妊娠是女性一个特殊的生理过程。该过程中母体的免疫系统状态会发生急剧变化以维持其与胎儿间的免疫平衡，防止排斥反应，并保持天然免疫和适应免疫机制抵抗感染。孕期面临环境等多方面因素暴露将导致体内炎症因子水平失衡，出现母体免疫激活（MIA）状态。近年来，儿童神经发育障碍（NDDs）患病率不断上升，增加了社会和家庭的疾病负担。母体孕期感染及炎症状态可能增加NDDs已达成共识，MIA与NDDs发生的机制研究也在持续推进。本文将主要从MIA与NDDs流行病学证据和可能机制进行综述，以期为研究者提供新的思路和研究方向。

一、MIA与NDDs概况

妊娠是免疫学上一种独特的状态，整个孕期中免疫反应都在不断变化，Mor等^[1]认为胎儿发育过程中至少经历了3种不同的免疫状态，分别是与胚胎植入和胎盘发育相关的促炎阶段、与胎儿生长相关的抗炎阶段、负责分娩发动的第二个促炎阶段；每个阶段都有独特的炎症特征，并可能与孕期各阶段相对应，全时段免疫调节过程复杂，不同阶段的抗炎、促炎转换也涉及多种微生物及细胞生化因子变化，正常的免疫环境可以被一些自身生理状态改变或外部刺激所破坏，母体出现异常的炎症水平变化，这些变化主要是为了维持对同种半异体胎儿排异反应与保护母亲和后代免受病原体侵害之间的微妙平衡^[2]。在早期有关感染与精神分裂症关联的研究中，MIA狭义上指在动物模型中使用各种免疫刺激剂引发母体的炎症反应，随着相关研究的推进，此类研究不再只局限于感染与精神分裂症，而是涉及多种原因引起的炎症和不同NDDs，MIA也逐渐被延伸用于形容包括但不限于感染引发的炎症水平失衡^[3-4]。目前MIA尚缺少一个公认权威的概念与判断标准，已有研究较多关注感染、炎症表型或状态与NDDs发生的关联。近期的一项探索MIA与后代神经结局关联的回顾性队列研究中，MIA被广义上定义为母体感染、自身免疫性疾病、过敏、哮喘、动脉粥样硬化或恶性肿瘤^[5]。

NDDs主要包括孤独症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）、图雷特综合征（TS）等，NDDs患者常表现出重复的行为模式和社会认知以及感觉运动控制和执行功能的缺陷，将在整个生命周期中影响患者生活质量，增加家庭和社会经济负担，如ASD，是致残性较强的发育障碍之一，也是对社会经济影响较大的人类疾病^[6-7]。有数据统计，在中国，1名ASD患儿可能使家庭每年多出34 206.5美元的养育成本^[6-8]。近期一项有关ASD流行情况的Meta分析提示，ASD在全球范围内患病率约为1.18%，且呈持续上升趋势；中国患病率估计值似乎较低，仅为0.41%，可能是中国广泛使用的筛查工具（症状评估主要靠父母完成）降低了该疾病的报告率；6~12岁是ASD较高发年龄段，男孩患此病的风险是女孩的3~4倍^{[6, 9]}。ADHD会增加其他精神疾病、事故、犯罪、社会残疾和成瘾的风险，广泛影响了全球5%的儿童和青少年，在人群中的男女性患病比为2.4∶1；国家层面上，该病最高可造成1 413.3亿美元的经济负担^[10-11]。

二、影响MIA与子代NDDs关联的因素

MIA被认为是子代各种精神和神经系统疾病的病因学危险因素，且对后代的影响是异质性的，MIA背景下子代神经发育受多种因素影响。

1. 遗传因素：遗传因素可以影响MIA与子代NDDs之间的关联，这是毋庸置疑的。有研究表明，MHC位点和补体C4中的基因参与编码在免疫功能和神经发育中发挥重要作用的蛋白质^[12]，单个基因的突变通过与环境暴露的相互作用可使子代更易受MIA的危害进而影响神经发育^[13]。此外，也有其他一些遗传因素充当保护因素。IL-10启动子的遗传变异可使IL-10的表达增加，而IL-10作为具有抗炎特性的多功能细胞因子可能通过促进胎儿脑部炎症消退，保护子代免受MIA神经发育后遗症的影响^[14]。

