国际神经病学神经外科学杂志  2014, Vol. 41 Issue (1): 89-92

扩展功能

文章信息

赵宏伟, 龚向阳
中枢神经系统表面铁沉积症研究进展
国际神经病学神经外科学杂志, 2014, 41(1): 89-92
Disease Surveillance, 2014, 41(1): 89-92

文章历史

收稿日期：2013-07-16
修回日期：2013-12-25
引用本文 0
赵宏伟, 龚向阳. 中枢神经系统表面铁沉积症研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2014, 41(1): 89-92.
中枢神经系统表面铁沉积症研究进展
赵宏伟1, 龚向阳2    
1. 嘉兴市第二医院(嘉兴学院附属第二医院), 浙江省嘉兴市 314000;
2. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院放射科, 浙江省杭州市 310016
收稿日期:2013-07-16; 修回日期: 2013-12-25
基金项目：浙江省卫生厅(2011KYA082);浙江省科技厅(2012C33019);嘉兴市科技局(2012AY1071-11).
作者简介: 赵宏伟(1977-),男,副主任医师,硕士学位,主要从事神经系统影像学研究.E-mail:zhw0314@163.com.
摘要：中枢神经系统表面铁沉积症通常认为是由反复、少量蛛网膜下腔出血引起.高场MR和磁敏感加权成像对中枢神经系统表面铁沉积症检测具有较高的敏感性和特异性,为相关研究提供了重要手段,越来越多的不具有典型铁质沉积部位和临床症状的病例被发现,中枢神经系统表面铁沉积症的病因呈现多样化,相关进展可能改变中枢神经系统表面铁沉积症的防治策略.
关键词： 含铁血黄素沉着症     中枢神经系统疾病     磁敏感加权成像    

中枢神经系统表面铁沉积症(superficial siderosis of the central nervous system,SS-CNS)是一种罕见的综合征，典型的临床特征表现为双耳感音性听力下降、进行性小脑性共济失调和锥体束征[1]。SS-CNS的发病机制仍未完全阐明，通过动物实验和临床观察，大多数学者认为SS-CNS是由反复、少量蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)引起的软脑(脊)膜、软脑(脊)膜下和室管膜下含铁血黄素沉积所致。随着MRI在临床的广泛应用，越来越多的症状前期患者被发现，一些非慢性或反复SAH的患者也可以导致SS-CNS[2, 3, 4]。已有研究提示SS-CNS形成可能与SAH后铁离子、铁蛋白引起的代谢紊乱及脑组织损伤有关；随着新的理论和研究方法的发展，尤其是关于脑铁代谢异常的研究，帮助我们重新认识SS-CNS。现就SS-CNS的病因、发病机制和病理学改变做一综述。

1 SS-CNS概述

1908年，Hamil通过尸检首次描述了一例患者，当时称为黑色素症。1963年Noetzel和Ohlmeier认为，本病是由于慢性SAH后血色素沉积在中枢神经系统表面，故称为表面铁沉积症。1964年Tomlinson和Walton总结了SS-CNS患者的临床症状，发现感音神经性耳聋、进行性小脑性共济失调和锥体束征有较高的出现率，因此定义为SS-CNS三联征。1995年Fearnley等[1]总结了SS-CNS的临床特点，认为其中听力减退占95%，小脑性共济失调占88%，锥体束征占76%，痴呆占24%，膀胱功能障碍占24%，嗅觉丧失占17%，瞳孔不等大占10%，躯体感觉障碍占13%，少见症状包括眼外肌麻痹、颈背痛、双侧坐骨神经痛和下运动神经元损害等。Levy等[3]认为只有39%的患者存在典型的SS-CNS三联征。

截至2011年，国内外报道约300例左右[5]。本病患者男女之比约为2∶1，任何年龄均可发病，但主要见于中老年患者。SS-CNS患者从SAH发生到出现症状存在一定的时间间隔，称为症状前期(pre-symptomatic phase)。一组研究资料显示症状前期为6～10年(平均8年)；另一组19例的资料中，症状前期为4月～30年(平均15年)，27%的患者在出现症状平均11年(1～37年)后活动能力丧失[1]。

