癫痫是最常见的神经科疾病之一。癫痫患者生殖内分泌功能易发生异常，明确癫痫患者体内性激素水平变化、癫痫发作与性激素相关性具有重要临床意义，但相关报道不多，结果也各异。本研究通过比较癫痫发作频率、围经期癫痫及抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)单药／联合治疗组女性患者体内血浆激素水平的变化，了解各自对血浆激素水平的影响。

入选本研究的87例女性癫痫患者均为2012年9月至2013年7月就诊于本院门诊的患者，诊断符合国际抗癫痫联盟1989年制定的关于癫痫和癫痫综合征的诊断标准，正规服用抗癫痫药物≥1年，血药浓度在正常范围；年龄13～44岁。 排除孕妇、肿瘤患者及患有内分泌疾病患者，及研究过程中出现癫痫持续状态者。

入组患者年龄(24.0±6.8)岁，起病年龄(10.6±6.6)岁，病程(13.41±5.52)年。癫痫发作类型分类中单纯部分性发作、复杂部分性发作14例(16.1%)，全面性发作、部分继发全面性发作73例(83.9%)。性激素异常的患者41例(47.1%)，月经紊乱的患者有42例(48.3%)。患者均服药治疗，其中43例采用联合治疗(49.4%)。11例围经期癫痫(围经期前后癫痫发作明显增多，且占每月发作次数的70%以上)。

于围经期20～22 d(闭经者随机时间)，清晨空腹抽肘静脉血3 ml，用放射免疫分析法测定泌乳素(prolactin,PRL)、雌激素(estradiol,E₂)、孕激素(progesterone,P)、睾酮(testosterone,T)水平。女性黄体期各项参考范围为：泌乳素4.79～23.3 ng/ml；雌激素43.8～211 pg/ml；孕激素1.7～27 ng/ml；睾酮2.9～48.1 ng/ml。

根据近6月癫痫发作频率(seizure frequency score,SFS)将患者分为3组：①无癫痫发作组(SFS1组)：无癫痫发作；②低发作频率组(SFS2组)：发作频率≤1次/月；③高发作频率组(SFS3组)：发作频率＞1次/月^[1]。

月经规律定义为既往6个月内月经周期22～35 d，且周期间相差≤4 d。反之为月经紊乱。

根据癫痫患者抗癫痫药物的使用情况，分为单药治疗组和联合药物治疗组。

围经期癫痫：癫痫发作在围经期前后(-3—+3 d)加重，且占每月总发作次数的70%以上；无此规律则为非围经期癫痫。

采用SPSS 16.0系统软件进行分析。对符合正态分布并方差齐性计量资料进行成组t检验或方差分析，对方差分析有统计学意义数据进一步进行组间LSD检验。对计数资料采用χ²检验或者Fisher’s精确检验，有统计学意义数据进一步行组间χ²检验，并矫正α值。P值＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 癫痫患者各发作频率组血清性激素水平的比较

SFS3组发病年龄明显小于SFS1组；围经期癫痫发生率各组间差异有统计学意义；SFS3组围经期癫痫的发生率明显高于SFS1及SFS2组；SFS3组PRL升高率明显高于SFS1组；SFS3组孕激素下降率高于SFS2组(P值均＜0.05)，见表 1、表 2。

单药治疗组睾酮升高率明显低于联合治疗组，两组差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 3。

围经期癫痫组雌／孕比值明显高于非围经期癫痫组；围经期癫痫组泌乳素水平升高率明显高于非围经期癫痫组，围经期癫痫组孕激素下降率高于非围经期癫痫组(P值均＜0.05)，见表 4、表 5。

癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病，目前很多基础和临床研究已经表明癫痫发作、抗癫痫药(antiepileptic drugs,AEDs)和激素之间存在相互作用。与普通人群相比，癫痫患者的生育能力低，患生殖内分泌疾病的比例高。本研究发现癫痫多见于青少年和成年人，且发作频率高者发病年龄较小，与以前报道^[1]结果一致。

癫痫本身对生殖内分泌系统具有很大影响。与同龄普通人群相比，癫痫人群生殖内分泌障碍更常见，本研究中患者存在血浆激素水平的异常：泌乳素、雌激素和睾酮升高，孕激素下降。而这些激素水平改变率较正常人群高，说明这些患者可能存在相对的黄体功能不全。

癫痫发作可能与垂体激素分泌增加相关。泌乳素水平提高是癫痫样事件后诊断是否是癫痫发作的方法^[2]。我们比较了不同癫痫发作组性激素水平，证实了近期有癫痫发作的患者泌乳素水平升高明显，而高发作频率组患者孕激素下降率较高，提示孕激素具有抗癫痫作用，这些与以往研究^{[3, 4]}结果相吻合。

