文献报道^[1,2,3]机体在急性创伤性颅脑损伤等严重应激状态下，会释放过量的内源性阿片肽并参与继发性脑损伤的发生、发展。盐酸纳美芬是一种新型的特异性阿片受体拮抗剂，研究表明^[4,5,6,7]阿片受体拮抗剂对于创伤性颅脑损伤具有一定的保护作用。但是关于盐酸纳美芬对急性创伤性颅脑损伤患者伤后神经保护作用研究的文章不多，并且没有文章定量测定应用盐酸纳美芬后创伤性颅脑损伤患者体内内源性阿片肽含量的变化及客观反映治疗后创伤性颅脑损伤程度的变化。本文定量测定了急性创伤性颅脑损伤患者应用盐酸纳美芬后体内内源性阿片肽(β-EP、DynA1-13)的含量，同时测定了反应脑损伤程度敏感性及特异性较高的NSE，并对急性创伤性颅脑损伤患者应用盐酸纳美芬后呼吸、心率、预后及药物不良反应情况进行了观察。 1 基本资料 1.1 一般资料

选取2012年3月到2013年3月收入院的急性中、重型创伤性颅脑损伤患者40例，其中男性31例，女性9例，年龄21岁~76岁，平均年龄42.80±12.32岁。车祸伤者29例，高处坠落伤8例，暴力伤3例。所有病例均经头部CT确诊，中度创伤性颅脑损伤者25例，重度创伤性颅脑损伤者15例。脑挫裂伤32例，硬膜外血肿9例，硬膜下血肿14例，弥漫性轴索损伤17例。经开颅手术治疗者22例，非手术治疗者18例。 1.2 病例入选标准

①有明确的头部外伤史；

②受伤后24 h内入院，入院时GCS≤12分，并经头颅CT扫描确诊；

③经B超、CT等检查排除存在颈部、胸部、腹部等多发伤的患者；

④既往无心、肺、肝、肾等重要脏器病史；

⑤无可疑吸毒或静脉药瘾史。 1.3 病例分组

将40例研究对象随机分为盐酸纳美芬治疗组及对照组各20例。治疗组中男性16例，女性4例，平均年龄43.45±14.06岁；GCS评分8.20±1.67分；经开颅手术者10例，非开颅手术者10例。对照组中男性15例，女性5例，平均年龄42.15±10.62岁；GCS评分8.45±1.99分；经开颅手术者12例，非开颅手术者8例。 2 研究方法

将40例病人随机分为盐酸纳美芬治疗组和对照组各20例。盐酸纳美芬治疗组在降颅压(甘露醇、甘油果糖)、抗感染、预防癫痫(丙戊酸钠)、营养支持等常规治疗的基础上加用盐酸纳美芬(商品名：抒纳，辽宁海思科制药有限公司)0.2 mg/次，每天2次静脉滴入，间隔时间12 h，连续应用10天。对照组则采用上述常规治疗，不加用盐酸纳美芬治疗。两组患者均于治疗前，治疗后第1天、第2天、第3天、第5天、第7天以及第10天(每天早晨8点，抽取肘静脉血2 ml)用酶联免疫吸附法检测血清β-EP、DynA1-13和NSE的含量，同时记录用药后患者的心率、呼吸频率变化及药物不良反应的发生情况，对比3个月后两组病人的GOS预后评分。其中，呼吸频率在12~24次/分，节律规则为正常，心率在60~100次/分，窦性心律且节律规整为正常，否则为异常。不良反应包括呕吐、腹泻、便秘等消化系统症状和血常规、肝肾功能生化指标的异常。

运用SPSS 19.0统计学软件进行数据的统计学分析。计量资料的数据采用平均值±标准差(x±s)表示，经正态性检验及方差齐性检验后用两样本t检验进行数据分析，计数资料采用卡方检验。P＜0.05表示具有统计学意义。 3 结果 3.1 一般资料的对比

治疗组与对照组在年龄、性别、入院时的GCS评分、是否手术治疗方面均无统计学差异。因此，可排除两组病人的年龄、性别、病情严重程度、是否手术治疗对实验结果的影响。 3.2 β-EP、DynA1-13及NSE含量的对比

治疗组与对照组在治疗前，治疗后第1天、第2天、第3天、第5天、第7天以及第10天的血清β-EP、DynA1-13、NSE含量的对比，两组患者的测定值在治疗前差异不显著，不具有统计学意义。在治疗后差异显著，具有统计学意义。治疗组的β-EP、DynA1-13先下降，之后缓慢上升，在治疗后第5天时形成一较起始水平低的峰值，之后又开始下降，其总体变化趋势是在波动中下降。而对照组的β-EP、DynA1-13持续升高，在治疗后第5天时形成一峰值，之后缓慢下降，其总体变化趋势是在波动中升高。两组病人中的NSE水平均在伤后第1天形成一峰值较高的峰，之后在下降后又缓慢升高，在治疗后第5天时形成一较起始水平低的峰值，之后又开始下降，总体变化趋势是在波动中下降，但治疗组的NSE水平下降幅度明显大于对照组。结果分别见下表：

