癌症是全球范围内的重要公共卫生问题。在全球大部分国家中，癌症是导致70岁前死亡的主要原因，也是每个国家提高期望寿命的重要障碍^[1]。根据国际癌症研究中心统计报告，2020年全球新发癌症病例约1 930万，癌症死亡病例约1 000万^[1-2]。2020年中国癌症新发病例数约457万，占全球所有新发诊断病例的24%，年龄标准化发病率为204.8/10万，位列第13位；癌症死亡病例数约300万，占全球癌症死亡人数的30%，年龄标准化死亡率为129.4/10万^[3]。就发病率而言，中国最常见癌症分别是肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌和肝癌；就死亡率而言，肺癌仍然位列第一，其次是肝癌和胃癌，食管癌和结直肠癌分别位列第四和第五，这些约占所有癌症死亡的70%。预计到2040年，中国新发癌症病例将高达685万，死亡病例数将达到507万^[3]。由此可见，随着发病和死亡病例数的不断增加，癌症对人群健康的危害以及带来的疾病负担也在日益增加。

癌症的病因复杂，涉及遗传、环境、生活方式及其相互作用，90%~95%与生活方式因素和环境有关，例如慢性感染、烟草、酒精、环境污染物、肥胖以及饮食因素等，这些风险因素诱发癌症的潜在机制中的共同过程就是炎症反应^[4-5]。炎症被认为是肿瘤的诱发因子，与细胞增殖、侵袭、血管生成和转移等肿瘤发生步骤均有关^[6]，驱动多种肿瘤发展^[7]，炎症微环境也是所有肿瘤的重要组成部分。因此炎症在肿瘤发生发展进程中起着至关重要的作用^[8]。而炎症的进程受到饮食摄入的影响，饮食的营养成分和生物活性成分被发现具有抗炎或促炎的特性，例如浆果中的花青素以抗炎和抗氧化能力闻名^[9-10]，橄榄油中的ω-9脂肪酸可以降低常见于全身炎症反应的血浆非酯化脂肪酸水平^[11]，还可以通过转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达来负调节促炎细胞因子的产生和增强抗炎细胞因子的合成^[12]，另一方面，红肉中的铁和肉碱可能会引发氧化应激从而诱发并加剧炎症反应^[13]。机体的炎症进程不仅受到单一的孤立饮食成分或营养素的影响，也与饮食成分的相互作用以及整体的饮食模式之间存在关系。已有研究发现以摄入大量动物脂肪、精制糖、精制谷物、加工肉类，较少摄入未加工的水果、蔬菜、全谷物等为特征的西方饮食会促进低度全身性炎症的发展^[14]。而被认为是健康饮食模式的地中海饮食，饮食特点以大量摄入新鲜蔬菜、橄榄油、全麦谷物以及餐间饮用的葡萄酒等为主^[15]，其抗炎能力来自一系列不同食物的多种营养素在减少炎症方面的协同作用^[16]。随着人们的生活水平以及对健康的重视程度不断提高，以炎症为中介去探讨饮食与肿瘤等慢性病之间的关系逐渐受到关注。

文献报道的饮食指数基本分为3类，第一类基于饮食建议所形成的，例如健康饮食指数（HEI-2010）^[17]、替代健康饮食指数（AHEI-2010）^[18]；第二类与特定地域的饮食方式或食物有关，例如地中海饮食评分^[19]；第三类运用统计学方法从某项研究中得到的特有指数或得分，例如通过因子分析得到的3种饮食模式^[20]。这些指数可能存在一个营养流行病学研究中的常见问题：暴露变异性范围狭窄，即在相对较小的暴露范围里，对于饮食摄入量变化不大的同质研究，其效应可能会被掩盖^[21-22]。除此之外，因其构建方法的不同，这些指数有着各自的特点和局限性。饮食指南作为一般人群的饮食建议，不会特异性地根据研究人群的年龄、体型和健康状况等有所改变，在特殊人群的研究中可能会低估结局的关联性。地中海饮食指数具有地域性，局限于地中海沿岸国家，其他地区不一定适用。而第三类指数源于特定的人群或研究方法，也应用于类似的人群研究中，这种高度重合会导致误导性的高关联结局^[22]。