SS-CNS患者的铁沉积呈持续慢性进展，造成神经功能进行性、非可逆性下降[3]，目前缺乏公认、有效的治疗方法。最近一组对10例SS-CNS患者的研究显示，通过口服一种可以通过CNS血脑屏障的铁螯合剂——去铁酮(deferiprone)，3个月后随访复查，部分患者取得临床症状与影像学改善，为治疗SS-CNS带来一丝曙光[6]。

2 SS-CNS的病因

关于SS-CNS的病因曾经存在两种假设，一种认为是由SAH引起；另一种观点认为是体内铁代谢异常所致[1]。这种争论直到1960年Iwanowski和Olzewski通过重复向实验狗的蛛网膜下腔注射自体血或右旋糖酐铁复制出SS-CNS现象才停止。1991年Koeppon和Borke使用新西兰兔进行重复实验，通过每周向兔脑池内注射自体红细胞，6个月后制成SS-CNS动物模型。基于上述2个实验，多数学者认为SS-CNS是由于慢性、长期、少量、重复的SAH引起[7]。

2.1 典型SS-CNS的病因

引起SS-CNS的原因很多，2007年Levy等[3]回顾性分析270例文献病例，认为65%的SS-CNS患者是可以查明SAH出血原因的，它们分别是头颈部外伤(13%)、动静脉血管畸形和动脉瘤(9%)、颅内肿瘤(15%)、肿瘤切除术后(6%)、非肿瘤切除手术(7%)、臂丛损伤(6%)、脑淀粉样血管病(cerebral arnyloid angiopathy,CAA)(3%)和其他原因导致SAH(6%)；而35%的原因不明者被称为特发性的SS-CNS(idiopathic SS-CNS)。Nanda等[8]认为1/3患者不能找到出血原因可能有以下原因：①CNS出血量太小，目前可用的检查方法尚无法发现；②CNS抵御血液、血红素和自由铁的生理性保护机制出了问题。

2.2 局限型SS-CNS的病因

最近文献报告SS-CNS与脑淀粉样血管病(CAA)有相关性，但与典型的SS-CNS相比，CAA相关的SS-CNS沉积的部位主要位于幕上半球的脑皮质，而典型的SS-CNS则以幕下多见；临床上不表现为典型的SS-CNS三联征，而以反复发作的感觉运动异常和认知障碍为主；没有以往典型的SAH病因，而皮质β淀粉样物质明显增多，与典型的SS-CNS存在差别[9, 10, 11]。一组对1062例无老年痴呆症的老年人(60岁以上)进行MR的GRE T2*WI序列检查的研究，发现了7例SS-CNS患者，所发现的7例患者都有脑内微出血，且出血部位与铁沉积部位均邻近，进一步证实SS与CAA之间存在关联[12]。有学者把这种类型铁沉积称为皮质型表面铁沉积症(cortical superficial siderosis)[11]或局限型表面铁沉积症(“localized”-type SS)[13]。

2.3 疑似SS-CNS的病因

Kakeda等[2]报道了一组慢性硬膜下血肿(subdural hematoma,SDH)患者，有27.7%(13/47)患者在MR的T2WI像出现了类似SS-CNS的MR表现(SS-like)，所有SDH病例都表现为局限在脑回的顶端出现含铁血黄素沉积，但没有发现含铁血黄素在脑沟内沉积，可能不是由于隐匿性SAH导致的SS-CNS，更可能的机制是由于皮质表面局部损伤后出血形成局限于脑回顶端的含铁血黄素沉积，SDH引起脑皮质受压或移位导致脑皮质损伤出血，而且所有的SDH-SS病例都伴有脑皮质变薄，这也支持皮质出血导致SDH-SS的理论。

以上三者关于SS-CNS的概念存在差异：第一段是典型SS-CNS；第二段是局限型SS-CNS；第三段是否可以称作SS-CNS还有疑问。目前并没有相关的文献直接将三者联系起来，或者说三者的关系尚不清楚。是不同严重程度的SS-CNS还是SS-CNS演变中的不同阶段，目前尚缺少相关研究报道。

