2017, Vol. 41
2. 646000 泸州, 西南医科大学附属医院核医学科
2. Department of Nuclear Medicine, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, China
格雷夫斯病（Graves disease，GD）是甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）最常见的原因之一。青少年及儿童格雷夫斯甲状腺功能亢进症（以下简称Graves甲亢）也并不少见，其治疗方式主要有手术、内科抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）和131I治疗。手术治疗风险大、创伤大；ATD治疗时间长且易复发；131I治疗方法简便、一次性治愈率高。国际上将青少年及儿童Graves甲亢一直列为131I治疗的适应证[1]，但国内对于青少年及儿童Graves甲亢是否采用131I治疗仍然存有诸多顾虑。为了探讨131I治疗青少年及儿童Graves甲亢的疗效及安全性，笔者收集了1995年1月1日至1999年12月31日ATD治疗无效或效果差的青少年及儿童Graves甲亢行131I治疗，对此进行前瞻性随访研究，现报道如下。
1 资料与方法 1.1 临床资料从1995年1月1日至1999年12月31日，陆续对来西南医科大学附属医院（原泸州医学院附属医院）行ATD治疗且无效或效果差的89例青少年及儿童Graves甲亢患者行131I治疗并每年1次定期随访。本研究在治疗前均将131I治疗的优缺点以及可能发生的不良反应如实告之，患者及其家属均表示理解并签字同意。本研究获得了川北医学院附属医院伦理委员会的批准。
入选标准：（1）有Graves甲亢病史；（2）青少年（13~19岁）、儿童（6~12岁）；（3）内科ATD治疗无效或效果差（≥2年）；（4）内科ATD过敏、WBC降低（＜3.0×109个/L）。排除标准：（1）妊娠和哺乳患者；（2）急性心肌梗死患者；（3）严重肾功能障碍患者。
Graves甲亢的诊断标准：（1）临床高代谢的症状和体征；（2）总3，5，3′，5′-四碘甲状腺原氨酸（total thyroxine，TT4）、游离T4（free T4，FT4）、总3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游离T3（free T3，FT3）增高，TSH降低；（3）甲状腺肿和（或）甲状腺结节（少数病例无此体征）。诊断辅助条件：（1）眼球突出或其他浸润性眼征；（2）胫前黏液性水肿；（3）甲状腺TSH受体抗体增高。
1.2 131I治疗方法与随访治疗前准备：（1）停服ATD 2周；（2）禁食含碘丰富食物；（3）测甲状腺激素、血常规、心电图、肝肾功能、甲状腺摄碘功能，行甲状腺显像；（4）15~19岁女性患者加测人绒毛膜促性腺激素；（5）患者及家属知情同意并签署知情同意书。给药剂量采用公式法计算，131I活度为2.59~4.44 MBq/g，参考病程及年龄、甲状腺质量、最高摄碘率进行修正。甲状腺质量由我科两位专科医师共同触诊而定。所有患者131I治疗均采用一次性空腹口服，有合并症的给予相应处理。治疗后3、6、12个月随访，以后每年随访1次。详细记录随访患者的治疗经过、甲状腺激素水平变化情况、甲状腺良恶性肿瘤发生情况、患者生育情况及后代健康情况。
1.3 疗效评估参考标准（1）痊愈：随访半年以上，患者的甲亢症状和体征完全消失，血清FT3、FT4及TSH恢复到正常水平；（2）好转：患者的甲亢症状减轻，体征未完全消失，血清FT3、FT4未降到正常范围；（3）无效：患者的甲亢症状和体征无变化或反而加重，血清FT3、FT4一直高于正常水平；（4）复发：131I治疗后的患者已达治愈标准，再次出现甲亢的症状和体征，血清甲状腺激素水平再次升高；（5）甲状腺功能减退症（以下简称甲减）：患者出现甲减症状，血清FT3、FT4低于正常水平，TSH高于正常水平。痊愈、好转和甲减为131I治疗Graves甲亢有效。