2. 营养素：维生素和矿物质对妊娠结果至关重要，可调节胎儿发育和生长相关的大部分生物和代谢过程。一些微量营养素可以影响MIA对子代神经发育作用的强度，如铁、锌、维生素D、ω-3等，有助于增加机体对感染的抵抗力和建立最佳的免疫屏障^[15]。低铁血症状和ω-3缺乏症可加重MIA的神经发育后遗症，相反，母体铁、锌、维生素D含量高会减弱甚至阻止MIA对后代大脑发育和功能的负面影响^[16]。

3. 母体肠道微生物组：近年来肠道微生物组备受关注，众多的研究提示了其在大脑发育、行为和精神障碍中的重要性。小鼠模型初步的证据显示母体肠道微生物组可能介导MIA对子代大脑发育和功能的某些影响。母体肠道微生物组改变可改变辅助性T细胞17（Th17）活性、进而影响IL-17A的产生，当由微生物群趋向增强母体Th17活性、促进IL-17A产生时，后代更容易受到MIA的神经发育影响^[17]。此外，母体肠道微生物群的差异可能是导致MIA动物模型变异的因素之一^[16]。

何种强度的MIA足以被视为NDDs的危险因素目前尚没有确切的人类流行病学证据支持。研究中普遍假设高强度的MIA比轻度的MIA对后代的身心发育有更为广泛的影响。在对一般人群的研究中，观察到孕期母亲的炎症程度与子代各种神经解剖学、行为和认知指标的异常呈正相关^[18]。对MIA的动物模型研究中也发现了类似的剂量依赖效应^[19]。

三、MIA与NDDs关联的流行病学研究

1. 人群研究：最早关注到的是感染与NDDs的关联，尤其是传染性感染；后续研究进一步对多种原因（包括非传染性感染、非感染性刺激）所致MIA与NDDs的关联进行了探索。

（1）感染：母体感染与NDDs之间的联系由来已久，前期的研究主要为生态学研究，对1964年风疹大流行的研究发现，风疹流行后ASD和精神分裂症发病率从自然人群的不到1%上升到13%和20%，随后的研究借助流感、麻疹、腮腺炎、水痘和脊髓灰质炎的季节性暴发和流行情况等临床观察资料进一步绘制了ASD、精神分裂症的发病及流行曲线，曲线较一般时期明显增高，揭示了两者间的关联^[20-21]。但并非所有生态学研究数据都支持这些关联，这可能与人群暴露的估计差异有关^[22]。1988年，Mednick等^[23]在出生队列背景下，将孕期流感病毒感染与精神分裂症发展联系起来，以后几十年，许多研究巩固了母体感染与后代NDDs风险增加的联系。随着相关研究的推进，一些基于出生队列的前瞻性研究中也相继发现细菌、病毒感染，都会增加后代患神经和神经精神疾病的风险。一些病原体如弓形虫病、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹和寨卡病毒可以导致后代NDDs发病增加，虽然某些病原体能穿过胎盘屏障感染胎儿，但动物模型已发现神经行为后遗症是由MIA引起而并非病原体直接入侵引起^[24]。此外，孕期发生的其他非传染性母体感染也已被证明会增加后代NDDs的风险。一项纳入了15项研究的Meta分析发现，孕期常见的母体细菌感染（包括泌尿生殖系统感染和皮肤感染）使后代ASD的概率增加了12%，胃肠道或呼吸道感染与ASD发病并没有发现关联^[25]。但另有研究发现，孕期感染呼吸道病毒的母亲使后代患ADHD的风险增加了3倍，母亲泌尿生殖系统感染使后代ADHD的概率增加了26%~33%^[26-27]。