我们比较了抗癫痫药物单药治疗组和联合治疗组患者的激素水平，证实了抗癫痫药物对激素分泌的影响。两组患者存在激素水平的异常，尤以联合治疗组多见。入组联合治疗组的患者所服药物中多有丙戊酸盐(valproate,VPA)，且服用丙戊酸盐的患者多测得睾酮水平升高。VPA能诱导睾酮浓度增加，引起卵巢相关的雄激素综合征^[5]。许多抑制性机制参与此效应：①直接抑制细胞色素P450同工酶2C9和2C19，中止睾酮向雄烯二酮转化；②抑制芳香化酶，中止睾酮向雌二醇转化；③抑制环氧化物水解酶，抑制睾酮向雌激素的转化；④VPA刺激卵泡内膜细胞睾酮的分泌^{[6, 7]}。

Morrell等^[8]发现VPA诱导多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)发生的可能性与开始服用VPA的年龄相关。他们在比较VPA和拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)对内分泌影响的研究中发现，与LTG治疗组相比，<26岁开始服用VPA治疗的女性癫痫患者更易发生PCOS；而>26岁开始治疗两组无显著性差异。另外，开始VPA治疗的年龄越小，其血清睾丸激素水平升高越显著。这一发现提示VPA对卵巢雄激素分泌的直接作用导致了PCOS的发生，而青年女性患者更易发生不良反应。服药后癫痫患者睾酮水平的升高与日后内分泌激素紊乱及生殖系统疾病高发的关系需进一步的长期临床观察来证实。

癫痫发作大部分不是杂乱无章的，存在一定的规律。女性癫痫患者中癫痫发作主要发生于月经周期的某个时期，称为月经性癫痫^[9]。Herzog等^[10]认为月经周期中癫痫发作呈周期性恶化，发作频率比基础频率增加2倍以上，提示月经性癫痫可能，并将月经性癫痫分为3型：围经期型、排卵型和黄体功能不全型。围经期型：癫痫发作在围经期前后(-3—+3 d)加重，月经前期孕激素及其代谢产物的水平急剧下降，对GABA的作用降低，神经元的兴奋性升高。是最常见的形式。排卵型：排卵前(+10—+15 d)加重，但月经期正常。黄体功能不全型：包括整个周期的后半期(+10 d—下周期+3 d)。由于血清孕激素缺乏，不足以维持GABA受体的活性，大脑皮质运动神经元的兴奋性升高。总之，月经性癫痫与雌、孕激素周期变化有关。

本研究发现围经期癫痫患者的发作频率明显高于非月经性癫痫，且使用联合治疗的较多，提示围经期癫痫较非围经期癫痫难于控制症状。目前，国际上还未对月经性癫痫的治疗方案作出统一的规定，其治疗药物主要是AEDs、乙酰唑胺和性激素。近期的一项大型临床实验发现孕激素治疗围经期癫痫具有高效性^[11]。该研究发现随着孕激素疗法尤以围经期癫痫患者的发作频率明显降低，提示围经期癫痫严重性与孕激素水平密切相关，孕激素补充疗法可能对围经期癫痫的治疗提供重要作用。安宫黄体酮和天然孕酮是孕激素补充疗法常用药物。安宫黄体酮是合成的孕酮类避孕药，使用它将增加骨质疏松的风险，治疗中停止使用它可导致癫痫恶化和需较长时间恢复生育能力。天然孕酮可转化为四氢孕酮(神经甾体抗惊厥药)，用来控制癫痫发作，可能的不良反应为乳房疼痛、肥胖、抑郁和阴道不洁。孕激素补充疗法需有多学科专家共同制定，不良反应较多，其有效使用范围尚在摸索中，未广泛普及应用。
本研究发现围经期癫痫患者孕激素降低率明显高于非围经期癫痫患者，且雌／孕明显增高，均提示孕激素补充疗法的可实施性。但口服孕激素具有潮热、阴道出血、高血压等不良反应，是否采用孕激素补充治疗还需大量临床试验证实。而对于已使用孕激素治疗的患者而言，如果在使用过程中出现高血压和子宫出血等不良反应，应在医师的指导下调整用药。

本研究发现癫痫发作频率高者发病年龄较小，证实了泌乳素升高与近期是否癫痫发作有关，睾酮升高多与丙戊酸盐的使用有关，而孕激素下降与癫痫发作严重性相关，并进一步发现孕激素、雌／孕与围经期癫痫密切相关。

总之，癫痫患者血清性激素水平受多因素影响，深入探索性激素与癫痫的关系，将有利于癫痫，尤其是围经期癫痫的治疗。