动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的好发部位在不同人种之间存在着差异，表现为欧美白种人以颅外动脉粥样硬化(extracranial atherosclerosis,ECAS)为主，而亚洲人、非洲裔美国人和西班牙人则以颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerosis,ICAS)更常见^[1]。然而，近年来的研究表明，随着生活方式的改变，日韩等亚洲人群颈动脉粥样硬化的发病率也呈逐年上升趋势^[2]。这说明除了种族遗传因素外，饮食文化及生活方式的改变也通过增加高血压、脂代谢异常以及高血糖等传统血管病危险因素的患病率而间接影响了颅内外AS的发生。颅内外不同部位AS的易感性是否相同？颅内外AS的发生除了与种族、颅内外动脉血流动力学差异有关外，不同的血管病危险因素，尤其是不同成分的脂代谢异常对颅内外AS的贡献比是否也存在差异？ 1 遗传易感性与颅内外AS的相关性

AS被认为是多基因和环境因素共同作用的结果，不同部位AS遗传易感性差异可能是种族间ICAS和ECAS患病率差异的重要原因。Chutinet等^[3]的研究显示，载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)ε4等位基因是颅外颈动脉狭窄的独立危险因素，与ICAS无相关性。白种人APOE ε4等位基因出现的频率明显高于泰国、日本和台湾等亚洲国家和地区，这可能是白种人ECAS高发的原因之一^[3]。枯草溶菌素转换酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)基因和人类白细胞抗原(human leukocyte antige,HLA)DQA1 0501、DQBI 0501基因是ICAS的易感基因^[4,5]。但是，PCSK9基因以及HLA DQA1 0501和DQBI 0501基因对颅内、外AS的贡献比是否存在差异仍需进一步研究。更多的致AS基因位点与颅内、外AS的相关性研究有待进行。 2 血管壁剪切力与颅内外AS易感性

血流动力学因素对脑血管AS的发生发挥着重要作用，尤其是血管壁剪切力(wall shear stress，WSS)为脑AS发生的关键因素^[6]。WSS是指血流和动脉壁内膜细胞之间摩擦引起的切线应力。动脉分叉外缘和血管弯曲的内侧是AS的好发部位，这些区域WSS较低，容易出现涡流，对血管壁产生震荡性WSS冲击。而低WSS和震荡性WSS可使动脉内皮细胞促凝、促炎和促凋亡基因表达增强，导致内皮细胞结构和功能紊乱。这种异常的动脉内皮细胞对脂质等大分子物质的渗透性增强，并产生一系列炎性因子加速AS进展。同时，低WSS还影响脂蛋白的浓度极化，即动脉壁表面的脂蛋白浓度远高于循环血流中的脂蛋白浓度。在低WSS区域，低密度脂蛋白(LDL)升高的幅度大于高密度脂蛋白(HDL)升高幅度，从而为动脉斑块的形成提供了有利条件^[7]。血流稳定区域WSS较高并以层状WSS存在，后者使动脉内皮细胞处于细胞周期的G0或G1期，抑制内皮细胞的形态变化，抑制AS的发生。

男性和白种人颈动脉AS发病率较高，不同性别和种族之间颈动脉的解剖学差异引起颈动脉WSS不同，可能成为颈动脉AS发病率差异的重要原因^[1,8,9,10]。临床研究证实，颈内动脉狭窄程度与颈内动脉半径呈负相关，而与颈动脉分叉角度呈正相关^[11]。颈动脉的这种几何学差异在动脉局部产生了不同WSS，成为男性和白种人颈动脉AS高发的重要解剖学基础。通过计算机流体力学(computational fluid dynamics,CFD)研究证实，颈动脉分叉处低WSS和高震荡剪切指数(oscillatory shear index,OSI)与动脉分叉角度正相关，与动脉弯曲度负相关^[12,13]。 目前关于颅内Willis动脉环解剖学的研究尚未发现存在种族之间的差异^[14]，不同人群之间颅内WSS是否存在差异仍需进一步临床研究证实。 3 高血压病与颅内外AS易感性

