2018, Vol. 42
肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率近年来呈上升趋势。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者占70%~80%，且21%~50%的NSCLC患者诊断时已有区域淋巴结转移[1]。NSCLC患者的诊断及准确分期（尤其是纵隔淋巴结分期）对其治疗方案的制定及预后非常重要。目前应用PET/CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的报道较多，但尚缺少系统性的评价。我们通过Meta分析的方法对已发表文献进行统计分析及评价，以期为PET/CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的准确性判断提供循证医学证据。
1 资料与方法 1.1 文献检索以“PET/CT或PET-CT”、“非小细胞肺癌”和“纵隔淋巴结转移”为检索词检索万方数据库、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、维普数据库；以“PET/CT”或“PET-CT”或“positron tomography/computed tomography”、“non-small cell lung cancer”或“NSCLC”和“mediastinal lymph-nodal metastasis”为检索词检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库；检索文献发表时间为1990年至2016年。语言限中文和英文。
1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：①研究对象为初诊或复发未经化疗和放疗的NSCLC患者而非病灶；②有“金标准”（手术切除病理结果）证实；③研究目的为评价18F-FDG PET/CT在NSCLC纵隔淋巴结转移中的诊断价值；④能间接或直接提供完整四格表，包含真阳性、假阳性、真阴性和假阴性，且患者数≥10。排除标准：①以病灶（转移淋巴结的个数）为研究对象；②会议摘要、讲座和评述类等数据不完整的文献；③无“金标准”证实的研究；④样本量 < 10的研究。
1.3 资料提取由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，如遇分歧讨论解决。内容包括纳入研究的一般信息（如出版年份、样本量、设备名称、“金标准”、研究类型等）、四格表内容（真阳性、假阳性、真阴性、假阴性）及研究对象的年龄、性别等。
1.4 文献质量评估本研究采用QUADAS（quality assessment of diagnostic accuracy studies）评价表[2]对纳入文献进行方法学评估。该表包含14个子项（其中3项为非必须评价条目），每条以“是”、“不清楚”或“否”作出评价，分别记为1、0.5和0分。为保证文献质量，本研究仅纳入评分≥8分的文献。此外，对于评价结果不一致的数据，讨论一致后决定。
1.5 统计学分析采用Meta-Disc 1.40软件进行统计学分析。①探讨异质性及其来源，主要评价有无阈值效应。绘制综合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线，SROC曲线图检验若呈“肩臂”状分布，则提示存在阈值效应。也可计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数，评价阈值效应是否存在，P>0.05表示不存在阈值效应。②评价非阈值效应。对灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）行Cochran Q检验，分别计算P值。若P>0.05，则无异质性，采用固定效应模型；若P≤0.05，则存在异质性，采用随机效应模型。③合并灵敏度、特异度和DOR进行Cochran Q检验，计算SROC曲线的曲线下面积（area under curve，AUC）。0.5＜AUC ≤0.7为诊断价值较低；0.7＜AUC≤0.9为诊断价值中等；0.9以上为诊断价值较高。④对不同地区、是否接受增强扫描、是否曾患肺结核3个因素进行亚组分析，采用两样本t检验分析，对应结果以灵敏度（95%CI）和特异度（95%CI）表示。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 文献检索结果共检索到相关文献360篇，经逐层筛选后（图 1），共纳入22篇文献[3-24]，包括患者2543例。纳入研究的基本特征见表 1。
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图 1 文献检索流程示意图 Figure 1 The process of literature retrieval 图中，QUADAS：quality assessment of diagnostic accuracy studies。 |
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表1 纳入文献基本信息及汇总分析指标 Table 1 Basic information of the include literature and summary analysis |
