随机对照研究有非常严格的设计和实施，但会面临因研究随访时间较短难以评估暴露长期效果的情况，观察性研究是评估暴露（环境、职业、行为等）对人类健康影响的重要研究方法之一。观察性研究的系统综述需要涵盖该领域的所有观察性研究和机制方面的研究，应包含对纳入文献结果进行偏倚风险评估的部分，有助于解释证据的强度，并解释系统综述中的证据主体部分。更重要的是，对观察性研究证据进行风险评估是临床实践与临床指南编写的关键环节，有助于划分观察性研究证据强度等级，直接影响指南的质量和临床实践的效益。

观察性研究有两个评估要点，一是评估该研究是否适用于探究暴露与结局之间的关系，二是评估该研究偏倚风险的大小和方向。ROBINS-E可用于评估观察性研究中特定结局的偏倚风险，对前者进行简单评估，并将主要的工作集中于评价研究的偏倚风险大小和方向。在ROBINS-E中将用于判断研究是否存在偏倚的问题称为“信号问题”（signal questions），将每种偏倚类型称为“偏倚领域”，每个领域由一组关注某种类型偏倚的信号问题组成，最终评估者通过每个领域的信号问题评估研究并作出偏倚风险判断，对不同研究的偏倚风险评估结果进行比较，从而确定因果效应的可靠性。

有关ROBINS-E工具的制定背景已有系列解读^[1-2]，在Cochran^[3]、Hernán和Robins^[4]的研究基础上，Sterne等^[5]2016年发布的非随机对照研究偏倚评估工具ROBINS-I使用假设的理想目标试验作为参考点进行偏倚评估，解决了既往非随机对照研究根据研究类型主观判断是否存在偏倚的问题，主要用于评估研究对象自愿接受的干预或治疗措施的非随机对照研究，Morgan等^[6]在2018年提出了用ROBINS-I的改良版解决暴露问题的偏倚评估设想，并于2019年在ROBINS-I的基础上开发了新的评价工具ROBINS-E[ROBINS-E（2019）]，主要用于观察性研究中偏倚风险的评估^[7]。ROBINS-E（2019）通过详细的信号问题对偏倚风险作出判断，但是涉及研究外部真实性的评估很少，并且没有解决剂量反应关系和共暴露问题，ROBINS-E（2019）将大量的信号问题直接列表，虽然内容直观但使用时评估者需要反复读表，一定程度上降低了实用性，并未真正工具化，2022年6月发布的新版ROBINS-E[ROBINS-E（2022）]中作出了较大的更新和扩充，并进行了信号问题的可视化与工具化，极大地提升了该工具的使用效率^[6]。目前，ROBINS-E主要是为队列研究设计的风险评估工具，但未来会扩展到其他研究类型。本文将对ROBINS-E（2022）进行详细介绍，评估工具可于ROBINS-E官网（https://www.riskofbias.info/welcome/robins-e-tool）找到^[8]。

一、工具解读

ROBINS-E（2022）的内容共分为5个部分：计划阶段、初步评估、偏倚风险评估、总体评估和共暴露问题解决；每个部分都设置相应的问题来协助评价者进行偏倚风险评估，评估按照计划阶段、初步评估、偏倚风险评估、总体评估顺序进行。见图 1。在完成系统综述的过程中，首先完成前期的一些准备工作，对于每个可能入选的研究都应用ROBINS-E工具进行偏倚评价，包括定义研究的因果关系，判断研究偏倚风险的大小及方向，最后对每个研究的偏倚风险进行汇总，从而得出系统综述整体的证据强度。

1. 计划阶段：在评估的计划阶段，即正式使用ROBINS-E工具开始评估之前，评估者应通过查阅现有资料、已发表的论文、未发表的报告等资料，或者与相关人员交流学习的方式，事先明确该研究内容可能涉及的混杂因素以及该研究在测量暴露与结局时可以使用的各种合理可行的测量方法，并且需要对本研究采用的统计分析方法进行了解。在查阅文献时可以列出与该研究主题相关的重要混杂因素，并分析研究所采用的数据是否可以代表暴露的程度。ROBINS-E（2022）中补充了对于研究外部适应性的审查，见表 1，其中部分1和2用于解决研究适当性的审查，部分3用于在所有评估开始前进行的初步评估，以确定这项研究是否有资格进行详细的偏倚风险评估。

2. 初步评估（A~D部分）：在进行初步评估时，评估者首先需要明确正在评估研究的结果（A部分）；其次，筛选有助于识别使研究具有高偏倚风险的结果，进一步节省评估的时间（B部分）；然后，评估者需收集研究参与者的信息、暴露测量方法、结果和该研究的分析方法（C部分）；最后，也是ROBINS-E（2022）工具的一个关键特征，评估者需要对每个研究的因果关系作出无偏假设，预想理想情况下暴露与结局之间的关系（D部分）。见表 2。因果效应的估计在偏倚风险评估中十分重要，预设了无偏的因果效应，就能对该研究评估过程中所发现的偏倚风险大小和方向进行评估。在多人合作评估时，需要将A~D部分先达成一致后，再进行E部分评估。