关于SS-CNS的好发部位以及与SAH出血部位及出血量的关系，Imaizumi等[14]对58例动脉瘤破裂患者，在首次SAH后3～18个月内行头颅MRI(GRE/T2*WI)检查，发现72.4%(42/58)的患者在蛛网膜下腔区域有含铁血黄素沉积；这组资料显示，铁沉积部位与CT上SAH的积血部位有很好的匹配性，大多数铁沉积是发生在破裂动脉瘤邻近的蛛网膜下腔，其中外侧裂池发生率最高(65.5%)，其它依次为顶叶(43.1%)、额叶(41.3%)、颞叶(39.7%)和枕叶(20.7%)。值得注意的是，顶叶是铁沉积好发部位，即使远离破裂的动脉瘤，这种好发部位可能与局部狭窄而深的脑沟及脑脊液流量小有关；Fisher grade 3级及以上的患者铁沉积程度要更严重。

3 SS-CNS的病理和病理生理变化

Koeppen等[7]概括了SS-CNS的病理过程，主要包括以下5个步骤：①蛛网膜下腔的慢性或间隙外渗性出血并通过脑脊液扩散；②红细胞溶血；③血红素接触脑组织；④血红素转换成游离铁、铁蛋白和含铁血黄素；⑤损伤神经组织。

SS-CNS特征性病理改变为脑表面铁沉积、颗粒状室管膜炎和梗阻性脑积水。病理检查大体标本可见软脑膜和及周围脑实质深达3 mm的棕褐色区，含铁血黄素沉积可以深达脑皮质的第III层[2]，特别是小脑(蚓部)、额叶底部、嗅球、颞叶皮质、脑干和第Ⅷ对脑神经为明显。CAA相关的SS-CNS铁沉积一般发生在大脑凸面的皮质内，这也解释了为什么这部分患者缺乏典型SS-CNS的临床症状[10]。显微镜下可见含铁血黄素沉积，神经元丧失，反应性胶质细胞增生，细胞内可见卵型小体及轴索脱髓鞘改变。

中枢神经系统表面铁质沉着症的严重程度，取决于组织微观解剖结构的特点和脆弱性[7]。小脑的易受累与小脑分子层存在丰富的小胶质细胞和Bergrnann胶质细胞有关，前者是合成铁蛋白的主要场所[15]，后者可以加速铁蛋白的合成；同时蛛网膜下腔交界的Bergmann胶质细胞的末端突起是血红素从蛛网膜下腔进入小脑皮质深层的通道[16]。当小胶质细胞内铁过载，远远超过了铁蛋白生物合成作用所需，细胞内铁才会引起毒性作用。过多的游离铁则可以引起脂质过氧化作用，从而导致局部组织的坏死。从解剖学来看，小脑蚓部更易受累，是由于其靠近第四脑室顶部，有更多机会暴露于快速流动的含铁脑脊液中[1]。Revesz等[17]则认为小脑易受累与小脑致密的毛细血管网以及小脑Purkinje细胞和颗粒细胞脆弱性有关。SS-CNS患者临床特征表现为进行性小脑共济失调，主要是由于含铁血黄素沉积导致小脑(蚓部)皮质的萎缩引起；锥体束征可能是多处病变的结果，因为皮质脊髓束在大脑脚处走行在接近蛛网膜下腔的表浅部位，而且锥体束的髓质和腰段脊髓均位于软脑膜下方，这些组织很容易受到含铁血黄素沉积的毒性作用，引起神经组织变性而导致锥体束征，这些解剖特点或许解释了为什么SS-CNS患者的锥体束征是下肢症状比上肢症状更常见[1]。

第Ⅷ对脑神经较其他脑神经易受累主要有以下原因：一是出脑干通过桥脑池，此处脑脊液流量大、流速快，接触丰富的铁；二是第Ⅷ对脑神经从中枢髓磷脂到外周有10～15 mm施旺细胞包绕，有较长的节段暴露于脑脊液中，含铁血黄素的沉积路径较长，而其它神经仅有1～2 mm；且含铁血黄素易沉积在中枢髓磷脂分布多的部位[18]。但是文献报道SS-CNS患者的听力下降，主要是含铁血黄素引起内耳螺旋神经节细胞严重变性和数量减少有关，而不是第Ⅷ对脑神经的轴突受损引起[19]。