（2）非感染性刺激：MIA不仅可由感染性刺激触发，同样能由非感染性刺激触发。一些环境、社会心理和生物学因素可能会阻止急性炎症正常地消退，并促进低度、全身性慢性炎症状态^[28]。越来越多研究证据表明，除感染外，孕期的各种慢性炎症状况是后代NDDs的危险因素^[29]。母亲哮喘、肥胖、自身免疫性疾病等，甚至饮食引起的母体炎症状态均被发现与子代NDDs相关。Croen等^[30]针对2003- 2006年在美国多地出生的儿童进行了一项病例对照研究，研究包括患有ASD的儿童（ASD组）、患一系列其他NDDs中任何一种的儿童以及健康儿童，调整协变量后，ASD组母亲的哮喘患病率明显高于对照组儿童，大多数哮喘母亲在孕期接受了治疗，上述情况依然存在。基于丹麦的一项大型出生队列研究数据显示，儿童ADHD与母亲在孕早、中期的哮喘诊断有关，与晚期或分娩后的母亲哮喘诊断无关，当母亲在分娩后出现哮喘加重，其后代中观察到的ADHD风险更高，关联不受哮喘恶化及加重的次数和是否服用抗哮喘药物的影响^[31]。母亲肥胖与子代ASD和ADHD同样相关且存在剂量反应关系。一项同时纳入了队列研究和病例对照研究共涉及超50万研究对象的Meta分析发现，与正常体重相比，母亲BMI每增加5 kg/m²，子代患ASD风险增加16%，经敏感性分析后该线性剂量反应关系没有实质性变化^[32]。另一项大型Meta分析表明母亲肥胖程度越高，其子代ADHD风险越高，经协变量调整后，超重和肥胖母亲的HR值分别为1.21和1.60；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级肥胖母亲的HR值分别为1.53、1.78和2.20；更多方法和设计亟待用于探索未测量的有关混杂因素^[33]。值得一提的是，孕期母体自身免疫性疾病是ASD、ADHD和TS共同的独立危险因素；但母体自身免疫性疾病对后代TS发病的影响似乎存在性别差异，男性后代中发病的可能性增加了29%，在女性后代中未观察到该种趋势^{[7, 34]}。此外，Jones等^[35]将抽搐/强迫症患儿的母亲（病例组）和健康儿童的母亲（对照组）相比，发现病例组自身免疫性疾病发病率更高。不适当的膳食摄入经肠道微生物组或多方式多途径将引发母体炎症状态，影响子代神经发育；叶酸是一种常用于预防胎儿神经管畸形的营养素，事实上补充叶酸可以影响母体炎症状态，还与儿童患ASD的风险呈负相关^[36-37]。

其他与母体炎症状态相关的妊娠并发症有先兆子痫、抑郁、妊娠糖尿病，暴露于空气污染物也能增加母体炎症状态，与后代NDDs的风险增加有关^[29]。各种金属暴露（如砷、镉、锰、铊、钡等）以及环境有机物（如邻苯二甲酸酯、有机磷酸酯等）均被发现与NDDs有关，且存在性别差异，但母体炎症在两者间所起的作用及作用程度有待深入研究^[38-42]。

2. 动物研究：尽管上述关联的证据越来越有说服力，但仅依靠人群流行病学无法确定MIA与NDDs之间的因果关系，遗传、生态和行为上的异质性会影响不同人对该类疾病的易感性，使得研究者们对两者间因果关系的研究和检测变得复杂化；再者，临床研究中，出于伦理道德理念，侵入性实验不能在人体上实施，识别母体感染下游分子途径方面受到限制。面临这些挑战，动物研究在确定因果机制、开发新的诊断工具和治疗方法上至关重要^[21]。在动物研究中，MIA可由多种药物诱导，但最常用的两种免疫激活剂是Poly（I：C）和LPS，模型的大体思路是在实验动物孕期诱导MIA发生，量化后代大脑和行为发育的变化^[43]。目前用于研究MIA对子代大脑发育的模型中，所使用的物种包含啮齿动物（主要是小鼠和大鼠）和非人类灵长类动物（恒河猴）。

Poly（I：C）或LPS注射后的动物后代，常出现行为、大脑结构和功能以及免疫改变，这些变化与人类疾病（包括ASD和精神分裂症）相似。行为改变的观测内容主要包括是否存在异常的社交互动、是否存在沟通缺陷和重复行为等，通常借助笼子系统、迷宫测试、脉冲前抑制测试等技术手段和方法检测与衡量；MIA后代的小鼠和恒河猴与正常同类社交互动时更易出现社交困难情况或异常社交行为^[44]。大脑结构和功能变化方面，在一项基于Poly（I：C）的非灵长类动物模型所进行的纵向研究中，报告了暴露于MIA的恒河猴后代表现出额叶灰质和白质显著减少，认知发育发生微妙变化，进一步支持了产前免疫挑战与后代神经发育改变之间的关联^[45]。至于免疫改变，啮齿动物模型中，通过两种方式诱导MIA，母体和子代外周血中的IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-17A表达均有增加；子代脑组织中炎症细胞因子表达略有差异，IL-1β、IL-6分别仅在LPS、Poly（I：C）刺激的后代中表达增加，TNF-α则在两种方式诱导的后代中均有表达上调^[46]。

