甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞（又称C细胞）的一种恶性肿瘤，约占所有甲状腺癌的5% ~ 10%^[1]。虽然MTC发病率并不高，但MTC起病隐匿、呈多灶性生长，可较快浸润到包膜外累及周围组织，所以多数患者在疾病早期就已经发生颈部淋巴结转移，首次淋巴结转移率高达75%~80%，且侧颈部淋巴结也经常受累（>25%）^[2]。目前MTC的治疗主要以及时根治性外科手术为首选，但手术难以彻底切除侵袭性、转移性病灶，预后并不乐观，10年生存率仅为10%，病死率高达13.4%^[3]，远处转移常常成为MTC致死的主要原因。MTC细胞因缺乏钠碘共同转运体的表达无法摄取碘，所以进行放射性碘治疗效果不佳，而传统的放化疗对中晚期MTC也是无效的。自2011年4月，美国食品药品管理局批准凡德他尼成为首个治疗进展期或有症状MTC的激酶抑制剂^[4]后，国内外学者便不断积极探索MTC分子治疗的精确靶点和相关信号通路，以期为复发及转移MTC患者寻找更有效的治疗方法。与2016年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）甲状腺癌指南相比，2017年第2版NCCN最新甲状腺癌指南依旧提示对局部复发不可切除和转移性MTC可使用激酶抑制剂，且在其他小分子激酶抑制剂中新增了乐伐替尼，从而表明MTC的治疗模式进入到了一个快速发展时期^[5]。

1 MTC靶向治疗的分子基础研究现状

近年来，分子生物学研究证实，RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础^[6]。RET原癌基因最早于1985年被发现，随后Takahashi在转染3T3细胞系DNA淋巴瘤细胞时发现该基因可在转染中重排而活化，因此将它命名为RET基因^[7]。1995年，Pasini等^[8]克隆了整个RET原癌基因片段，证实RET原癌基因为一种酪氨酸激酶基因，其位于人常染色体10q11.2，长80 bp，含21个外显子，编码为酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受体超家族的一组跨膜蛋白，即RET蛋白。RET蛋白由3个结构域构成：N端胞外结构域、疏水跨膜结构域及胞内TK结构域。N端胞外区富含半胱氨酸，是受体配体结合区，结合的配体必须是可溶性的或可与膜蛋白结合；疏水跨膜区为疏水单次跨膜区；胞内区为TK的催化部位，是典型的TK结构^[9]。胞外区的受体配体结合后，可使细胞内TK磷酸化被激活，从而诱导细胞增殖，因此RET蛋白在细胞的增殖、分化、存活等过程中起重要作用。RET基因突变后表达的受体蛋白表现出“超生理”的TK活性，诱导细胞过度增生，从而形成肿瘤。RET基因突变最常见于10、11（胞外配体结构域）、13、14、15和16号外显子TK结构域中^[10]。在散发型MTC患者中，40%~50%病变组织存在RET基因突变；遗传型MTC与RET原癌基因的错义突变、重排和丢失有关，MEN2A、MEN2B及家族型MTC分别有98%、95%及88%的可能存在RET基因突变^[11]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）对RET的激活起着关键作用，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）的过度表达对MTC的转移有着重要影响^[12]。

除了对RET原癌基因突变的研究外，许多学者还积极进行各种与MTC细胞恶性增殖、凋亡及多种信号通路的异常激活等相关的分子生物学研究，Abraham等^[13]报道了10例miRNA在散发性与遗传性MTC中的表达失调，证实miR-183和miR-375在MTC中的过度表达可能与淋巴结转移率、局部区域疾病残留以及病死率相关^[14]。相关研究显示，miR-183能够诱导细胞凋亡，且这种作用可能是通过自噬作用实现的^[15]。最近的研究发现，在MTC中自噬基因通常使mRNA过度表达，表明自噬作用可能是MTC细胞的一个生存机制^[16]。另有研究发现，RHOA、ROCK-2蛋白在MTC中表达水平明显升高，且MTC患者ROCK-2的高表达与肿瘤淋巴结转移有关，表明MTC的发生和发展与RHOA、ROCK-2存在相关性^[17-18]。

基因的突变、多种信号通路的异常激活及表观遗传学的改变促进了MTC的发生及发展，这些重要发现为MTC分子靶向治疗奠定了理论基础，并使科学应用靶向治疗成为可能。

2 MTC靶向治疗

靶向治疗是指应用单克隆抗体、酶、多肽和基因等特异性地作用于肿瘤细胞膜EGFR、信号转导通道中的特定酶位点以及肿瘤细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点，抑制肿瘤细胞生长或促进其凋亡，避免对正常细胞的损害，从而获得较好的治疗效果。