因此，人们转而探讨构建饮食相关炎症指数，以期对饮食的炎症潜力进行量化。近十几年来，陆续有多个指数被构建出来以评估不同人群由不同饮食模式所带来的炎症效应。这些炎症指数根据其构建的方法不同大致可分为两类，文献衍生的饮食相关炎症指数（“文献派”）和经验衍生的饮食相关炎症指数（“经验派”），文献衍生的饮食相关炎症指数以美国南卡大学于2009年提出，并于2014年更新的膳食炎症指数（DII）为代表^[23-24]；经验衍生的饮食相关炎症指数以美国护士健康队列为研究人群在2016年构建的经验性膳食炎症指数（EDII）为代表^[25]。构建饮食相关炎症指数的研究多集中于欧美地区，研究人群也局限于欧美地区的队列，所收集的饮食数据以西方饮食为主，而全球不同地区在饮食模式上存在较大差异，提示以往常用的炎症指数可能不适用于中国人群为主的相关研究。本文对流行病学中常见的构建饮食相关炎症指数相关研究进行综述，以期为国内恶性肿瘤等慢性病相关营养流行病学研究提供文献参考依据。

1. 文献衍生的饮食相关炎症指数：

（1）DII：是基于文献综述和食物参数的实际摄入量所构建的饮食相关炎症指数，是量化饮食炎症潜力的尝试。DII在2009年首次提出和完成构建时，选择了1950-2007年炎症与特定食物或成分之间存在关联的929篇文章^[23]。2014年更新的DII在此基础上增加了对2010年12月以前的文章的审查，最终纳入了描述IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和C反应蛋白（CRP）6个炎症标志物和食物/成分关联的1 943篇文章^[24]。DII根据文章中食物参数对炎症生物标志物的影响为文章分配相应的分值：例如IL-1β、IL-6、TNF-α或CRP显著增加，或IL-4或IL-10显著减少则判定为该食物参数具有促炎效果，那么这篇文章就赋值为“+1”，同理，具有抗炎效果的赋值为“-1”，无明显效果的赋值为“0”。DII作为评估膳食对机体的炎症潜能指标，考虑不同的研究类型和设计其证据级别也存在差异，例如细胞培养的基础实验对于指数构建的影响应小于人群研究，因此DII依据不同的研究设计类型对于评分的文章附加了各自的权重值，人的临床实验研究权重最高，赋值“10”，细胞培养的实验研究权重最低，赋值“3”。考虑到文献库的稳健性，DII将所有食物参数的总加权文章数的中位数236篇作为文章加权分数的分界点，≥236篇的按照满分236进入食物参数特定的整体炎症效应评分计算，< 236篇的则用文章加权分数与236相除进行调整后再进入计算。最后为了避免直接使用膳食原始消费量造成的随意性，DII根据营养调查数据的报道，确定了11个不同地区不同国家不同人群的饮食数据，构建了一个具有区域代表性的复合数据库，将个体的平均每日膳食摄入量数据链接到这一数据库进行标准化处理后，与食物参数加权得到的整体炎症效应评分相乘得到食物参数特异性DII评分，相加得到个人的总体DII评分。

在DII的使用过程中还衍生出另一种变体，即能量调整的膳食炎症指数（E-DII）。E-DII是在评估饮食对机体的整体炎症潜力时，为了避免因身体活动、体型和代谢效率差异而导致的饮食摄入量的个体间变异而提出的，通过将每个研究对象的食物参数摄入量转换为每1 000 kcal的消耗量来实现调整，其余的步骤与DII类似。

（2）膳食炎症得分（ISD）：是以DII为起点，在欧洲癌症和营养调查（EPIC）这一大型前瞻性队列研究中构建的反映欧洲多国人群饮食炎症潜力的指数^[26]。DII在文献归纳综述后对纳入的45种食物参数（包括常量和微量营养素、其他膳食成分和食品）根据其抗炎或促炎作用分配相应的炎症权重。ISD基于这一研究思路，在EPIC数据库中选取和DII中相同的食物参数共28种，直接使用DII相应的权重作为食物参数特异性总体炎症效应评分。ISD通过食物频率问卷（FFQ）收集膳食信息，根据多中心的平均值和标准差对每日膳食摄入量进行标准化处理后，与炎症效应评分相乘获取食物参数特异性ISD，相加得到参与者的整体ISD。

