随着社会经济的发展，交通事故伤、坠落伤、打击伤等导致的颅脑损伤日益增多，创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury,TBI)后脑组织缺氧导致的原发和继发事件在神经细胞死亡中扮演重要角色，改善TBI后脑组织缺氧，成为治疗TBI和预防继发性脑损伤的重要策略之一。

常压高浓度氧(Normobaric Hyerpoxia，NHO)是指正常大气压下增加吸入氧浓度到40%~100%，使血液中的氧分压升高，提高脑组织供氧。是一种潜在的神经保护措施。近年来的研究表明NHO增加脑血流量，升高脑组织氧分压(PbtO₂)，减轻脑水肿，改善脑代谢及神经细胞电活动，间接保护受损神经细胞免于程序性死亡，未见明显氧化应激反应，从而受到关注。由于其容易实施，非侵入性，管理方便，风险小于高压氧，值得深入研究，以便临床推广。

在正常状态下，O₂从毛细血管内皮细胞弥散到脑细胞的距离约60 uM。TBI后由于损伤区细胞内、外水肿，上述弥散距离将会增加并持续一段时间。有研究发现在脑缺血模型缺氧诱导因子α(HIF-α)mRNA和蛋白质及其下游底物基因表达显著增高。而TBI后转移生长因子(TGF-beta1)和缺氧诱导因子(HIF-1α)较对照组显著增高^[1]，这与Sahuqillo报道相符，说明TBI后损伤区周围脑组织缺血及非缺血区组织缺氧广泛存在^[2]。升高动脉PaO₂，提高氧弥散梯度利于O₂更加快速的运送到线粒体，有助于改善线粒体功能，进而改善脑细胞代谢^[3]，维持缺血半暗区氧合作用，减少活性氧物质(reactive oxygen species ROS)产生，降低MMP-9表达，减少Caspase-8裂解，保护潜在损伤区组织细胞免于凋亡^[4]。NHO可以显著增加PbtO₂，干预两小时后PaO₂从121±29.4 mmHg显著增加到446.2±124.9 mmHg，PbtO₂增加到97.7±42 mmHg。PaO₂平均增加332.8±112 mmHg，增加的氧分压使PbtO₂增加70.7±38 mmHg^{[5, 6]}。Figaji和其同事报道PaO₂与PbtO₂之间有如下关系：①PbtO₂增高的程度受到PaO₂的影响。②如果基础PbtO₂值相对较高，则升高PaO₂使PbtO₂升高反应越显著。③PaO₂增加使PbtO₂升高的程度与临床表现相关，认为临床表现越差，PbtO₂升高程度相对较多^[7]，且PbtO₂>30 mmHg时患者有代谢改善，可以推测在今后的临床治疗中PbtO₂>30 mmHg是NHO治疗需要达到的指标。NHO增加PaO₂和PbtO₂是如何实现的？正常临床状态下(忽略肺分流和常量转移)，增加吸入氧浓度(Fraction of Inspired Oxygen FIO₂)到21%以上，血红蛋白100%被氧饱和。在血细胞比容、氧分压正常时，动脉血氧含量约14 vol/L，吸入常压高浓度氧可以增加约0.5~1 vol/L^[8]，而这一小部分增加来自于血清中的溶解O₂。大鼠大脑中动脉闭塞模型(MCAO)中缺血区氧合血红蛋白(OxyHb)和血红蛋白(Hb)降低到正常基线的20%~25%和60%。MCAO后15分钟吸入NHO，OxyHb 10分钟上升，20分钟达到平台期，60分钟后达到45%，NHO升高血氧饱和度，但是Hb没有升高^[9]。表明NHO增加血氧含量，使脑组织氧分压升高，没有加速O₂运送，是否增加脑血流量(Cerebral Blood Flow，CBF)值得进一步探讨。

TBI后发现创伤区脑组织微血管数量和直径都比对照组减少^[10]。而且，由于脑水肿、颅内压增高等使脑血流量降低，出现脑供血相对不足。Bouma和其同事认为脑血流量小于18 ml/100 g时脑组织出现脑缺血，并观察到1/3的患者TBI后6小时内脑血流量小于18 ml/100 g脑组织^[11]。早期的研究表明NHO使血管收缩，最近的报道提示NHO通过降低氧化应激反应使NO生物利用度降低而至血管收缩^[12]。而相反报道表明NHO可以增加缺血区CBF，NHO可使非缺血区血管收宿，使脑血流流向缺血区，即“Robin Hood”效应^[13]。Shin等报道在MCAO模型，NHO干预1小时后采用实时二维多光谱反射成像和激光散斑血流仪测定脑血流量，与对照组相比NHO显著增加脑梗塞皮质CBF和减少皮质梗死面积进一步扩大^[4]。

