近年中国建立了公共卫生监测预警系统，极大提高了传染病的防控应急速度，但也存在监测预警的短板和不足^[1]。一般是在一定范围暴发或病例聚集后才可能产生信号、采取干预措施，错过了疾病从出现症状到确诊这一关键时期^[2]。症状监测指通过连续、系统地收集和分析特定疾病临床症候群的发生频率，及其在时间和空间分布上的异常聚集，以期对疾病暴发进行早期探查、预警和快速反应的监测方法^[3-4]，能将监测预警关口“前移”，有利于将可能暴发的疫情消灭于“萌芽期”。

中国云南省与东南亚地区多国接壤，边境线长，本土及跨境传染病频发。2009-2018年云南省共报告法定传染病34种，发病率呈明显上升趋势^[5]。边境地区急性传染病跨境传播的风险持续存在，为有效控制传染病的跨境传播，本研究在边境地区建立常见及新发传染病症状监测预警系统，以达到对传染病早发现、早预警、早处置，提高边境地区应对新发及常见传染病能力，筑牢边境地区疾病防控屏障。

对象与方法

1. 研究现场: 采用现场试验研究，综合考虑中国云南省常见传染病流行情况、边境口岸人口流动的密度、卫生资源等因素，确定与老挝接壤的1个县（甲）和与缅甸接壤的2个县（乙、丙）为研究现场。

2. 症状监测系统建立: 在中国云南省昆明市设立云南省边境地区症状监测系统，该系统包含3个子系统，分别是县、乡镇、村三级医疗卫生机构监测系统、小学缺勤监测系统、边境口岸监测系统。症状信息上报终端采用手机和电脑双平台，县、乡镇级拥有医院信息系统的医疗机构以导入的方式上报，其余机构以手工录入。

3. 症状及症候群的确立: 通过文献查阅及德尔菲法，确定3个监测系统的监测症状。①针对医疗机构监测系统，由疾控、临床、传染病专家成员，通过两轮独立的风险评估和分析，确定云南省边境地区常见多发的16种急性传染病作为监测疾病。对监测病种的首诊、常见及敏感症状，首先确定14种主要的目标症状，包括发热、寒战、头痛、肌肉疼痛、脱水、咳嗽、咽痛、呼吸困难、腹泻、腹痛、恶心/呕吐、脓血便、淋巴结肿大、皮疹，再组合形成6个症候群，包括流感样症候群（发热；同时有咽痛、咳嗽症状之一）、呼吸道症候群（发热；同时有咽痛、咳嗽、呼吸困难症状之一）、胃肠道腹泻症候群（腹泻；或有呕吐、脓血便症状之一）、发热伴皮疹症候群[发热；同时有皮疹（丘疹、斑疹、斑丘疹、疱疹）症状]、全身症候群（发热；同时有头痛、肌肉疼痛、寒战、脱水、淋巴结肿大症状之一）、登革热症候群（发热；同时有肌肉疼痛、皮疹症状之一）。②针对学校监测系统，确定监测缺勤学生的日期、班级、性别、年龄、现住址、初次/连续缺勤以及缺勤原因（分为因病、因事缺勤以及不详）。③针对边境口岸监测系统，确定监测入境人员发热人数。

4. 症状监测预警系统框架及功能: 开发手机端和电脑端“云南省边境地区症状监测预警防控体系”平台。该平台基于动态网页技术标准与安卓平台搭建，由基础层、数据层、应用支撑层和应用服务层构成，其中应用服务层包括移动终端应用层和个人电脑端应用层^[6-7]。主要包括数据导入/录入功能、数据质量控制和督导考核功能、监测数据时空维度可视化功能、多源数据时空预警模型及应急响应4个功能模块。基于监测数据共享平台，实现自动化数据汇总、统计图表、质量控制等功能，产生时间与空间维度可视化的展示。为提高预警信号的易用性，时间、空间和时空预警功能和数据可视化整合在一起展示，将预警结果以图、表和网页HTML交互可视化方式来呈现。

