国际神经病学神经外科学杂志  2014, Vol. 41 Issue (2): 145-148

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谭书伟, 罗家明, 余巨明
多发性硬化与缺血性脑血管病关系的研究进展
国际神经病学神经外科学杂志, 2014, 41(2): 145-148
Journal of International Neurology and Neurosurger, 2014, 41(2): 145-148

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收稿日期:2013-11-18
修回日期:2014-1-24
多发性硬化与缺血性脑血管病关系的研究进展
谭书伟, 罗家明, 余巨明    
川北医学院附属医院神经内科, 四川省南充市 637000
摘要:近来研究发现多发性硬化与缺血性脑血管病之间存在密切联系:多发性硬化患者较正常人更易患缺血性心脑血管病;多发性硬化患者存在缺氧诱导因子、脂蛋白相关的磷脂酶A2等缺血性损害标记物表达的增高;多发性硬化患者存在广泛的与缺血性脑血管病类似的大脑低灌注。多发性硬化本身存在的病理生理机制包括自身免疫炎症反应、氧化应激过程、高同型半胱氨酸血症等引发的血管内皮功能损害,可能是造成缺血性脑血管病的原因。多发性硬化与缺血性脑血管病之间的联系的研究有助于阐明其发病机制并提供新的治疗方法。
关键词多发性硬化     血管性疾病     脂蛋白相关的磷脂酶A2    

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(central nervous system,CNS)白质脱髓鞘、轴索损伤、胶质细胞增生和弥漫性轴索变性为病理特征的自身免疫性疾病。MS常累及中青年人群,主要临床特点为病灶的空间多发性和病程的时间多发性。MS的确切病因和发病机制至今尚未完全阐明,目前认为T淋巴细胞介导的针对髓鞘的炎症反应在疾病的发生发展中起主要的作用。近年来,一些研究相继发现MS与缺血性脑血管病之间存在广泛密切联系,本文就此研究进展作如下综述。 1 MS与缺血性脑血管病密切联系的依据 1.1 MS患者易患缺血性心脑血管疾病

丹麦的两项全国性流行病学研究发现MS患者死于心血管事件的风险较正常同龄人高30%[1,2],英国南威尔士的一项研究也发现MS患者死于心血管事件的风险较正常人高6%以上[3],当时认为MS患者过高的心血管事件死亡率主要归因于缺乏体育锻炼。而最近的两项更大规模的研究进一步发现MS患者缺血性血管性疾病的易感性。 Allen等[4]发现MS患者易患缺血性卒中,Christiansen等[5]对13963名MS患者随访发现在MS诊断后的第一年内,MS患者较对照人群更易因缺血性卒中、心肌梗死、心力衰竭入院,在长达30年的随访期间,MS患者持续存在发生缺血性卒中和心力衰竭的风险。 1.2 MS患者中发现缺血性血管疾病的标记物

Graumann等[6]在继发-进展型MS患者的研究中发现缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)及其下游基因表达增强,这与在缺血性白质脑病患者中HIF-1α的上调类似。此外,MS病变处的少突状胶质细胞表达高浓度的p53[7],而P53是在缺血性脑组织区域被激活的一种应激蛋白。脂蛋白相关的磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)也被称为血小板活化因子乙酰水解酶(platelet-activating factor acetylhydrolase,PAF-AH),它是大部分循环结合低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL),小部分结合高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的Ca2+依赖酶[8]。Lp-PLA2能水解在炎症和氧化应激中产生的如血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)和氧化磷脂(oxidized phospholipids,Ox PLP)等磷脂,其水解产物为溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine,lyso PC)和氧化非酯化脂肪酸等促炎性脂质介质[9]。研究发现MS患者血浆脂质过氧化物浓度增高。此外,研究还发现在早期泡沫状巨噬细胞和活化的脱髓鞘斑块中,Ox PLP浓度明显升高[10]。Qin等[11]在MS斑块中发现氧化磷脂酰胆碱(oxidized phosphatidylcholine,Ox PC)及其抗体,提示Lp-PLA2可能类似于其在炎性血管性疾病中的作用,参与了MS的病理发病过程。Lp-PLA2调节与它在LDL和HDL的分布相关。与LDL相关的Lp-PLA2参与炎症和AS,而与HDL相关的Lp-PLA2参与抗炎和抗AS,后者通过抑制单核细胞黏附到内皮细胞的方式,减少磷脂氧化和巨噬细胞迁移进入AS斑块[12]。通过以上作用,与HDL相关的Lp-PLA2不仅影响AS,而且影响CNS病灶的形成。在AS斑块和MS病灶均发现的lyso PC进一步支持这一假设[11,13]。针对Lp-PLA2调节及其与MS病理关系的进一步研究,将为应用Lp-PLA2抑制剂开展治疗MS的临床实验提供理论依据。在颈动脉AS患者,一种Lp-PLA2抑制剂连用14 d能够使血浆和AS斑块酶活性降低80%[14],基于以上理论,降低Lp-PLA2血浆水平的治疗策略可以考虑用于MS患者。 1.3 MS大脑低灌注与缺血性脑血管病之间的关联