2 结果89例青少年及儿童Graves甲亢患者中，行131I治疗并随访至今的患者80例，其中，男性30例、女性50例，年龄6~19岁，平均年龄（12.2±2.3）岁，失访9例（10.1%）。随访142~221个月，平均（183±23）个月，到2013年12月31日统计截止。患者服用131I治疗次数为：服1次者71例（88.75%），服2次者8例（10%），服3次者1例（1.25%）。第1次131I治疗的剂量范围为177.6~555.0 MBq，平均剂量为203.5 MBq，以后再次服131I间隔时间均大于3个月。患者初次行131I治疗时，有6例患者在3 d内出现轻度头晕、食欲下降、颈部不适等症状，未经特殊处理后好转。
治疗后3个月随访时，57例痊愈，痊愈率为71.25%（57/80）；18例好转，好转率为22.50%（18/80）；2例无效（2.50%）；3例甲减（3.75%），有效率为97.50%（78/80）。2例无效患者及18例好转患者中6例再次行131I治疗，其余好转患者给予ATD治疗，3例甲减患者给予甲状腺激素替代治疗。治疗后6个月随访时65例痊愈，痊愈率为81.25%（65/80），15例好转，好转率为18.75%（15/80），无无效及甲减患者，有效率达100%（80/80）。15例好转患者采用ATD治疗。随访至第12个月，有1例患者Graves甲亢治疗无效（因未按医嘱服药），5例患者Graves甲亢好转，66例患者痊愈，8例患者发生甲减，甲减发生率为10.00%（8/80），131I治疗Graves甲亢有效率为98.75%（79/80），1例无效患者再次行131I治疗。随访至5年，12例发生甲减，5年甲减累计发生率为15.00%（12/80）。随访至10年，19例患者发生甲减，10年甲减累计发生率为23.75%（19/80）。随访至15年，28例患者发生甲减，15年甲减累计发生率为35.00%（28/80）（表 1）。所有甲减患者均给予甲状腺激素替代治疗，无不良反应发生。治愈病例中无复发病例，未见不良反应发生，生长发育均正常。有1例女性患者患甲状腺右叶结节（手术后病理证实），随访病例中无甲状腺癌、白血病等疾病发生。
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表1 80例青少年及儿童Graves甲亢患者131I治疗后随访结果（例） Table 1 The follow-up results of 80 adolescents and children with Graves hyperthyroidism after 131I treatment(case) |
截至2013年12月31日，所有治疗患者均育有后代，共计生育92个小孩，其中，男性52人、女性40人，年龄1~17岁，平均年龄（12±3.2）岁，智力及发育未见确切异常，无死婴。有2例甲减女性患者分别有1次自然流产史，流产期前患者未按时服用甲状腺激素处于甲减状态。随访后代中甲状腺功能暂未发现异常，亦无甲状腺癌、白血病等疾病发生。
3 讨论Graves甲亢是一种以免疫紊乱为主导的自身免疫性甲状腺疾病，此外还与遗传因素、精神因素和碘摄入量的异常等有关[2]。青少年及儿童Graves甲亢症状、体征典型，结合实验室检查指标（血清甲状腺激素水平升高、TSH水平降低），不难诊断。近年来，青少年及儿童Graves甲亢有明显上升趋势，其中青少年Graves甲亢年发病率为3/10万，儿童年发病率为0.1/10万[3]；不同地区和国家青少年及儿童Graves甲亢的发病率又有区别，美国的年发病率为1/10 000，英国和爱尔兰的年发病率为1/10万[4]。据统计，青少年及儿童Graves甲亢ATD治疗的复发率为30%左右，高于成人Graves甲亢复发率，同时有14%~25%的青少年及儿童Graves甲亢患者ATD治疗时会出现药物不良反应，如皮疹、白细胞减少症、中毒性肝病、血管炎等[5]，这就为青少年及儿童Graves甲亢的治疗带来了困扰。