TBI后创伤区微血管系统结构破坏，缺氧诱导因子(HIF)和VEGF对微血管数量恢复有促进作用^[14]。在无损伤状态下吸入NHO后再吸入低浓度氧(21%)，组织认为是缺氧，并且相对敏感。脐静脉内皮细胞HIF和调节蛋白表达增加，成人体内EPO和血红素值增高。停止吸氧后上述效应增强，说明相对低氧是刺激HIF基因表达的一种可能的方式。在临床应用中，间断吸入NHO或许是一种更有效的吸入方式^[15]。Benderro等发现在小鼠吸入NHO后有活性的神经保护分子增加，但VEGF减少，微血管单位组织体积密度减少，说明脑组织毛细血管密度还受非HIF机制影响^[16]。需要在今后的研究中进一步探索TBI后脑组织微血管密度改变的机制。

线粒体功能障碍是TBI后固有的病理生理改变^[3]。Ostrowski报道缺氧诱导因子α(HIF-α)下游的酶类增加无氧糖酵解。在创伤性蛛网膜下腔出血患者由于微血管痉挛，HIF-α基因表达增高，给予NHO干预后HIF-α的表达明显减少，细胞色素氧化酶增高，线粒体氧化还原酶代谢动力学增高，线粒体氧利用改善^{[3, 17]}。24小时吸入100% HNO后与对照组相比乳酸浓度降低，乳酸/丙酮酸比值降低，颅内压降低，临床表现改善^[18]。间接表明NHO改善线粒体功能，改善组织氧化还原代谢状态^[17]。

NHO是否会增快脑代谢，目前的证据只是间接证明，存在争议，近年来采用PET对TBI后患者CBF，脑血容量，脑细胞氧代谢率(CMRO₂)进行直接测量，发现吸入40%氧后再吸入100%浓度氧一小时，测量40%氧浓度与100%氧浓度上述值的差别，显示NHO没有增加CMRO₂。而Nortje等应用O-15正电子PET检查，发现NHO使潜在受损区代谢增快，这与在脑缺血模型看到的NHO增加CMRO₂和PbtO₂相似^{[19, 20]}。TBI后损伤程度与NHO治疗的效果呈正相关，损伤程度越重，治疗效果相对明显，兴趣区(ROI)可以见到氧代谢率(OEF)显著增加，脑缺血区体积(IBV)减少126 ml至36 ml。因此，改善脑代谢或许是减轻继发性脑损伤的目标之一。伤后第9天，NHO仍有改善代谢作用，说明NHO治疗至少需要持续一周时间^[21]。

TBI后存在不同程度的颅内压增高。Stiefel等认为NHO降低颅内压与增加PbtO₂，减轻创伤后细胞毒性水肿有关^[22]。N甲基天门冬氨酸(NMDA)在TBI后脑水肿病理生理改变中承担重要角色。TBI患者吸入NHO后用H-质子光谱测定N甲基天门冬氨酸，受损区周围可以见到N甲基天门冬氨酸(NMDA)浓度较对照组降低^[23]。MCAO大鼠PbtO₂降低到18 mmHg，NHO使PbtO₂显著升高达到38 mmHg，减少MRI表观弥散系数(Apparent Diffusion Coefficients ADC)面积，脑水肿轻于对照组，与TTC脑水肿病理染色检查结果相似^[24]。NHO组90分钟再灌注后水肿缺血面积仍然减少15%，作用持续72小时，HNO能够减轻脑组织水肿，尽早应用，对改善临床表现有帮助^[25]。