5. 预警模型的选择: 考虑不同时间、空间和时空预警模型的特点^[8]，结合中国云南省主要的传染病特征，选择美国CDC推荐的早期异常报告系统C1C2C3算法（EARS-3C）和指数加权移动平均（EWMA）为时间预警模型^[9-10]。C1算法以评估日往前推7 d为基线。C2算法基线与C1相同，但整体推后2 d。C1和C2算法的阈值均设定为3。C3算法是计算评估的时间点及前2个时间点的期望值，并累积和这些期望的正值。C3算法的值超过2则产生警告信号^[9-10]。空间和时空维度方面，选择Kulldorff的单纯空间扫描和时空扫描，对于每个圆形或圆柱扫描窗口，假设其满足Poisson分布计算出理论发生数，并与实际发生数计算出对数似然比，用于评价扫描窗口内发病数的异常程度，并计算RR值，利用蒙特卡罗法模拟P值^[11-12]。

6. 质量控制: 第一，在项目启动时开展集中式系统培训；第二，州、县两级相关部门和单位开展经常性督导工作，并通过会议定期交流项目进展和信息；第三，省级项目组通过手机或电脑端，每天对收集数据质量实时监控，并且通过远程协助或微信群等方式，及时提醒、远程协助和技术指导，确保数据质量。

7. 现场实施、预警响应及评估: 现场研究分两个阶段进行，第一阶段，2016年1月至2017年8月，构建症状监测及预警系统，收集可靠的基线数据，完善系统监测预警平台，探索合适的预警模式及阈值；第二阶段，2017年9月至2018年2月，验证症状监测及预警系统，开展实时现场预警及预警响应（包括核实、现场调查、采样、处理、实验室检测等）。

结果

1. 系统平台监测机构、症状及症候群情况: 3个监测县以全覆盖的方式，共监测医疗机构187家、小学188所及7个边境口岸，合计382家机构。医疗机构共上报2 469 550条记录，小学缺勤195 608条，边境口岸4 418条。医疗机构共收集2 447 293条症状，形成478 903条症候群（表 1，2）。县、乡镇级医疗机构24 h内及时上报率 > 95%，村级和小学缺勤手工录入 > 80%，监测数据信息源稳定。

2. 现场预警模型、验证及可视化：

（1）预警模型及阈值：在第一阶段中，以传染病网络直报系统中的病例及聚集性事件为标准，比较该阶段的聚集性事件与可能症状或症候群的关联。时间维度的EARS-3C预警算法，以天为单位，C1、C2、C3的阈值分别定为3、3和2。时空扫描模型推荐前瞻性时空插值，参数设置：医疗机构症状或症候群为信号源，最大时间窗口为7 d，最大半径2 km，增加乡镇级别（县、乡镇、村）和具体周日的协变量；小学缺勤信号源设置最大时间窗口为5 d，最大半径1 km，仅需要控制具体周日协变量。结果发现不同的症状或症候群，时间维度EARS-3C的3种算法预警的组合模式，能发现常见传染病的异常。如2017年5月28日某镇发生手足口聚集性病例1起（5例），回顾性向前推1个潜伏期（2~10 d），发现以皮疹为症状，1 d前C1C2C3同时预警，且时空扫描也在同一区域，提前4 d预警。2017年5月24日某小学发生7例水痘，向前推10~24 d的潜伏期，发现EARS-3C从5月23日连续3 d预警模式为C3→C1C2C3→C3。类似发现登革热则以肌肉疼痛的C3→C1C3→C3预警。结合时空扫描预警模型，提示异常的时间和空间范围是否重叠，预警响应可提前1~4 d。见表 3。

（2）预警模型的验证及评估：在现场实施的第二阶段，按照本研究设置的预警模型及参数，查看系统平台时间及时空预警信号，并判断是否需要启动预警响应流程，系统平台共产生11次预警信号（其中1次是数据重复录入导致的虚假信号）。证实1起为小学甲型H1N1流感聚集，4起为B型流感，2起为水痘暴发，灵敏度为70%（7/10）。对照同期常规传染病监测系统，仅有2起在非监测系统范围内的聚集事件（监狱的流感及幼儿园的水痘），其他均为散发病例，无聚集或突发公共卫生事件发生，特异度为100%。见表 4。如2017年9月18日系统平台发现某中心小学缺勤人数上升，同时其相邻的村卫生院也显示流感样症状（ILI）人数增多，时空预警两个信号源均在同一区域产生预警信号。启动预警应急响应，开展现场调查、处置并对可疑病例进行采样，经州级实验室监测反馈，7份样品中3份检测出甲型H1N1流感。结果提示以皮疹、ILI和小学缺勤为监测信号，有助于对手足口病、流感和水痘的早期预警。