四、可能的生物学机制

1. MIA模型中的脑变化和表观遗传学：神经发育是一个动态的、交互的过程，该过程反映了遗传、表观遗传和环境因素在塑造大脑结构方面的关键相互作用。神经发育的高度协调过程是从神经胶质细胞和神经元的增值及其迁移开始，随后是程序性细胞死亡、突触形成、髓鞘形成和神经元回路的建立^[47]。在正常神经发育过程中，基因表达受表观遗传变化模式（包括组蛋白修饰、DNA甲基化和microRNA表达）的调节^[48]。相关表观遗传机制同样还参与调节适当的神经元迁移、神经突生长、树突发育和突触的形成以及功能完善^[49]。MIA后代中观察到的许多行为变化也离不开表观遗传修饰的介入^[44]。采用表观遗传学研究孕期MIA暴露与后代NDDs表型变化间的联系，很大程度上解释了两者间的潜在关联。

2. 神经免疫系统：近年的一些研究阐述了一个观点，即神经免疫相互作用与神经精神疾病的病因学有关。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，是神经功能的主要免疫介质，在正常的大脑发育和成熟中发挥作用，包括神经回路的细化、发育细胞凋亡的促进和突触修剪^[50]。MIA诱导小胶质细胞激活被认为是与MIA相关的一些持续免疫和神经系统变化的基础^[51]。小胶质细胞激活是指对炎症刺激的反应增强，这种状态与形态的明显变化、细胞表面抗原的上调、细胞因子和其他炎症介质水平升高以及小胶质细胞数量的增加有关^[52]。目前人们认为，仅由MIA诱导的小胶质细胞激活通常不足以引起神经发育缺陷、导致精神症状，症状通常需要以遗传易感性或其他环境因素（如压力或污染物）形式进行的“第二次打击”来引发^[50]。MIA导致后代小胶质细胞的密度或激活状态变化情况仍存在差异，需要更进一步的研究来验证和探明小胶质细胞在MIA与神经发育关联中所起的作用。

3. 胎盘在MIA中的作用：胎盘是妊娠特有的器官，在MIA的背景下充当母亲和胎儿之间的物理和免疫屏障，尤其在维持母胎界面的免疫稳态方面起关键作用^[1]。动物模型研究表明，母体炎症通过胎盘的直接和间接机制转导给胎儿^[53]。免疫信号可以通过母体细胞因子被动转移到胎儿大脑或通过胎盘炎症反应传递，从而触发内源性胎儿细胞因子的产生^[54]。这些细胞因子可能调节神经元上其他类别免疫分子的表达^[21]。此外，母体MIA会改变胎盘和胎儿大脑中多种氨基酸转运蛋白的mRNA表达，还可引起胎盘亮氨酸转运功能障碍并改变大脑生长^[55-56]。MIA介导胎盘中氨基酸转运蛋白表达变化的机制尚不明确。胎盘炎症对后代神经发育的直接影响受多种因素影响很难衡量。

MIA在人类后代NDDs发病机制中的作用，许多问题仍未得到解答，但多种实验方法正在提供趋同的证据来支持MIA假说。人群相关研究也肯定了动物模型研究的发现，表明母体免疫相关暴露在胎儿大脑和免疫编程中的重要意义，将长期影响后代神经发育。

五、总结与展望

目前国内对NDDs流行情况的研究大部分来自于系统评价与Meta分析，且样本来源较为零散和局限，中国地域宽广，样本异质性强，对流行情况的估计必然存在较大偏倚。如果能建立类似ASD和发育障碍监测网络，对于后期NDDs的相关研究必然会有较大助力^[57]。

MIA没有权威和公认的判断指标，而是约定俗成地代表孕期感染、异常炎症和免疫失衡状态，加之存在环境、遗传等多种混杂，多因素间的协同和相互作用难以精确测量，MIA与NDDs的关系在后续的人群研究中可能会出现分歧和争论，使用人类神经祖细胞模型（如类器官）可能有助于改善该种现状^[58]。后续的研究可借助多种MIA模型，了解疾病演化过程中的多项动态变化并尝试结合特定症状量化这些变化，开发出有助于识别高危人群的新方法，实现NDDs的早期预防。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突