3. 偏倚风险评估（E部分）：该部分为ROBINS-E（2022）偏倚风险评价的主体部分。ROBINS-E（2022）中包含7种偏倚，分别是混杂偏倚、暴露测量偏倚、选择偏倚、暴露后干预偏倚、数据缺失偏倚、结局测量偏倚以及结果选择性报告偏倚。每种偏倚都通过一系列信号问题来收集该研究的重要信息并进行分析。所有信号问题都有回答选项“是”“可能是”“可能不是”“不是”和“无信息”。对于这些问题，“是”和“可能是”对偏倚风险有相同的含义，而“不是”和“可能不是”对偏倚风险有相同的含义；这种区别可以让评估者对可以获得明确信息的情况和可以作出判断的情况进行分级。其中有些信号问题有额外的回答选项如“不太肯定”“不太否定”等，特定于该信号问题，可以用来更精细地区分偏倚风险。

评估时根据每部分的信号问题评估结果，对该领域的偏倚风险作出风险判断，由于ROBINS-E（2022）的评估过程较为详细，工具中将信号问题的使用及风险等级判断画成了路径图，可以节省大量读表所用的时间，以第四组信号问题评估为例。见图 2。

ROBINS-E（2022）在偏倚领域信号问题评估之前已经进行了初步评估，初步评估的结果会指导评估者在评估该部分时使用更有针对性的信号问题板块。见表 3。

4. 总体评估：在完成相关的信号问题后，将作出以下3个判断。

（1）基于一系列信号问题的回答，ROBINS-E（2022）使用各部分的评估路线图生成一个该领域的偏倚风险判断。评估者认为算法得到的风险判断不合适时，可以人为评估偏倚风险，但这种情况下应该提供相应的理由。

（2）预测偏倚的方向，基于在该领域内评估的各种偏倚问题的方向和大小，得出研究结果总体的偏倚方向。

（3）在其可能的方向和估计的暴露效应大小的背景下，判断该领域的偏倚风险是否足够高，进而威胁到关于暴露对结局有重要影响的结论。最后的判断应该考虑到研究的发现（包括它的大小和围绕其证据的强度）和对偏倚的广泛评估（通过它存在的可能性、它可能的方向和大小）。ROBINS-E（2022）还没有为此制定详细的指导方针，评估结果分别为：是/否/不能判断。

在完成所有偏倚评估后，将对上述3个判断中的每个进行总体判断。第一个和第三个判断通过使用工具等级判断。见表 4。既往版本的ROBINS-E的总体偏倚风险判断是：总体风险取决于偏倚风险最大的领域的风险分级。例如，如果跨领域的最大偏倚风险判断是高偏倚风险，则结果被判断为总体偏倚高风险。然而事实上如果在多个领域存在问题，研究整体上可能会有更大的偏倚风险。例如，如果几个领域被评估为具有高偏倚风险，并且认为这些问题可能是复杂的，那么判断结果具有非常高的偏倚风险是合理的。因此在ROBINS-E（2022）中可以通过对各领域偏倚风险作出加性判断。

5.共暴露问题的解决：ROBINS-E（2022）对几种共暴露问题进行了说明并部分解决。见表 5。

二、实例分析

以2022年11月16日发表在Annals of Internal Medicine上的文章举例说明ROBINS-E（2022）的实际应用。该研究来自匹兹堡大学医学中心临床数据仓库的一项关于新型冠状病毒（新冠）阳性孕产妇的回顾性队列研究^[9]，目的是研究新冠单克隆抗体（单抗）使用与新冠相关的住院、急诊就诊、分娩、死亡率之间的关系。研究对象为新冠抗原检测阳性孕妇，暴露因素为使用新冠单抗，结局变量为患者短期预后（用药后28 d的急诊就诊、死亡、急性输液反应）以及妊娠结局。该研究总体风险评估为中风险，评估过程见表 6。

三、讨论

ROBINS-E的最初版本发布于2019年，本次更新对偏倚分析进行了详细的补充，评估内容更加细致，涵盖偏倚更加全面，同时针对研究的外部真实性评估部分也进行了一定的扩充。工具中将信号问题的使用画成了路径图，可以节省大量读信号问题表所用的时间，使用时便捷高效。同时ROBINS-E（2022）也对部分共暴露问题的评估进行了扩展，但没有解决共暴露中的效应修饰问题，ROBINS-E（2022）主要适用于队列研究，日后应继续扩展适用的研究范围。

综上所述，ROBINS-E（2022）是一个评价科学、内容全面的暴露结局研究风险偏倚评估工具，同时具有容易学习、快速评价的使用便利性，建议进行暴露研究或系统综述的作者持续关注ROBINS-E的后续改动。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  孙悦皓：数据整理、论文撰写；王晓晓、詹思延、李楠：研究指导、论文修改、经费支持；裴敏玥、马心洁、应又又：数据整理