① 阈值效应分析。SROC曲线不呈典型的“肩臂状”分布，提示不存在阈值效应；Spearman相关系数为0.21，P>0.05，亦支持不存在阈值效应。合并相关数据得到：总灵敏度为0.66（0.62~0.69），总特异度为0.82（0.80~0.84），总PLR为3.60（2.82~4.58），总NLR为0.45（0.37~0.54），总DOR为9.12（6.15~13.52），AUC为0.826。PLR对应Q值为79.50，I2=73.6%；NLR对应的Q值为65.84，I2=68.1%；DOR对应Q值为59.96，I2=65%，P < 0.05，提示存在非阈值效应引起的异质性。SROC曲线见图 2。
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图 2 18F-FDG PET/CT诊断2543例NSCLC纵隔淋巴结转移的综合受试者工作特征曲线 Figure 2 The summary receiver operating characteristic curve of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis of mediastinal lymph node metastasis in 2543 cases non-small cell lung cancer 图中，NSCLC：非小细胞肺癌；AUC：曲线下面积；FDG：氟脱氧萄萄糖。 |
② 亚组分析。亚洲地区的15项研究（患者1704例）与非亚洲地区的7项研究（患者839例）比较，两者PET/CT对NSCLC纵隔淋巴结转移诊断的灵敏度和特异度差异均无统计学意义[灵敏度：0.69（0.66~0.73）与0.68（0.65~0.72）；特异度：0.78（0.75~0.80）与0.79（0.76~0.81），t=0.31、1.96，均P>0.05]。
患者接受增强扫描的5项研究（患者428例）与未接受增强扫描的17项研究（患者2115例）比较，两者PET/CT对NSCLC纵隔淋巴结转移诊断的灵敏度和特异度差异均无统计学意义[灵敏度：0.73（0.63~0.83）与0.63（0.58~0.81）；特异度：0.81（0.71~0.88）与0.83（0.77~0.89）；t=1.29、0.72，均P>0.05]。
患者有肺结核病史的4项研究（患者178例）与患者无肺结核病史的9项研究（患者1181例）比较，两者PET/CT对NSCLC纵隔淋巴结转移诊断的灵敏度差异无统计学意义[0.75（0.67~0.85）与0.71（0.66~0.75），t=1.63，P>0.05]；而特异度差异有统计学意义[0.79（0.72~0.84）与0.89（0.82~0.92），t=2.98，P < 0.05]。
3 讨论诊断纵隔淋巴结有无转移对NSCLC患者分期非常重要，会直接影响患者治疗方案的制定及疾病预后。出现纵隔淋巴结转移的患者（即处于N2或N3期）的手术机会很小，需改行放化疗方案。因此，一旦NSCLC诊断成立，必须立即明确疾病分期。
本项Meta分析共纳入文献22篇，包括2543例患者。结果显示：采用18F-FDG PET/CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的总灵敏度为0.66，总特异度为0.82，说明其诊断纵隔淋巴结转移与否具有较高的特异度，而灵敏度略差，与白璐等[25]报道的结果相近。SROC曲线的AUC为0.826，表明18F-FDG PET/CT具有中等诊断价值。
本项Meta分析结果提示，研究存在非阈值效应引起的异质性，进一步的亚组分析结果显示，患者有无肺结核病史对PET/CT诊断特异度有影响。淋巴结结核是感染性病变，如果和NSCLC的转移发生在相近位置，易被误诊。CT、MR等影像学检查多是根据淋巴结大小来鉴别转移与否，一般将直径＞1 cm者定义为肿大淋巴结。恶性肿瘤患者出现肿大淋巴结一般认为发生转移，但通过一系列的临床总结，笔者发现肿大的淋巴结不一定是转移[26]。除此之外，纵隔淋巴结的钙化程度及患者血糖水平也是18F-FDG PET/CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的重要影响因素。转移淋巴结很少出现钙化，钙化淋巴结常为炎性病变的表现；18F-FDG PET/CT检查过程中，若患者血糖水平高于正常值，则在图像上会出现组织器官弥漫性浓聚，这会对诊断造成影响。因此，诊断医师需全面了解患者既往史。其他分组（不同地区、有无接受增强扫描）灵敏度与特异度差异均无统计学意义，说明本研究的异质性较小、可信度较高。
本研究也存在一定局限性，纳入的研究中显像剂使用剂量存在差异、仪器型号也不尽相同，相关研究结果可能存在一定的发表偏倚。综上，本项Meta分析结果表明，18F-FDG PET/CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的特异度较高，可为NSCLC提供准确分期，有利于治疗方案的确定。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 姚晓龙负责研究命题的提出与设计、数据的统计与论文的撰写；孙灿文负责技术工作的指导；娜仁花、何霖负责协助数据的统计；古丽菲拉·海克甫负责协助文献的搜集；杨小丰负责论文的审阅。
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