本研究对80例ATD治疗无效或效果差的青少年及儿童Graves甲亢患者近20年的131I治疗实践及随访观察表明，131I治疗青少年及儿童Graves甲亢后3个月随访时，痊愈率为71.25%，好转率为22.50%，有效率为97.50%；6个月随访时痊愈率为81.25%，好转率为18.75%；1年后有效率为98.75%，这与国际水平相当（95%）[6]。随着时间的推移，行131I治疗的青少年及儿童Graves甲亢患者的甲减发生率逐渐升高也不可否认，15年甲减累计发生率高达35.00%。大量研究表明，任何治疗Graves甲亢的方法都会不可避免地导致甲减发生[7]，陈丹云与陈棠华[8]的研究结果也显示，131I与ATD治疗儿童Graves甲亢后总甲减及永久性甲减的发生率差异无统计学意义。甲减是一种好诊断好治疗的疾病，一旦出现甲减只要及时进行生理性替代治疗，不会带来严重的后果。所以，甲减不应成为131I治疗青少年及儿童Graves甲亢的顾虑。
131I治疗Graves甲亢已有60多年的历史，据不完全统计有超过1200例儿童及青少年Graves甲亢患者选择131I治疗，其缓解率高达95%以上[6]。1990年至2008年，11~19岁的Graves甲亢患者选择131I治疗的例数上涨了7.5倍[9]。国内131I治疗儿童及青少年Graves甲亢备受争议，最主要的原因是顾虑其短期及远期的并发症。短期不良反应有恶心、颈部不适等症状，能自行缓解，可不予特殊处理，情况严重者可加用非甾体类抗炎药。131I治疗后Graves甲亢危险主要发生于严重的甲亢和巨大甲状腺，在131I治疗前可辅以ATD治疗，以减小其发生的风险。长期研究表明，131I治疗青少年及儿童Graves甲亢是安全有效的[9]，这在本研究中亦得到证实。尽管在大自然或者医源性诊断中接受的低剂量辐射曝光（0.1~25.0 Gy/g）与甲状腺癌发生的增加有相关性，但是131I治疗Graves甲亢时接受的相对高剂量的辐射能消融甲状腺组织，可使甲状腺癌的发生率相对降低。美国甲状腺协会与临床内分泌医师协会（ATA）2011年版甲亢指南指出，青少年及儿童Graves甲亢的治疗方法可选择ATD治疗、131I治疗或者手术。5~10岁患者131I治疗剂量应小于370 MBq，大于10岁者单位质量甲状腺131I治疗剂量可以大于5.55 MBq/g[1]。郑艳等[10]在关于儿童和青少年Graves甲亢患者行131I治疗剂量的分析研究中，建议所给予的131I应为成年人相应甲状腺质量所给131I总剂量的63%左右或每克剂量的74%左右。Read等[11]随访了116例接受131I治疗的青少年及儿童Graves甲亢患者（3.7~19.9岁）26~36年不等，随访病例中无白血病及甲状腺癌的发生，其中有2例患者患有单侧的甲状腺结节病，术后病理证实为良性。该研究表明131I治疗青少年及儿童Graves甲亢没有其他遗传性损伤或者甲状腺问题，这与本研究随访结果一致，甲状腺良恶性肿瘤的发生率不高于普通人群，且暂未见该治疗对患者的生长发育和对其后代有相关负面影响。没有证据表明青少年及儿童Graves甲亢患者接受131I治疗后其后代发生先天性畸形的风险会增加，而关于非甲状腺的癌症发生风险评估的远期并发症还未见报道[12]。
综上所述，通过国内外131I治疗Graves甲亢的实践证明，131I治疗青少年及儿童Graves甲亢是可行的，安全有效且不良反应少，值得临床推广应用。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 杨凡慧负责命题设计、数据获取及分析、论文撰写；陈跃负责病例收集；张春银负责病例收集、命题提出、论文修订。
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