治疗组的呼吸异常率及心率异常率均较对照组低，且差异显著，具有统计学意义。治疗组与对照组治疗过程中出现药物不良反应的患者例数无显著差异。结果分别见下表：

正常情况下内源性阿片肽对机体具有重要的生理功能，其参与到人体的众多生理活动中，具有镇痛调节、免疫调节、呼吸调节、循环调节、调节胃肠蠕动及神经内分泌调节等作用。但在严重创伤性颅脑损伤等应激状态下，机体则会释放过量的内源性阿片肽，这时内源性阿片肽会成为一种损害因子，引起复杂的病理生理反应，通过许多途径参与到机体的继发性损伤中。而纳美芬作为一种新型的特异性阿片受体拮抗剂，可竞争性阻断内源性阿片肽与阿片受体结合，阻断这种继发性病损过程^[8,9,10]，从改善细胞能量代谢、纠正细胞内离子紊乱、增加细胞稳定性、减轻炎症反应、抑制血管收缩、升高血压、改善循环、增加脑血流量及促醒等多方面发挥其保护作用。另外，盐酸纳美芬与传统的阿片受体拮抗剂相比，具有起效快、半衰期长^[11]、易透过血脑屏障^[12]、更强的阿片受体竞争力、不良反应少及给药途径多等特点，这使其具有广泛的临床药理作用及应用。

烯醇化酶参与生物体内的糖酵解，普遍存在于生物体中，由α、β、γ三种亚基组成。目前发现其有五种同工酶，它们均为二聚体，分别为αα型、αβ型、ββ型、αγ型、γγ型，其中αγ型和γγ型特异地存在于神经元及神经内分泌细胞中，因此被称为神经元特异性烯醇化酶。当神经元、神经内分泌细胞及血脑屏障受损后，NSE便可从细胞中释放出来，进入血液及脑脊液中，为NSE作为创伤性颅脑损伤的标志物提供了基础。此外，Chiaretti等人^[13]认为NSE可作为创伤性颅脑损伤评判的重要指标，并且有助于判断创伤性颅脑损伤的严重程度及其预后^{[14,15,16,17,18,19,20]}，NSE值越高，下降越缓慢，说明其病情越重，预后差，相反，NSE值越低，下降越快，说明其病情越轻，预后好。

本实验通过将治疗组与对照组不同时间点的血清β-EP、DynA1-13、NSE的对比发现，治疗前两组患者的β-EP、DynA1-13、NSE水平经统计学检验，未发现有显著性差异，可认为两组患者治疗起始血中β-EP、DynA1-13、NSE水平基本相同。但治疗开始后治疗组的血清β-EP、DynA1-13、NSE水平较对照组明显下降，具有统计学意义。其中，两组患者的β-EP及DynA1-13变化趋势不同。治疗组的β-EP、DynA1-13水平自加用盐酸纳美芬后其总体变化趋势是在波动中下降。而对照组的血清β-EP、DynA1-13水平自受伤后其总体变化趋势是在波动中升高。两组病人中的NSE水平均在伤后第1天形成一峰值较高的峰，之后在下降后又缓慢升高，在治疗后第5天时形成一较起始水平低的峰值，之后又开始下降，总体变化趋势是在波动中下降，但治疗组的NSE水平下降幅度明显大于对照组。其第一波峰的出现可能与脑外伤时的直接作用有关，其第二波峰的出现可能是由急性创伤性颅脑损伤后包括内源性阿片肽在内的多种因素导致的继发性创伤性颅脑损伤所引起。治疗组与对照组治疗的区别是治疗组在常规治疗的基础上又加用了盐酸纳美芬，而两组患者治疗前血清的β-EP、DynA1-13、NSE差异不显著，治疗后差异显著，因此可以认为特异性阿片受体拮抗剂盐酸纳美芬能够显著降低急性创伤性颅脑损伤患者伤后血中β-EP、DynA1-13、NSE的水平，并且可影响创伤性颅脑损伤患者伤后血中β-EP、DynA1-13的变化趋势，阻断其受伤后进一步升高。由此可以推测，盐酸纳美芬有可能通过降低伤后患者体内内源性阿片肽的水平，从而降低内源性阿片肽所介导的脑组织继发性损伤，起到一定的脑保护作用。

在本实验通过对两组病人中呼吸异常率及心率异常率的对比，发现治疗组中呼吸异常率及心率异常率均低于对照组，差异显著。由此可以推测盐酸纳美芬能够改善急性创伤性颅脑损伤患者伤后的呼吸异常率及心率异常率，促使创伤性颅脑损伤病人的呼吸及循环较快恢复稳定，对呼吸系统及循环系统具有一定的保护作用，与刁云峰等人^[21]的报道相一致。本实验中将两组病人中药物不良反应的发生情况进行对比，未发现因应用盐酸纳美芬增加不良反应的发生或者出现新的不良反应。这与胡枢坤等人^[22]的报道相一致。此外，有文献报道^[12]健康人静注24mg盐酸纳美芬，其血压、心率、呼吸及瞳孔对光反射等均无明显改变，在较大剂量时可出现嗜睡、头痛、视力模糊等不良反应。通过对3个月后两组病人的GOS评分对比，可以推测盐酸纳美芬能够改善急性创伤性颅脑损伤病人的预后。

综上所述，盐酸纳美芬作为一种新型的特异性阿片受体拮抗剂，可降低急性创伤性颅脑损伤病人血清β-EP、DynA1-13和NSE的含量，对急性创伤性颅脑损伤病人具有一定的脑保护作用，可改善急性创伤性颅脑损伤患者的心率异常率和呼吸异常率，未增加药物不良反应的发生，且能够改善病人的预后。但本实验研究的样本例数较少，仅可为盐酸纳美芬的临床应用及研究提供一些参考和借鉴。今后进一步探讨盐酸纳美芬在创伤性颅脑损伤治疗方面的用药剂量、疗程、疗效及作用机制等，将会为此药在我国的合理安全应用提供更多的科学依据。