高血压病是AS最常见的危险因素，高血压增加动脉壁应力，导致内皮细胞损伤，显著增加AS发生。血压升高对ICAS的贡献比更高^[15,16]，导致这种差异的机制尚未完全阐明，但从主动脉到外周动脉的脉冲波放大(pulse wave amplification)作用，可能导致远端动脉的收缩压和脉压差高于近端主动脉和颈动脉，成为ICAS的重要机制^[17]。主动脉内的脉冲波放大是指心室收缩产生脉冲向远端传播，在传导过程中发生反射，反射波与向前传播的波发生叠加而导致脉冲波增大。脉冲波放大有助于维持心脏较小的后负荷，起到保护心脏的作用。但同时也使远心端血管承受了更大的压力，尤其在高血压病状态下更易损伤远端血管。

2002年中美流行病学调查显示，我国成人高血压病的患病率高达18.8%，与美国相当。但高血压病的知晓率、治疗率和控制率却远远低于美国(中国：30.2%、24.7%、6.1%；美国：70%、59%、34%)^[18,19]。因此，高血压病的高发病率和低控制率可能为国人ICAS高发的重要原因。 4 脂代谢紊乱与颅内外AS易感性 4.1 脂蛋白家族构成及其功能

脂蛋白是由载脂蛋白、甘油三酯、磷脂、胆固醇及胆固醇酯(CE)组成的复合物，主要在肝脏和小肠合成并释放入血。血浆中的脂蛋白主要包括乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、LDL、HDL、脂蛋白a等。各脂蛋白间结构上的主要区别在于其载脂蛋白成分，HDL的主要载脂蛋白是载脂蛋白A(apo A)，其他脂蛋白以载脂蛋白B(apo B)为主要载脂蛋白，并由此决定了其不同的生物学功能。LDL和HDL是血液中最重要的脂蛋白成分，也是胆固醇的主要载体，LDL将肝脏和胃肠吸收的胆固醇转移至外周细胞利用，而HDL将外周多余的胆固醇转移至肝脏代谢并排出体外。LDL和HDL的功能紊乱是AS发生发展的关键因素。临床上通过检测LDL和HDL富含的胆固醇，即低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量反映血中HDL和LDL的水平。 4.2 脂蛋白与颅内外动脉内皮的相互作用

动脉内皮细胞是动脉管壁的关键组成成分，也是大分子物质进入动脉内皮或皮层下的主要屏障。脂蛋白等大分子主要经内皮细胞之间的通道和胞吞作用进入动脉内皮和内皮下组织。内皮细胞损伤或功能紊乱等均会导致内皮对LDL等物质的通透性增强，使之沉积于内皮或内皮下启动AS。与颅外动脉相比，颅内动脉拥有更为紧密的内皮细胞连接而缺乏吞饮小泡，这种致密的内皮连接导致大分子物质如LDL不易渗透入内皮诱发AS；且缺乏吞饮小泡，也导致LDL不易通过胞吞作用进入动脉内皮，故LDL-C升高主要增加ECAS的发病风险^{[15,16,20,21]}。同时，由于颅内动脉壁含有更高活性的抗氧化酶^[22]，这就使动脉内皮细胞不易受到氧化应激的损伤，从而保证内皮细胞结构和功能的完整性，并抑制动脉内皮的炎症反应，起到抗AS作用。HDL作为体积最小的脂蛋白，更容易渗透入动脉内皮发挥抗AS作用。 4.3 LDL对颅内外AS的贡献比