（3）预警系统平台预警结果的可视化：将监测数据源时间、空间分布和时空预警功能整合在一起，在手机端和电脑端均可查看最新数据时序分布及预警信号，如EWMA和EARS-3C不同算法的预警值及预警的时间，并同时在空间地图上显示实时监测单位信息、预警信号源、热力图、时空扫描的异常风险值和对应的P值等（https://rpubs.com/ynsxx/318257）。

讨论

本研究开发的中国云南省边境地区症状监测预警系统灵敏度优于2018-2019年加拿大政府在资源匮乏的农村和偏远地区建立的症状监测系统^[13]。2015年法国对659例门诊儿童病例口咽部柯萨奇病毒的实验结果对手足口病可提前1~2 d预警^[14]，而本研究以皮疹为目标症状可将手足口病的预警提前1~5 d。除流感外，本研究未发现发热单独症状与疾病有关联，可能与部分当地人出现发热后自行从药店购买药物治疗或处于疾病早期症状不明显有关^[15-16]。

本系统传染病流行暴发特异度高达100%，可能因专项研究提高了症状报告率，验证阶段在冬、春季，监测群体是小学生，该群体传染病易感，也易于采样和溯源，传染病个例发生时易得到及时处理，未引起传播。另外，部分传染病早期病例会自行服药（药物的销售量未在本系统监测范围内），部分病例未被现行的监测系统发现，因此有可能高估了特异度。

国内外根据不同监测目的、应用场景和疾病类型建立的监测系统在监测数据源、预警模型的选择、参数及阈值的设置及影响因素等方面均有差异^[17]。时间维度选择EARS-3C及EWMA算法，C1、C2、C3的阈值分别定为3、3和2，本研究时间维度选择算法的组合预警模式，相比其他监测预警系统以其中某个C2或C3算法预警，既能兼顾单一算法敏感度和特异度不同，监测传播途径和潜伏期不同的传染病，又可用于判断某个传染病短期动态发展变化趋势^{[8, 18]}。本研究空间和前瞻性时空预警模型设置的扫描时间窗口、最大半径与已有研究结果一致^[19-20]。另外，也发现在小学缺勤信息和医疗机构的ILI两个监测数据源时空预警出现重叠区域时，更有可能发生传染病的聚集或暴发，多源预警信号可相互印证，提高预警信号的有效性，利于传染病早期追踪溯源^[21]。本系统中的边境口岸检测系统，由于缺乏对入境发热人员的进一步跟踪，症状信息未纳入分析。

本系统存在局限性。如部分村级数据收集需要手工上传信息，未能真正实现完全自动。预警模型未能纳入其他混杂因素，如人员流动性、季节、气候因素等。此外，实施时间较短，未能考虑传染病的长期趋势，未能有效整合实验室血清抗体、病毒核酸数据。

综上所述，在云南省建立的边境地区症状监测预警系统能实时有效发现边境地区常见传染病的可能暴发或聚集事件，有利于及时采取有效干预措施。该系统可在平板电脑和手机APP端操作，便于各级专业人员随时掌握监测信息和预警信号的变化，具有实际应用价值。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  宋肖肖：研究设计、系统开发、现场培训、数据收集分析及论文撰写；蔡乐、彭霞、李琼芬、董毅、杨明东：项目培训、现场协调、督导、症状及症候群筛选；刘伟、崔文龙、吴波清、岳太科、范建华、李园园：现场实施、数据收集、症状及症候群筛选；李燕：研究总设计、组织实施、现场培训与督导、论文修改

志谢 感谢参与现场工作的2个州、3个县卫生工作者及卫生管理者为项目实施所做出的贡献，感谢支持协助本项目实施的云南公共卫生与疾病防控协同创新中心相关单位和人员