虽然直接使用了DII食物组的权重，但ISD和DII在构建上仍存在一定差别。首先，DII的45种食物参数中不仅包括了总脂肪，还包括了脂肪的3种成分（饱和脂肪、单不饱和脂肪和多不饱和脂肪），总脂肪的炎症潜力会被高估，因此ISD并未选择总脂肪这一食物成分进行构建。其次，考虑到酒精的剂量依赖性反应，以及酒精与炎症的负相关关系仅在中等消费人群中表现，ISD对酒精赋予了不同权重，酒精摄入量 > 40 g/d权重设为“0”，其余的为负值，与DII直接将不同摄入量的酒精权重全部赋负值不同。最后是摄入量标准化的区别，DII使用的是区域复合数据库中45个食品参数的平均值和标准差进行标准化调整，而ISD考虑内部有效性，选择了欧洲人群自身的平均值和标准差来进行标准化。

（3）适应性膳食炎症指数（ADII）：是将DII构建原理应用于荷兰人群所形成的适应性膳食炎症指数^[27]。研究人群来自荷兰的两个前瞻性队列：马斯特里赫糖尿病和动脉粥样硬化队列研究和Hoorn研究。膳食数据来自于自我管理的半定量FFQ，得到的食物每日摄入量需经过能量调整。ADII使用了DII开发的基于文献的膳食炎症权重，但区别于DII的45种食物参数，ADII选取了其中的26种营养素、1种食物、1种香料和咖啡因，相应的炎症权重与标准化的摄入量相乘得到食物特异性ADII，进而计算得到个人的整体ADII。

2. 经验衍生的饮食相关炎症指数：

（1）EDII：是基于食物组开发的经验性膳食炎症指数，以美国3个前瞻性队列为研究对象所开发的^[25]。区别于DII的45种食物参数，EDII纳入的是9种促炎食物组和9种抗炎食物组，构建的方法也明显不同。EDII的研究人群是3个全国前瞻性研究队列：护士健康研究（NHS）、护士健康研究Ⅱ（NHS-Ⅱ）和卫生专业人员随访研究（HPFS），其中NHS用于EDII的开发，其余两个队列用于EDII的验证。构建的步骤分为两部分：首先，是利用实验室的生物样本检测：对血样中IL-6、CRP、TNFαR2和脂联素4种炎症标志物的浓度进行测定，计算NHS-Ⅱ和HPFS队列中4种炎症标志物各自的Z得分，相加得到参与者各自的标准化整体炎症标志物得分；其次，是统计分析确定构成EDII的食物组成分，在NHS中，计算FFQ中事先定义的39个食物组的平均每日摄入量，通过降秩回归（RRR）的方法确定出与IL-6、CRP和TNFαR2这3种炎症标志物相关的饮食模式，其中首个确定的饮食模式被定义为RRR饮食模式。RRR饮食模式作为因变量、39个食物组作为自变量进入逐步线性回归分析（P=0.05），最终保留在逐步线性回归模型的食物组的摄入量由最终模型的回归系数进行加权，相加得到EDII评分。在NHS-Ⅱ和HPFS中，使用这些相同的生物标志物和脂联素数据来评估EDII构建的有效性。

（2）抗炎饮食指数（AIDI）：是基于问卷所开发的经验性饮食抗炎指数，研究对象是来自瑞典乳腺普查队列（SMC）的中老年女性，饮食数据来源于FFQ^[28]。构建方法与EDII类似，共分为实验室检测和统计分析确定食物成分两部分。EDII检测了血浆中IL-6、CRP、TNFαR2和脂联素4种炎症标志物的浓度，而AIDI只检测了血浆中超敏C反应蛋白（hsCRP）一种炎症标志物的浓度。从FFQ中的123种食物中筛选出与测定浓度有统计学关联的食物共62种，可分为20个食物组，其中15个具有抗炎潜力，5个具有促炎潜力。对具有抗炎潜力的食物组，AIDI选择在多变量回归模型中导致AIDI和血浆hsCRP浓度最强关联的值作为该食物组的临界值，超过该临界值的摄入量即赋值为“+1”；而对于具有促炎潜力的食物组，则基于经验规定相关临界值，其中摄入未加工和加工的红肉低于临界值时赋值为“+1”，未摄入内脏、薯条和软饮料也赋值为“+1”。最终AIDI的评分范围从0（抗炎效应最小）到20（抗炎效应最大）。后续在AIDI的基础上还发展了AIDI-16，即排除了20个食物组中的干果、豆类/扁豆、亚麻籽和凉茶，只纳入了16个食物组参与该指数的构建。