LDL，尤其是氧化型LDL(Ox-LDL)作为AS的始动因素，在AS发生、发展过程中起到了核心作用。Ox-LDL通过多种途径导致动脉内皮细胞结构和功能紊乱，引起内皮细胞通透性增加，使Ox-LDL等大分子物质沉积于动脉内皮，启动AS过程。Ox-LDL导致动脉内皮细胞结构和功能紊乱的机制包括： ①Ox-LDL破坏内皮细胞表面蛋白-多糖复合物，导致内皮细胞通透性增强；②Ox-LDL影响内皮细胞连接，使经由细胞之间缝隙进入皮下的LDL明显增多；③Ox-LDL上调内皮细胞表面脂蛋白受体水平，进一步增加LDL内流；④Ox-LDL抑制NO产生、增加炎症因子表达，进一步加重AS。各种血管危险因素及氧化应激除直接损伤血管内皮之外，也增加了血液中Ox-LDL的含量，进一步促进AS进展。

由于颅内动脉管壁致密的内皮结构和较强的抗氧化酶活性，使Ox-LDL这种大分子脂蛋白对ICAS的贡献比相对较小。高LDL-C血症显著增加冠状动脉及颈动脉AS的发病风险，但其在ICAS中的作用相对较小^[15,20,21]。虽然他汀类药物能够延缓症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的进展^[23]，但他汀类药物的这种抗AS作用更多的依赖于其抗炎和膜稳定作用，而不单纯取决于LDL-C的降低。 4.4 HDL对颅内外AS的贡献比

由于HDL分子量较小，较容易透过血管内皮细胞,易于在颅内、外动脉中发挥抗AS作用，故近年来有关HDL与AS的研究越来越多。HDL具有多重抗AS作用机制：首先，HDL可以通过自由扩散或者受体介导的穿胞作用将动脉内皮内的游离胆固醇逆向转运至肝脏或者传递给LDL和VLDL而被机体代谢；第二，HDL抑制LDL的氧化修饰而减少泡沫细胞的形成来抵抗AS的启动；第三，HDL还能够抑制内皮细胞凋亡和血管内皮细胞的炎症反应，促进损伤后血管内皮细胞的增生和迁移，保持血管内皮的完整性；第四，HDL抑制血管平滑肌的增殖和迁移而抑制AS。此外，HDL还能促进胰腺β细胞胰岛素分泌、抑制β细胞凋亡，促进肌细胞葡萄糖代谢等作用调节机体血糖水平，而间接发挥对血管的保护作用^[24,25,26]。

所以，高HDL，尤其是高HDL颗粒水平可以显著降低冠状动脉和颈动脉AS的发生风险^[27]，但是其与ICAS的相关性研究较少。钱怡宁等^[28]研究了急性症状性ICAS与各脂质成分的相关性，结果显示低HDL-C水平增加了ICAS的发病风险(OR=1.36,P<0.001)。但是，一些无症状性ICAS危险因素研究显示，低HDL-C水平与ICAS不具有相关性^[21,29]。

产生HDL-C水平与ICAS相关性研究不一致的原因，除了与入选人群不同外，还可能与AS的检测及评估方式有关。此外，脂蛋白的功能也会随着机体状态的不同而改变，如高龄、高血压、糖尿病、吸烟、应激等状态均可能导致脂蛋白结构和功能紊乱，使Ox-LDL、Ox-HDL产生增多，进而强化LDL等有害脂质成分的致AS作用，而在氧化应激等状态下产生的Ox-HDL也有致AS作用^[30]。因此，检测血清Ox-LDL、Ox-HDL、脂蛋白颗粒等脂质成分水平对于AS防治尤为重要。 5 其他危险因素与颅内外AS相关性

颅内外AS的产生在不同性别、种族以及不同的血管病危险因素患者中存在差异，除了高血压病、脂代谢异常对颅内外AS的贡献比不同外，糖尿病、代谢综合征和吸烟等血管危险因素对颅内外AS的贡献比也存在差异。糖尿病和代谢综合征更容易引起ICAS^[15,29]，而吸烟对颅内外AS的贡献比仍存在争议^[16,29]，但是其中的机制尚需进一步研究。 6 小结

总之，除了遗传易感性、血流动力学差异外，传统AS危险因素对颅内、外AS的贡献比不同，也可能为不同种族人群AS好发部位差异的重要因素。更深入的研究不同血管危险因素在ICAS和ECAS中的作用，有助于对缺血性卒中进行积极的预防和治疗。