最近文献报道，发现一例SS-CNS患者的小脑和神经根的胶质细胞内存在大量τ蛋白积聚[20]；另两篇文献提及，SS-CNS患者脑脊液中的τ蛋白及磷酸化τ蛋白含量有增高，而手术治疗后脑脊液中τ蛋白含量较术前明显下降[21, 22]。可以推测神经元和胶质细胞内τ蛋白积聚可能是SS-CNS患者的常见病理改变。铁离子介导的氧化应激反应会刺激τ蛋白聚集和突触核蛋白聚集[23]，这种τ蛋白的异常聚集可能与SS-CNS的形成过程相关[20]。

4 SS-CNS的影像学诊断

SS-CNS以前诊断困难，只能依靠活检、手术中观察和尸检等作出诊断。MRI的出现使该病的早期诊断成为可能，1985年Gomori等[24]用1.5 T MR诊断了一例继发于室管膜瘤的SS-CNS病例，为文献最早报道的MR应用于SS-CNS诊断的病例。特征性影像学表现为头颅MRI T2WI像显示沿着与脑脊液相接触的脑膜表面、蛛网膜下腔和脑室的室管膜特征性线状低信号[1]，典型SS-CNS病例在T1WI像可表现沿中枢神经系统表面线状高信号影，SS-CNS病灶一般没有强化[25]。2003年Imaizumi等[14]用GRE T2*WI序列对破裂的动脉瘤患者进行研究，发现72.4%(42/58)的患者在蛛网膜下腔区域有不同程度的含铁血黄素沉积。磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)对含铁血黄素的检出非常敏感，比GRE T2*WI序列敏感3～6倍[26]，SWI序列显示SS-CNS患者的含铁血黄素沉积范围比T2*WI序列范围明显增大[27]。SWI可以发现更早期、更轻微的SS-CNS，并采取措施阻断SS-CNS的进展，是治疗SS-CNS或预防SS-CNS进入“症状期”的根本。高场MRI联合应用磁敏感技术是希望所在，而且在SS-CNS的查找病因方面也具有一定的作用，可以发现常规MR序列不易显示的微出血、静脉畸形等。

SS-CNS相对罕见，研究SS-CNS的病理生理改变，大多数是从动物实验中获得，其中血红素加氧酶-1(HO-1)的诱导和L亚基铁蛋白的合成是形成SS-CNS的关键步骤[7]。目前关于脑内铁的代谢还存在许多未解之谜，在不同的脑细胞中，铁的代谢和储存涉及到复杂的多种因素之间的相互作用，在铁的吸收、储存和运输等各个环节的缺陷都能是SS-CNS的发病原因[8]。人类的SS-CNS的形成机制、病因目前还未阐明，一般情况下，持续或反复的SAH容易形成SS-CNS。随着高场MR和磁敏感序列在临床的应用，越来越多的症状前期的SS-CNS患者被发现，患者的病因也变得复杂化和多样化。因此，需要进一步对SS-CNS的病因学、病理机制等研究，为临床的早期诊断和早期治疗提供指导性意见。