目前，MTC靶向治疗的研究主要集中在抗RET信号通路、抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗和放射性核素靶向治疗；一些调控细胞增殖与细胞凋亡的重要蛋白及信号通路在MTC的发生发展中可能起着重要作用，有望成为具有潜在应用价值的分子标志物及治疗靶点。

2.1 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）靶向治疗

TKI是一种特异性抑制同源酪氨酸激酶受体的有机物复合体，其作用机制为抑制细胞自体磷酸化和酪氨酸激酶活性。在MTC治疗中，TKI可以选择性地抑制RET原癌基因、VEGFR和EFGR依赖的信号通路，减少血管生成，降低血管通透性，抑制肿瘤生长及转移^[19]。但是TKI药物的不良反应限制了其应用，短期明显的不良反应使部分患者减少药量甚至停药。2017年第2版最新NCCN指南仍旧提出对病情进展迅速的患者应用TKI时应进行严格的风险评估与缓解对策，但即使出现药物不良反应，也认可激酶抑制剂治疗^[7]。目前临床上应用较多且相对成熟的TKI有凡德他尼、卡博替尼等。

2.1.1 凡德他尼

凡德他尼是一种主要以VEGFR-2、EFGR-2、RET为靶点的口服TKI^[20]，是首个经美国食品药品管理局批准用于治疗进展期或有症状MTC患者的药物。Wells等^[21]开展凡德他尼Ⅲ期药物临床试验（共纳入331例均为远处转移或原位进展的MTC患者），采取随机双盲法按照2 : 1的比例随机分为凡德他尼治疗组及安慰剂对照组，结果显示，凡德他尼组的无进展生存期比安慰剂组延长（30个月vs. 19个月），疾病进展的风险较安慰剂组降低了54%，45%患者肿瘤病灶缩小，患者的客观缓解率、疾病控制率、降钙素水平、癌胚抗原水平等均得到改善。相关研究还发现凡德他尼治疗MTC患者时，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）倍增时间≤24个月的患者比CEA倍增时间＞24个月的患者效果要好^[22-23]。因此，凡德他尼适用于复发及进展期的MTC患者，不推荐应用于无症状和惰性期MTC患者。根据耐受性研究发现，凡德他尼可接受的最大剂量为300 mg/d，12%患者因药物不良反应中断服药，35%患者因药物不良反应需要药物减量，其主要的不良反应表现为腹泻、皮疹、高血压、头痛、疲乏、食欲不振和QT间期延长等，其中心脏毒性较其他TKI严重，在用药过程中需予以密切监控^[24]。

2.1.2 卡博替尼

卡博替尼是一种能抑制VEGFR-2同时抑制c-Met、RET、Kit、Fit-1/3/4、Tie2和AXL等靶点的TKI，其对RET的亲和力比凡德他尼更强^[25]。因此，卡博替尼能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭，破坏肿瘤血管生成，从而导致肿瘤细胞及血管内皮细胞死亡，于2012年被美国食品药品管理局批准用于转移性或进展期MTC的治疗^[26]。Elisei等^[27]进行的MTC Ⅲ期临床试验（330例伴影像学进展的转移性MTC患者按2 : 1的比例随机分为卡博替尼治疗组及安慰剂对照组）结果显示，卡博替尼治疗组无进展存活期比安慰剂组延长（11.2个月vs. 4个月），客观缓解率有明显提高，治疗后卡博替尼组患者的血清降钙素水平相对安慰剂组明显下降。卡博替尼的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、皮疹、转氨酶升高等；严重不良反应包括肺炎、高血压等；罕见的不良事件包括严重出血和胃肠道穿孔或瘘管，严重出血是应用卡博替尼的禁忌^[28]。与凡德他尼相比，卡博替尼对MTC有良好的临床疗效，不良反应相对温和，未见心电图QT间期延长报道，患者耐受性更好。

2.1.3 其他激酶抑制剂

2017年第2版NCCN指南^[5]中提出对有症状的复发或转移性MTC推荐使用凡德他尼或卡博替尼，但在不适合使用前两种药物的情况下推荐使用小分子激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及乐伐替尼。上述小分子激酶抑制剂均不能抑制RET原癌基因，但可抑制VEGFR和EFGR依赖的信号通路，以及抗肿瘤细胞增殖及血管生成，达到治疗的目的。研究人员对索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及乐伐替尼进行了Ⅱ期临床试验，结果显示该类抑制剂对MTC患者有一定的临床效果及临床获益（表 1）。