MS病变发展的另一重要因素是全面减少的大脑灌注。大脑灌注是指单位时间内通过一定量脑组织的血流量。它由三个参数组成:大脑血流(cerebral blood flow,CBF)、大脑血容量(cerebral blood volume,CBV)和平均通过时间(mean transit time,MTT)。MS患者大脑皮质低灌注的特点与Binswanger病(一种慢性缺血性脑白质病)的特点类似[15]。Binswanger慢性缺血性白质脑病是一种典型的白质CBF减少的疾病并代表认知功能受损的一种常见原因,而MS患者的认知表现类似于Binswanger慢性缺血性白质脑病的认知表现[16]。研究发现在深部灰质和表面正常白质的灌注改变与复发-缓解型和原发-进展型MS患者认知功能下降直接相关[17]。SPECT和ECT研究发现在MS患者灰质和白质的CBF均减少[18]。Law等[19]发现MS患者表观正常的大脑白质(normal-appearing white matter,NAWM)CBF显著减少和MTT延长。Adhya等[20]研究发现,各种MS类型,其所有NAWM区域的CBF和CBV均大幅度减少。Brooks等[21]的研究发现MS患者大脑皮质和皮质下灰质也存在类似程度的低灌注。Varga等[22]发现在临床孤立综合征(clinically isolated syndrome,CIS)患者和早期的MS患者(发病5年内)的NAWM就有明显的低灌注,中后期反复发作性复发-缓解型MS患者壳核等灰质的CBF也降低,从而认为低灌注是从白质开始逐渐累及灰质的逐渐进展的过程。T1像MRI的环形强化说明有血脑屏障破坏,运用动态磁敏感(dynamic susceptibility contrast,DSC)MRI技术发现环形强化病灶的两种弥散增强区域,环形增强区域的CBF和CBV增加,这与非环形增强区域病灶相似,而环形增强病灶的中心则有CBF的明显降低,说明相应病灶中心区域有缺血区存在,这些MS病灶的弥散增强MRI的特征与急性缺血性卒中病灶特点类似[22,23]。这可能说明局灶的缺血在MS的某些病灶形成中起到一定作用。 2 MS发病机制中血管性因素参与的可能机制

国外研究在传统的血管性疾病危险因素中,吸烟和运动减少在MS患者中普遍存在,而高血压、糖尿病、脂代谢紊乱和肥胖并不常见。房颤和房扑是心源性卒中的常见原因,但它们在MS患者发病率并不高。目前普遍认为炎症在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)病理中扮演重要角色,而内皮细胞功能异常以及免疫系统的异常如自身免疫性炎症,是AS的重要因素[24]。比如另一种自身免疫性疾病——类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA),研究发现它也能够增加缺血性心血管疾病的发病率和死亡率[25]。同样,研究发现在MS患者中存在血管内皮功能改变、血小板活化和微血栓形成。此外,MS患者有明显的中枢神经系统氧化应激,它能促进内皮细胞功能发生障碍,也可能是导致缺血性损害的原因[26]。血浆同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)是一个独立的脑血管疾病的危险因素,它能引起血管内皮功能障碍,而研究发现在MS患者中,HCY明显高于正常人[27]

综上所述,MS患者在临床,生物学和影像学多方面都存在缺血性血管损害的证据,其发病中的病理生理过程也确实能造成血管性损害。对MS血管性因素的进一步研究将有助于MS发病机制的阐明,并可能发现干预MS的新途径,进而为更安全、有效的治疗MS提供新的思路。

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