参考文献
[1] Fearnley JM,Stevens JM,Rudge P. Superficial siderosis of the central nervous system. Brain,1995,118(Pt4): 1051-1066.
[2] Kakeda S,Korogi Y,Ohnari N,et al. Superficial siderosis associated with a chronic subdural hematoma: T2-weighted MR imaging at 3T. Acad Radiol,2010,17(7): 871-876.
[3] Levy M,Turtzo C,Llinas RH. Superficial siderosis: a case report and review of the literature. Nat Clin Pract Neurol,2007,3(1): 54-58.
[4] Kinnunen KM,Greenwood R,Powell JH,et al. White matter damage and cognitive impairment after traumatic brain injury. Brain,2011,134(Pt 2): 449-463.
[5] Posti JP,Juvela S,Parkkola R,et al. Three cases of superficial siderosis of the central nervous system and review of the literature. Acta Neurochir (Wien),2011,153(10): 2067-2073.
[6] Levy M,Llinas R. Pilot safety trial of deferiprone in 10 subjects with superficial siderosis. Stroke,2012,43(1): 120-124.
[7] Koeppen AH,Michael SC,Li D,et al. The pathology of super?cial siderosis of the central nervous system. Acta Neuropathol,2008,116(4): 371-382.
[8] Nanda S,Sharma SG,Longo S. Superficial siderosis - mechanism of disease: an alternative hypothesis. Ann Clin Biochem,2010,47(Pt 3): 275-278.
[9] Dhollander I,Nelissen N,Van Laere K,et al. In vivo amyloid imaging in cortical superficial siderosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(4): 469-471.
[10] Linn J,Halpin A,Demaerel P,et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with cerebral amyloid angiopathy. Neurology,2010,74(17): 1346-1350.
[11] Charidimou A,Gang Q,Werring DJ. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited: recent insights into pathophysiology and clinical spectrum. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(2): 124-137.
[12] Vernooij MW,Ikram MA,Hofman A,et al. Superficial siderosis in the general population. Neurology,2009,73(3): 202-205.
[13] Yamawaki T,Sakurai K. Diagnosis and treatment of superficial siderosis. Brain Nerve,2013,65(7): 843-855.
[14] Imaizumi T,Chiba M,Honma T,et al. Detection of hemosiderin deposition by T2*-weighted MRI after subarachnoid hemorrhage. Stroke,2003,34(7): 1693-1698.
[15] Kellermier H,Wang G,Wiley C. Iron localization in superficial siderosis of the central nervous system. Neuropathology,2009,29(2): 187-195.
[16] Koeppen AH,Dickson AC. Tin-protoporphyrin prevents experimental superficial siderosis in rabbits. J Neuropathol Exp Neurol,2002,61(8): 689-701.
[17] Revesz T,Earl CJ,Barnard RO. Superficial siderosis of the central nervous system presenting with longstanding deafness. J R Soc Med,1988,81(8): 479-481.
[18] Grisoli M,Maccagnano E,De Simone T,et al. Superficial siderosis of the CNS: selective central myelin vulnerability and peripheral myelin sparing demonstrated by MRI. Eur J Neurol,2007,14(5): e2-e3.
[19] Nadol JB Jr,Adams JC,O'Malley JT. Temporal bone histopathology in a case of sensorineural hearing loss caused by superficial siderosis of the central nervous system and treated by cochlear implantation. Otol Neurotol,2011,32(5): 748-55.
[20] Takao M,Murayama S,Yoshida Y,et al. Superficial siderosis associated with abundant τ and α-synuclein accumulation. BMJ Case Rep,2011,2011. pii: bcr1020114925. doi: 10.1136/bcr.1
[21] Kondziella D,Zetterberg H. Hyperphosphorylation of tau protein in superficial CNS siderosis. J Neurol Sci,2008,273(1-2): 130-132.
[22] Ikeda T,Noto D,Noguchi-Shinohara M,et al. CSF tau protein is a useful marker for effective treatment of superficial siderosis of the central nervous system: two case reports. Clin Neurol Neurosurg,2010,112(1): 62-64.
[23] Li W,Jiang H,Song N,et al. Oxidative stress partially contributes to iron-induced α-synuclein aggregation in SK-N-SH cells. Neurotox Res,2011,19(3): 435-442.
[24] Gomori JM,Grossman RI,Bilaniuk LT,et al. High-field MR imaging of superficial siderosis of the central nervous system. J Comput Assist Tomogr,1985,9(5): 972-975.
[25] Khalatbari K. Case 141: superficial siderosis. Radiology,2009,250(1): 292-297.
[26] Mittal S,Wu Z,Neelavalli J,et al. Susceptibility-weighted imaging: technical aspects and clinical applications,part 2. AJNR Am J Neuroradiol,2009,30(2): 232-252.
[27] Wang J,Gong X. Superficial siderosis of the central nervous system:MR findings with susceptibility-weighted imaging. Clin Imaging,2011,35(3): 217-221.