2.2 放射性核素靶向治疗

甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）是一种可以分泌系列蛋白包括生长抑素、CEA、降钙素、神经特异性烯醇化酶、嗜铬粒蛋白的神经嵴细胞，源于C细胞的MTC因其细胞学特点不摄碘，常规的放射性核素治疗对其无效果，但放射性核素治疗在分化型甲状腺癌上的临床治疗效果是非常显著的，如果通过特定途径将放射性药物与MTC细胞结合或者使用一些药物增加其放射敏感性，将较好地发挥放射性核素靶向治疗作用。目前MTC放射性核素靶向治疗的研究主要是用放射性核素标记的抗体或者抗体片段、配体以及功能性短肽将放射性药物靶向到肿瘤部位达到治疗目的。

2.2.1 放射免疫治疗

放射免疫治疗是指用放射性核素标记的抗体或者抗体片段靶向作用于肿瘤部位，经肿瘤部位免疫识别后，局部通过放射性核素辐射损伤而杀死癌细胞的治疗方法。Salaun等^[36]应用¹³¹I标记非特异性抗CEA单抗隆抗体形成¹³¹I-F6，并联合具有抑制血管生成作用的免疫球蛋白G1（IgG1）抗体贝伐单抗对移植瘤小鼠模型进行抗肿瘤治疗，另设空白对照组、¹³¹I-F6治疗对照组及贝伐单抗治疗对照组，并监测实验动物的体质量、血液学毒性、肿瘤体积和血清降钙素，结果显示¹³¹I-F6治疗组和¹³¹I-F6联合治疗组可抑制肿瘤生长，最小相对肿瘤体积分别为（0.38±0.24）%和（0.15±0.07）%；说明贝伐单抗预处理可改善¹³¹I-F6的疗效。另Kraeber-Bodéré等^[37]进行了一项评估¹³¹I-F6及抗DTPA的双特异性抗体预靶向治疗的多中心Ⅱ期临床研究，发现在临床MTC患者中预靶向治疗比¹³¹I直接标记的抗CEA具有更佳的治疗效果，与同期未治疗的患者（中位总生存期，110个月 vs. 61个月，P < 0.030）比较，中、高风险患者的生存率有所改善。

2.2.2 放射受体疗法

放射受体疗法是应用放射性核素标记配体靶向性结合于肿瘤细胞表面相应受体，通过放射性核素辐射损伤效应杀死癌细胞的治疗方法。MTC细胞的细胞膜上既表达生长抑素，也表达生长抑素受体，Vitale等^[38]将⁹⁰Y-DOTATOC（⁹⁰Y-DOTA-D-phe1-tyr3-octreotido）和IL-2相结合后，利用⁹⁰Y-DOTATOC与肿瘤细胞表面生长抑素受体结合后发射纯β射线杀灭瘤细胞的原理对进展期MTC患者进行6个月的治疗，结果显示，6例患者中有2例病情部分缓解，3例病情稳定，其中3例患者血清降钙素水平明显下降。因该项研究病例数量有限，尚需进一步证实。

2.2.3 多肽受体靶向治疗

靶向性多肽通常用于识别恶性肿瘤细胞表面表达的相应的特异性受体。因此，He等^[39]应用MTC表面能表达血管靶向性短肽（vascular targeting peptide, VTP）受体的特点，对第5代聚酰胺-胺[polyamindoamine（G5.0）, PAMAM（G5.0）]纳米材料表面进行修饰使其便于连接VTP，并用¹³¹I对其进行标记，形成靶向和诊治MTC一体的新型探针¹³¹I-PAMAM（G5.0）-VTP，测定结果表明该探针具有较好的标记率及放化纯度，并用该探针进行了体外细胞实验（选取MTC TT细胞，并将实验分为空白组、Na¹³¹I对照组、¹³¹I-PAMAM（G5.0）组和¹³¹I-PAMAM（G5.0）-VTP组），结果表明¹³¹I-PAMAM（G5.0）-VTP能被不具有钠碘共同转运体的MTC TT细胞摄取，具有靶向MTC细胞的性能。陈礼林等^[40]利用MTC表面能表达多肽SRESPHP（SR）受体的特点，合成新型探针¹³¹I-PAMAM（G5.0）-SR，并对该探针进行了体外细胞实验（选取MTC TT细胞，实验分为空白组、Na¹³¹I对照组、¹³¹I-PAMAM（G5.0）组和¹³¹I-PAMAM（G5.0）-SR组），结果显示¹³¹I-PAMAM（G5.0）-SR能被不具有钠碘共同转运体的MTC TT细胞摄取，具有较好的靶向性。在¹³¹I相同放射性活度下，¹³¹I-PAMAM（G5.0）-SR对MTC TT细胞的辐射损伤作用较¹³¹I-PAMAM（G5.0）更强。该项研究结果说明¹³¹I-PAMAM（G5.0）-SR具有更好的生物学性质，能更好地靶向MTC TT细胞并被该细胞摄取，从而发挥放射性核素治疗作用，是具有潜在临床应用价值的靶向探针。

