流感是一种急性呼吸道传染病，发病率高、传染性强，人群普遍易感，是全球关注的重要公共卫生问题^[1]。孕产妇作为特殊人群，在孕期往往会出现耗氧量增加、心率加快、肺活量下降等生理变化^[2]，因此流感引起孕产妇住院的风险往往显著高于非孕产妇，同时因流感住院的孕产妇普遍住院时间更长，分娩时发生并发症的概率也更高^[3]。WHO将流感列为人类健康的十大威胁之一，鼓励人群进行流感疫苗接种，并将孕产妇推荐为流感疫苗接种的优先人群^[4]。根据2013年在苏州地区进行的抽样调查，孕产妇流感疫苗接种率 < 1%，孕产妇对流感疫苗的接种持迟疑态度。国内外有关孕产妇流感发病的其他影响因素的研究也较缺乏。本研究基于2015-2018年在苏州市开展的孕产妇人群流感随访队列资料，探讨孕产妇流感相关呼吸道疾病的影响因素，为完善该人群流感防控策略提供证据支持。

对象与方法

1. 研究对象：2015-2018年在苏州市哨点医院持续招募符合要求的孕产妇进入队列，并开展前瞻性急性呼吸道症状随访：①详细获知本次项目的目的和要求后签署知情同意书(本研究已通过江苏省CDC伦理委员会审查，批准文号：SL2015-B005-03，SL2015-B005-04，SL2015-B005-05)；②在哨点医院进行产前检查或早孕诊断；③计划在苏州市本地分娩。对满足上述3个要求的孕产妇不再设其他排除标准^[5]。流感样病例(ILI)定义：急性起病，发热(腋温≥38.0 ℃)，伴有咳嗽或咽痛(咽红)症状之一^[6]。

2. 队列建立和随访：每年10月1日开始随访队列的招募，孕5~12周尚未建卡的孕产妇从妇科门诊接受孕检的女性人群中征集；对孕12周后已建卡的孕产妇从产科门诊接受产前检查的女性人群中征集。招募时采用标准的问卷格式，收集基本信息、健康状况、妊娠史、其他健康相关因素等数据。同意参加随访后，研究人员每周随访两次，直至产后两周，随访方式以电话与微信交替进行。

3. 标本采集和实验室检测：对出现急性呼吸道感染症状的孕产妇，24 h内安排呼吸道鼻咽拭子标本采集。为保证采样率，孕产妇可选择自行去门诊采样或接受随访人员入户采样。鼻咽拭子标本在低温条件下运送至苏州市CDC流感网络实验室，采用反转录RT-PCR方法进行流感病毒核酸检测^[7]。

4. 质量控制：在项目开始前，针对采样人员和随访人员均开展规范化的培训并考核合格；随访工作人员具有公共卫生或妇幼保健专业背景，保证队列失访率 < 5%；采集的鼻咽拭子标本在低温条件下48 h内运送至苏州市CDC流感网络实验室；招募的孕产妇随机分配给随访工作人员后进行固定随访；调查表使用EpiData 3.0软件双人双录入，校对核验后再进行数据清洗，控制样本缺失值< 5%^[5]。

5. 统计学分析：采用Excel 2016软件进行数据整理，采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用χ²检验对进入和拒绝进入队列的孕产妇的年龄和文化程度进行比较，描述队列孕产妇的基本情况和实验室确诊病例的临床症状。将队列中至少有1周随访时间且处于流感流行期的对象作为暴露组人群(n=13 751)，进行流感病毒感染的影响因素分析。流感流行期判定标准为连续3周流感监测阳性率≥5%，若连续3周以上阳性率 < 5%则结束。分析时先采用非条件单因素logistic回归，计算OR值及其95%CI。将单因素分析中P < 0.10的变量纳入非条件多因素logistic回归分析，采用后退法，进入和剔除方程的P值分别为0.05和0.10。赋值见表 1。

结果

1. 队列基线特征比较：本队列在2015-2018年流感季共招募19 006名孕产妇，其中425名(2.2%)拒绝加入队列，18 581名研究对象同意参加，应答率为97.8%。同意和拒绝进入队列的孕产妇年龄结构差异无统计学意义(P=0.078)。研究对象文化程度较高，大学及以上占73.3%，相比于同意进入队列的孕产妇，初中及以下文化程度的孕产妇更倾向于拒绝参加本研究。见表 2。

2. 队列内孕产妇的基本情况及实验室确诊流感病例分析：2015年10月至2018年9月队列共纳入18 581名孕产妇，孕早期7 856名，孕中期8 529名，孕晚期2 196名。本队列实验室确诊病例共479名，其中ILI 143名，A(H3N2)为最主要的病毒亚型(205名感染者，占42.8%)。在开展随访的3个流感季中，每年的感染率高峰均出现在当年的12月至次年的2月期间，2018年1月出现了明显的流行高峰。2015年10月至2016年9月以A(H1N1)(48名，70.6%)为主，2016年10月至2017年9月以A(H3N2)(161名，86.6%)为主，2017年10月至2018年9月以B/Yamagata(107名，47.6%)为主(图 1)。

