上除了表现出AD的典型病理损伤之外还有广泛大量的Lewy体的存在，临床表现出进行性痴呆、视幻觉、沮丧、认知功能波动变化以及帕金森症状^[12]。Gabriella等^[13]也报道了一个意大利家族少见的PSEN2突变(Y231C)，在50岁时以行为异常及语言功能损伤为首发症状起病，晚期出现严重的视空间障碍及认知功能下降。

EOFAD相关性PSEN2突变还是比较少见，临床症状除了典型的AD症状及家族史外，精神症状是其特征性临床表现，在诊断中应特别注意。 2.1.3 APP相关性EOFAD

APP突变相关的EOFAD患者发型年龄波动于40～70岁，持续时间4.4～10.8年。

APP基因突变的32个家族的报道中，Flemish(A692G)、Dutch(E693Q)、Arctic(E693G)、Iowa(D694N)的临床症状是研究最详细的^[14]。病理改变与PSEN1与PSEN2突变相比，APP突变更易出现严重的淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)的病理表现，会导致一些类似脑出血与中风发作的脑血管事件、白质脑病甚至皮质的钙化。Flemish突变患者主要临床表现不是脑血管事件的发生就是认知功能的下降，而Dutch突变主要表现为脑出血并不常出现认知功能的改变或痴呆症状，Iowa突变患者主要表现为进展性失语性痴呆与脑白质病而无严重的临床表现，却经常伴有枕骨的钙化。Arctic突变更像典型的AD的表现，主要是多种认知功能障碍不伴脑出血等脑血管病变。主要临床表现为进行性的痴呆，常伴发脑出血(26%)、抽搐发作(57%)，痴呆通常出现在42～59岁之间，脑出血在53～64岁这段时间是高峰，大部分患者不到79岁时就已死亡。

由于APP与PSEN1患者在临床表现上还是有很多类似的地方，临床上的鉴别诊断有一定困难。Ryan等^[15]对比66例PSEN1突变与29例APP突变相关EOFAD患者的临床症状，97%的APP与83%的PSEN1患者最早的临床表现是记忆受损，APP突变患者主要特征症状是计算力障碍，PSEN1患者中50%出现了肌阵挛，20%出现抽搐发作。APP患者中24%有肌阵挛，28%有抽搐发作。

可见肌阵挛与抽搐发作在两者中均普遍存在，在APP患者中首发症状可能与行为、语言及计算能力相关，而在PSEN1患者中锥体外系症状与痉挛性下肢轻瘫痪并不常见。

值得注意的是，除了常见的常染色体显性遗传的FAD病例，Hyunbum等^[16]报道了与EOFAD相关的APP上少见的隐性遗传，APP上的△E693突变除了产生过量的淀粉样蛋白沉积之外还引起谷氨酸的缺乏，被取名为大阪突变(Osaka mutant)。

由于EOFAD是一种持续进展且对认知功能造成毁灭性损伤的显性遗传性疾病，所以早期诊断并进行干预显得尤为重要，在认知功能改变尚不明显但存在AD家族史及早期出现EOFAD特征临床表现的患者，应高度怀疑其EOFAD的可能性。 2.2 LOFAD患者临床表现

LOAD(≥65岁)分为家族性LOAD与散发性LOAD，这两者的临床症状有无明显差异？Clive等^[17]通过观察374位LOAD患者，在82例有明确家族史的患者中，60%以上的LOFAD患者出现妄想及恍惚的症状，47.6%出现激越易怒的表现，除了LOFAD的AAO相对早于散发性LOAD外，两者临床表现无明显统计学差异。

关于LOFAD患者的临床特点报道较少，Livia等曾报道的一例少见的PSEN2基因突变相关LOFAD患者，临床症状表现为从76岁开始出现近期记忆及语言功能障碍并有家族史(父亲及两个姐姐)，随着病情进展逐渐出现空间定向力障碍、无法分辨家庭成员及激越易怒，通过MMSE等量表评分及SPECT检查临床诊断AD，到86岁时病情恶化为语言功能基本丧失直至最后只能卧床。

可见，区别家族性LOAD与散发性LOAD主要还是要依靠明确的家族史与发病年龄，妄想及激越为较多见的临床表现，疾病随老化进展明显恶化，因此对于LOFAD患者早期治疗尤为重要。 3 结语与展望

PSEN1、PSEN2、APP基因上不同位点突变以及不同临床表现的陆续发现，一方面肯定了FAD具有遗传异质性。对FAD临床表现的更进一步的掌握不仅有利于与额颞叶痴呆、精神心理疾病的鉴别，还能引导发现新的致病基因，深入对基因多态性的研究，以及较早的对疾病进行干预及诊断，延缓病情的恶化，具有十分重要的意义。