（3）饮食炎症评分（DIS）：是基于文献衍生的食物组与经验衍生的分数，是在研究和探讨卒中地理和种族差异原因（RECARDS）的队列膳食调查基础上构建的饮食相关炎症指数，其开发方法与EDII类似^[29]。生物标志物数据由基线获取的血液样本检测得到：一是在全队列中测量循环hsCRP浓度，二是嵌套在RECARDS中的病例队列样本额外测定基线循环IL-6、IL-8和IL-10这3种炎症标志物的浓度；将所得数据标准化后相加得到一个炎症生物标志物得分。膳食数据由含有109种食物项目的营养调查问卷进行收集，涵盖了每种食品的标准份量和消费频率。根据生物学的合理性、已有文献的先验性以及西方人群的饮食习惯，DIS确定了19个食物组（包括食物、饮料和微量营养素补充剂）作为指数构建的主要因子。将这19个食物组摄入量进行Z变换，根据每个食物组与炎症标志物评分的关联程度，考虑文献支持和纳入或排除模型时关联变化的幅度，将19个食物组和多个协变量一同纳入多变量线性回归模型，以最终模型中各食物组的回归系数作为该食物组的权重，最终的DIS得分由相应食物组的权重与摄入量计算得到。

3. 新型饮食相关炎症指数：除了上述饮食相关炎症指数外文献中还报道了一些新型指数，例如经验性饮食炎症指数（e-DII），是在日本人群中基于食物组构建的经验性炎症指数。区别于以往指数需要膳食的摄入量、大量的文献检索或生物样本的检测进行构建，e-DII是根据食物摄入频率开发的新型炎症指数^[30]。e-DII参考以往指数的食物成分和文献报道，选择了促炎食物组（红肉、加工肉类、器官肉、其他鱼类、鸡蛋、含糖饮料、西红柿和精致谷物）和抗炎食物组（绿叶蔬菜、深黄色蔬菜、果汁、油性鱼、咖啡、茶、葡萄酒和啤酒或其他酒精饮料）各8种。不同于DII需要计算食物参数每人平均每日摄入量，e-DII的膳食数据是各种食物的消费频率，即研究对象每周消费多少次（或每天多少碗或杯）。再依据地中海饮食金字塔设计评分框架，将8种促炎成分的摄入频率分为3组，由低到高依次赋分为0、+1、+2；与之相对应的抗炎成分则依据其消费频率由低到高依次赋分为0、-1、-2，最后计算得到各自的e-DII评分。

4. 饮食相关炎症指数在肿瘤流行病学中的应用：从饮食相关炎症指数这一概念首次被提出至今，已频繁在肿瘤流行病学研究中应用，其中DII运用最为广泛，已被用于200多项研究，并在12项荟萃分析中进行评估^[31]。已有的荟萃分析表明，DII评分越高，妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺癌、胰腺癌和大肠癌的发病风险就越高^[32-35]。以EDII来评估饮食炎症潜力对上述肿瘤的影响也能得到相似的结论，较高的EDII评分与乳腺癌、结直肠癌风险增加相关，与其他肿瘤的关联无统计学意义或证据不充分^[36-37]。相较于其他常见消化系统肿瘤，饮食相关炎症指数在肝癌流行病学研究中较少，仅有两项美国的队列研究发现较高的指数得分分别与肝细胞癌^[38-39]、原发性肝癌^[38-39]发生风险增加密切相关；国内只有华南地区的一项病例对照研究发现肝细胞癌发病风险随着DII评分增加呈现升高的趋势^[40]。

以DII为首的“文献派”和以EDII为首的“经验派”饮食相关炎症指数在肿瘤流行病学上应用略有不同，可能源于两类指数构建上的差异。“文献派”由文献衍生而来，理论上适用于一切可以提供饮食摄入量的研究人群，饮食数据也多选择营养素而非食物，其区域独特性和种族特异性少，应用范围广。而“经验派”与其相比，虽然考虑了食物组而非营养素，在评估复杂的饮食-疾病相互作用方面可能更有价值，但大多是以欧美人群为研究对象所开发的，食物组的选择更倾向于西方饮食模式，而对其他种族或地区的解释性不强。因为指数构建本身存在的局限性，加上DII早于EDII两年构建，因此在评估饮食炎症潜力对肿瘤发病风险的影响时，应用“经验派”的研究数远少于应用“文献派”的研究数，例如饮食炎症潜力与部分常见肿瘤如妇科肿瘤的风险关联报道很少或证据不足。