2.2.4 放射性核素靶向辅助治疗

部分学者研究一些具有特定信号通路的抑制剂，其在抑制MTC细胞增殖的同时可增强细胞放射敏感性，以更好发挥放射性核素靶向治疗的作用，为MTC放射性核素靶向治疗提供新的实验基础。李娟等^[41]用不同浓度的AG490（一种Janus激酶2的特异性抑制剂，能够特异性地抑制JAK-信号转导因子与转录激活因子信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的^[42]）处理MTC TT细胞，用MTT法和流式细胞术进行细胞增殖和凋亡检测，用克隆形成实验检测其放射敏感性，结果显示AG490可抑制MTC TT细胞的增殖，并通过调节Bel-2和Bax水平加速其凋亡（呈浓度和时间依赖性）；AG490能够提高MTC TT细胞的放射敏感性（呈量效关系），其机制可能是AG490能够抑制JAK-信号转导因子与转录激活因子信号通路的磷酸化。

2.3 其他治疗方法 2.3.1 表观遗传学治疗

越来越多的研究表明，表观遗传学改变（如组蛋白乙酰化等）对细胞周期和凋亡相关基因表达起重要调节作用^[43-44]；小分子组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤细胞的增殖、阻滞细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡等具有抑制作用。其中，丙戊酸盐是组蛋白去乙酰化酶抑制剂的一种。国内外有研究表明，丙戊酸盐可抑制MTC细胞增殖、促进细胞凋亡，联合氯化锂还可激活Notch1信号通路、抑制GSK-3B通路，使部分进展性MTC患者病情达到稳定，且当表观遗传治疗的药物与其他靶向分子药物联合应用时，可增强靶向治疗药物效果^[45-47]。

2.3.2 自噬作用

自噬是细胞降解过程中，多余的胞质物质（包括细胞器）到达溶酶体清除和回收利用的过程。目前认为，在肿瘤发展的早期，自噬可清除受损或突变的DNA，导致癌前细胞受抑制，发挥肿瘤的抑制作用；但随着病情的进展，肿瘤细胞持续分裂增殖，癌细胞可利用自噬机制对抗营养缺乏和缺氧等不良条件，此时自噬发挥的是促进肿瘤细胞生长存活的作用^[48-49]。在MTC与自噬的相关研究中发现，自噬相关基因5的敲除可减弱舒尼替尼和索拉非尼等抗肿瘤药物的功效，而自噬激活剂（依维莫司和海藻糖）可增强抗肿瘤药物的功效^[50]。研究结果表明自噬作用的激活（或抑制）提高（或降低）了TKI的抗增殖作用，所以影响自噬途径的药物极有可能成为治疗甲状腺癌的靶向药物，但从目前的结果来看仍然需要进一步的研究和努力。

3 结语

近年来，随着分子生物学的飞速发展，国内外学者对MTC发生发展的分子致病机制、信号通路识别与肿瘤恶性表型等研究不断深入，对MTC靶向治疗的研究与应用也出现了新的趋势，从RET信号通路及抗血管生成的靶向治疗，逐步向单克隆抗体、自杀基因和放射性核素靶向治疗等方向发展，其结果令人鼓舞。虽然现有的靶向治疗方法在临床上或临床前试验中获得了有一定疗效的靶向药物，但部分疗效并不理想，并有诸多不良反应，其应用于临床的可行性仍需进一步研究。因此，对于晚期或进展期MTC，获得针对性更强且不良反应较少的靶向治疗方法尚有待进一步研究，未来需要医学同仁的通力协作，为甲状腺癌的精准医疗谋取更大进步。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 何蕊负责文献查阅、论文撰写；朱高红负责命题的提出、论文审阅。