NHO是否保护血脑屏障(Blood-Brain Barrier,BBB)，减轻血管源性脑水肿？Singhal采用EWENS蓝渗透法检测血脑屏障通透性，MCAO后吸入NHO，EWENS蓝渗漏显著减少(1.592±822 ng/g vs 3.955±2.386 ng/g，P＜0.05)，去除NHO干预后与对照组无差别，表明NHO减轻血脑屏障破坏^[4]。Simard等研究认为TBI激活脑挫伤半影区血管内皮细胞单价阳离子通道，促使血管内皮细胞崩解，使血液外渗^[26]。Kim等认为MMP-2和MMP-9在血脑屏障BBB损伤中起重要作用^[27]。给予NHO干预后缺血半暗区氧合作用得以维持，ROS产生减少，MMP-9表达降低，Caspase-8裂解减少^[25]。Rockswold等临床研究证实在TBI后先行给予高压氧治疗1小时后再给予NHO吸入3小时，每日治疗一次，颅内压较对照组降低明显(P＜0.0003),并且维持到下一个治疗周期(P<0.006)^[3]。说明NHO升高PbtO₂值，代偿TBI后半暗区脑组织缺氧，减轻血管源性及细胞性脑细胞水肿，降低颅内压。

梗死前去极化(Peri-infarct Depolarizations PID)是指缺血脑组织大范围自发播散的全部去极化波。在生理情况下也会发生PID，但不引起神经细胞死亡，而在神经细胞缺氧时产生危害。梗死后半暗区，每一个PID代表一次灌注不足^[28]，这个现象也存在于TBI后脑挫伤区域。PID持续期间，细胞离子通道因为缺乏能量而导致细胞内外离子再分布障碍。Shin等报道在小鼠脑皮层，利用含氧量高的合成脑脊液灌输可以缩短PID时间，增加氧化还原物质，增加脑血流量和氧合指数^[9]。在MCAO模型，半暗区发生PID，使CBF下降，造模后15 min吸入NHO，PID消失，停止吸入NHO 45 min后PID于15~30 min内重现^[9]。在重症监护室给予控制PID发生或许是挽救TBI后缺血区神经细胞继发性损伤有希望的方法之一。

活性氧在组织氧含量过高或过低时产生。有学者认为吸入NHO引起肺损伤及过氧化物产生，使NHO应用受到限制。肺组织是最容易受高浓度氧损害的器官，在高浓度氧下肺泡表面氧浓度高于其他组织并且持续时间较长，容易发生氧化应激反应性肺损伤。超过机体的抗氧化应激能力后肺泡巨噬细胞释放炎症反应因子IL-6、IL-8，启动级联炎症损伤，继而肺泡间质水肿，肺泡出血，蛋白质渗出。研究发现IL-6、IL-8容易到达肺泡表面，易于测定，成为氧化应激反应性肺损伤的检测指标之一。然而，在吸入NHO和HBO患者肺泡液中均未见到有IL-6、IL-8增加^[29]。脑组织因为相对氧代谢率高，含有较多磷脂类易于受到氧化应激损伤。F2异前列烷，巯基蛋白质，甘油是脂质过氧化的标志，吸入NHO和HBO后未见脑室脑脊液内上述物质含量升高^{[3, 29]}，抗氧化产物标记物(谷胱甘肽)也未见升高^[30]。荧光染料HEt与过氧化物反应生成胡米胺(Et)，MCAO模型缺血90分钟和再灌注90分钟对照组可以见到Et照亮神经细胞，而NHO组未见增多。NHO组缺血半暗区过氧化物8-OHdG(8-hydroxy-2-deoxyguanine 8-OHdG)明显少于对照组，作用持续到再灌注阶段^[25]。吸入NHO后组织活性氧物质生成没有显著增高，目前的研究，其机制仍不明确，有报道在大鼠MCAO缺血模型，NHO吸入90 min后，予以再灌注发现与对照组相比，NHO使缺血区面积减少、半影区NADPH亚基91phox的mRNA及蛋白亚基表达较对照组升高^[31]，考虑其机制与NHO促进NADPH生成抑制其氧化酶有关。

综上所述，NHO增加血氧饱和度，改善脑组织血供，升高PbtO₂，改善线粒体功能及脑细胞代谢，减少BBB损伤，间接减轻脑水肿，降低颅内压，改善缺血区神经细胞电活动，未见活性氧损伤，在临床应用中易于实施，是一种有广阔应用前景的神经保护措施。文献报道NHO可以使用一周，但是，是否与低浓度氧间歇应用？间歇应用后是否出现组织损伤加重？未见临床报道。目前的研究仅限于改善脑组织氧供及代谢方面，对兴奋性氨基酸，细胞内钙离子浓度的影响文献报道较少，今后仍应注意基础研究。在临床研究中每位作者报道病例数仍然较少，希望有多中心临床随机对照研究出现以进一步明确其神经保护作用。