3. 流感病毒感染的影响因素分析：单因素logistic回归分析结果显示，孕产妇或者其丈夫户籍在苏州市、职业为保育员/保姆、除本人外家中常住人口 > 2人、在苏州市有医疗保险、在苏州市有生育险、纳入队列时为孕晚期、近一个月有过咳嗽、第一次怀孕、已有孩子、怀孕前后户外时间比以前多、怀孕前后戴口罩频率比以前多、怀孕前后聚会频率有改变均与孕产妇流感病毒感染有关，其中第一次怀孕、怀孕前后户外时间比以前多、怀孕前后戴口罩频率比以前多、怀孕前后聚会频率有改变为保护因素。见表 3。多因素logistic回归分析结果显示，家中常住人口 > 2人(aOR=1.24，95%CI：1.01~1.52)、孕晚期(aOR=1.56，95%CI：1.26~1.91)是孕产妇感染流感病毒的危险因素。见表 4。

讨论

孕产妇是流感病毒感染发病或住院的高危人群，目前我国孕产妇人群整体的流感知晓率和接种率都很不理想^[8]。本队列有61.4%人听说过流感疫苗，但仅有7人在近12个月内接种过流感疫苗，接种率很低。流感作为一种可预防的疾病，通过在日常生活中加强防护，可减少流感病毒感染和引起不良孕产结局的可能性^[9]。本研究在2015-2018年通过建立孕产妇队列人群，以连续性随访和及时采样检测实现队列人群的流感病毒感染情况的监测，以实验室确诊的流感病毒感染结果进行孕产妇流感病毒感染的影响因素分析。

本队列纳入的孕产妇人群中半数以上本人或丈夫户籍在苏州市，具有医疗保险和生育险的人数 > 80%，队列纳入的孕产妇大部分为大学及以上文化程度，这可能与苏州市经济发展水平较高，人口文化程度、就业率较高有关，无医保人员往往非本地人口，无固定工作的可能性更高，因此其生活和工作环境人群聚集性相对较为疏散，对于流感这种通过近距离飞沫传播的急性呼吸道传染病，其感染风险相对较低^[10]，但需要关注获得医疗保健机会的有限性甚至缺失会导致流感严重感染的可能性增高^[11]。

本研究结果显示，家庭常住人口的增加使得孕产妇流感病毒感染风险增加，单因素结果也提示家中已有孩子的孕产妇流感感染风险增加，同时第一次怀孕为孕产妇流感病毒感染的保护因素，两者结论一致。相关文献表明流感病毒感染的风险与人群不同程度的接触有关^[11]，家庭成员增多无疑会增加暴露于流感病毒的机会，使得孕产妇感染概率增加。

咳嗽是流感的常见症状之一，孕产妇由于担心自身并发症风险较高，往往主动要求入院^[12]，单因素分析结果显示，有咳嗽症状为流感病毒感染的危险因素。这提示应关注流感相关临床症状和孕产妇基础生理情况以利于早期识别流感病毒感染^[13-14]。孕产妇佩戴口罩者的阳性率低于不佩戴者，许多研究均表明保持一定的社交距离、勤洗手、戴口罩都能预防流感病毒的传播^[15]。随着孕期胎儿的发育成型和分娩期的临近，孕产妇在生理和心理上往往承受着更大的压力^[16]，尤以孕晚期更甚，其流感病毒感染的风险性也相应地增高。怀孕后户外活动时间的增多，对于流感病毒感染能起到显著的保护作用，怀孕期间，孕产妇的免疫系统经历一个重要的适应和复杂的调节过程，孕期适当的身体活动有助于预防妊娠糖尿病、妊娠高血压等疾病，缓解生理包括心理的不适^[17-18]，提高免疫力，从而度过病毒侵入的易感期^[3]。

本研究作为前瞻性队列研究，以实验室流感核酸检测为结局，因果关系明确，选择偏倚对研究结果的影响较小^[19]。本研究存在局限性，首先，苏州市作为中国经济较为发达城市，所建立的孕产妇队列人群年龄偏大，文化程度较高，因此本研究结果无法完全代表其他省市尤其是农村地区孕产妇的普遍情况；其次，本研究关注孕产妇孕期流感发病的影响因素，受到孕期激素变化等混杂因素的影响，无法与健康育龄期女性进行比较。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  冯倩、张媛媛：数据整理、统计学分析、论文撰写；包林、庞媛媛、谭亚运、崔朋伟：数据整理；张钧、陈立凌：研究设计、论文修改、经费支持