从文献报道来看，炎症饮食与肝细胞癌的病因学关联尚未明确^[41]。而乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等均有较合理的证据表明炎症在肿瘤进程中的重要作用，因此具有较高炎症潜力的饮食可能会影响上述恶性肿瘤的发病风险。基于以上研究，人们更多地将目光聚焦在饮食炎症潜力对妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、胰腺癌、大肠癌及乳腺癌等的影响上，而炎症饮食与其他一些常见肿瘤（如肝癌、肺癌）风险之间的关联研究较少。

5. 小结：饮食相关炎症指数是营养流行病学领域将饮食与炎症串联起来的重要探索，是区别于以往饮食指数的重大尝试。从2009年构建饮食相关炎症指数的想法提出开始，有关炎症指数的研究在不断地深入，除了DII和EDII这两个评估饮食炎症潜力最成熟的工具之外，在DII和EDII的基础上开发并得到应用的炎症指数就多达6个。DII作为文献衍生的指数，理论上适用于一切可以提供饮食摄入量的研究人群，饮食数据也多选择营养素而非食物，区域独特性和种族特异性少，应用范围广。但DII这类基于文献的指数也存在明显的不足：首先是分析非常耗时，需要根据每人平均每日摄入量进行食物参数的转换和计算；其次没有考虑到食物对机体的炎症效应可能源于食物组或饮食模式而非单一的食物成分，例如地中海饮食和西方饮食模式似乎分别与炎症的积极和消极影响有关^[42]。EDII与DII相比，考虑了饮食模式的整体效应，但需要测定炎症标志物的浓度从而确定与炎症效应关联密切的食物组，加之研究方法本身的局限性，使得这一指数适用范围较窄。作为新型的饮食相关炎症指数，e-DII相较于以上两类指数来说，仅基于摄入频率，不需要繁复的食物消费量计算，是在东亚人群中进行构建研究的，相对更为简单、快捷，更适合在日常临床实践或小样本研究中估计饮食炎症潜能；但其评估模式是基于饮食指南根据摄入量采取“三段式”赋分这一方法所构建的，主观性较强，缺乏有效性的验证，且参与研究的对象源自日本一个小型队列，需要更多的研究来佐证这一方法的适用性。

饮食相关炎症指数在国内肿瘤流行病学中的研究很少，利用其探究饮食炎症潜力对肿瘤等慢性病的影响将成为今后国内营养流行病学研究的方向之一。而基于当前国内的人群队列背景，例如中国健康与营养调查研究队列^[43]、中国心血管疾病多省队列研究^[44]、中国慢性病前瞻性研究^[45]，选择合适的饮食相关炎症指数构建方法是关键，既要考虑已有的队列信息和实验室结果，也要考虑获取的饮食数据。“文献派”是以包含了45个饮食成分的数据库为基础开发的，饮食成分涵盖了宏量营养素、微量营养素、类黄酮、香料和其他活性生物成分；“经验派”则是选择了多个常见的食物组，包括肉类、蔬菜、水果、茶、酒等，每个指数都根据研究人群的不同选择了特别的食物组。“文献派”以饮食成分为主，对于含有详细饮食数据的队列普遍适用，队列可根据自身饮食特点选择合适的饮食成分权重。“经验派”以FFQ食物组为基础，与其开发队列饮食结构相近的队列适用度更高，反之在国内队列中的应用受到限制，需要更多研究对其进一步开发和研究。e-DII的改良食物组更适应东亚饮食，适合国内队列进行筛查或饮食建议方面研究。

综上所述，在今后国内研究利用饮食相关炎症指数探究其与肿瘤等慢性病的关系时，结合上述提到指数的优缺点，考虑已有的队列信息和人群数据，针对我国居民的饮食特点，充分挖掘饮食调查数据，选择合适的指数开展相关慢性病的营养流行病学研究，推动我国恶性肿瘤等慢性病的病因研究和预防。

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