季节性流感（流感）疾病负担严重，据估计，我国每年流感样病例超额门/急诊就诊者约300万例，并有234万例严重急性呼吸道感染住院以及9万例呼吸系统疾病超额死亡^[1]。准确评估流感流行强度，对流感疫苗接种、医疗资源准备、非药物干预策略制定等十分关键。目前国内缺乏定量指标判断流感流行期和流行强度，且对于流感报告发病率（IR）和流感样病例百分比（ILI%）亦缺乏定量指标进行评价，尚不清楚哪种数据用于流感评估和预警更为可靠^[2]。Vega等^[3]在2013年提出了移动流行区间法（MEM）用于建立流感流行阈值，后又将该方法用于评估流感流行强度^[4]，已经在欧洲、美国等国家和地区得到了广泛应用^[4-7]。WHO在2017年将该方法写入了评估流感严重程度的指导性文件^[8]。国内也有学者使用MEM模型开展了流感流行阈值制定和流行强度评估的探索^[9-11]，但未见以城市群为单位的分析研究。我国“十四五”规划和2035年远景目标明确提出要以促进城市群发展为抓手，推动我国城镇化空间格局的完善^[12]，京津冀地区作为我国北方经济中心城市群，人口和社会活动聚集，加速流感的传播。本研究以京津冀地区流感监测数据为基线，从城市群视角探讨采用MEM评估流感流行强度的可行性，评估2019-2021年京津冀地区流感流行强度，并对监测指标可靠性进行评价，为京津冀地区和更多城市的流感流行阈值制定和流行强度评估提供参考。

资料与方法

1. 资料来源：中国传染病信息报告管理系统和中国流感监测信息系统2011-2021年京津冀地区每周IR和ILI%数据。根据京津冀地区流感流行的特点^{[9, 13-14]}，每年的第40周至次年第39周定义为1个完整的流感监测年份。

2. 研究方法：

（1）MEM基本原理及建模步骤：MEM模型根据流感监测历史数据建模，计算分级强度阈值，从而对目标监测年份流感流行状况和强度进行评估^[3-4]。

① 流感流行期的划分：基于专业知识确定流感监测年份的起始时间，并根据流感监测指标最大累积和百分比（maximum accumulated rates percentage，MAP）函数划分流行前期、流行期和流行后期。MAP曲线反映了连续r周监测指标MAP的变化情况，随着r增大，MAP曲线不断呈上升趋势，但趋势减缓。

式中，p_j^r为第j个监测年份连续r周的监测指标累积和占总累积和的相对最大值，t_j^r为第j个监测年份连续r周的监测指标累积和的相对最大值，t_j^S为第j个监测年份监测指标的总累积和，t_i，j为第j个监测年份第i周的监测指标，S为第j个监测年份的总周数，k为连续r周的起始周，k+r-1为连续r周的结束周。

MEM模型利用经验参数δ来确定流行期长度，具体过程：先对函数p_j^r做平滑处理得到函数，从而减小周监测指标不稳定性的影响；然后比较连续r+1周和连续r周的增量，当首次 < δ时，对应的r值即为流行期长度。Vega等^[3]推荐的δ取值范围为2.0%~4.0%，并建议选择模型灵敏度和特异度最优时的值。因此，本研究采用凑试法，在2.0%~4.0%之间以0.1%为间隔，选择约登指数最大时（约登指数相同时，优先选择灵敏度更高的参数；若均相同，选择δ最小者）的δ作为最优参数。本研究仅展示采用最优参数时的分析结果。

② 计算流感流行阈值：利用上述步骤划分的流行前期和流行后期的监测指标值计算流行开始和结束阈值。选择各流行前期中监测指标最大的n个值纳入分析（n=30/N，N为纳入分析的监测年份数，取值范围为5~10^[4]，因本研究涉及多次建模，N实际取值范围为6~9），计算这些值的算术均数的单侧95%CI，将CI的上限作为流行开始阈值。同理，利用各流行后期数据计算流行结束阈值。

③ 计算各流感流行强度阈值：利用第①步划分的流行期的监测指标值计算中、高和极高流行强度阈值。选择各流行期监测指标最大的n个值纳入分析（n=30/N），计算这些值的几何均数的单侧50%CI、90%CI和95%CI，将此3个CI上限依次作为中、高和极高流行强度阈值。

（2）流感流行强度的定义：基于上述步骤得到了流感流行开始、结束阈值以及中、高和极高流行强度阈值，即可对目标监测年份流感流行强度进行评估。

① 基线流行强度：周监测指标值≤流行开始/结束阈值；②低流行强度：流行开始阈值< 周监测指标值≤中流行强度阈值；③中流行强度：中流行强度阈值< 周监测指标值≤高流行强度阈值；④高流行强度：高流行强度阈值< 周监测指标值≤极高流行强度阈值；⑤极高流行强度：极高流行强度阈值< 周监测指标值。

（3）模型评价：以MEM模型划分的流行期为依据，比较实际监测获得的周监测指标值与模型运行获得的流行阈值，计算灵敏度、特异度和约登指数，对模型进行评价验证。

① 灵敏度=流行期内监测指标值大于流行开始阈值（峰值前）和流行结束阈值（峰值后）的周次数/流行期包括的总周次数×100%；②特异度=非流行期内监测指标值小于流行开始阈值（峰值前）和流行结束阈值（峰值后）的周次数/非流行期包括的总周次数×100%；③约登指数=灵敏度+特异度-100%。

3. 统计学分析：运用Excel 2016软件建立流感监测指标数据库，采用R 3.6.3软件中的mem程序包进行模型构建。

结果

1. 两种监测指标用于确定流行阈值的评价及参数δ值的选择：

（1）基于IR：在京津冀地区层面拟合2011-2019年数据，参数δ值设为2.7时模型最优，约登指数、灵敏度和特异度分别为19.46%、25.10%和94.36%；拟合2011-2020年数据，参数δ值设为2.1时模型最优，约登指数、灵敏度和特异度分别为24.51%、29.59%和94.92%。同理，在京津冀省（市）层面选择最优参数δ，北京市均为2.0，天津市分别为2.1和2.0，河北省分别为2.0和2.1。见表 1。

（2）基于ILI%：在京津冀地区层面拟合2011-2019年数据，参数δ值设为2.2时模型最优，约登指数、灵敏度和特异度分别为64.58%、70.13%和94.45%；拟合2011-2020年数据，参数δ值设为2.0时模型最优，约登指数、灵敏度和特异度分别为69.31%、77.41%和91.90%。同理，在京津冀省（市）层面选择最优参数δ，北京市均为2.0，天津市均为2.0，河北省均为2.2。见表 1。

基于ILI%拟合MEM模型效果均明显优于基于IR，表明ILI%更适用于确定京津冀地区流感流行阈值和开展流行强度评估。因此，本研究最终采用ILI%，在京津冀地区层面，选择δ=2.2建立2011-2019年模型，以评估2019-2020年京津冀地区流感流行强度，选择δ=2.0建立2011-2020年模型，以评估2020-2021年京津冀地区流感流行强度；在京津冀省（市）层面，按照相同的原则分别选择最优参数构建模型。

2. 验证建模效果并建立最优模型：基于历史数据，使用交叉验证法，对建立的模型效果进行验证。结果显示，京津冀地区层面两模型的2015-2016和2016-2017年约登指数均较低，提示这两年数据相对于其他年份可能属于异常值，在构建流行阈值时需要谨慎纳入。但予以剔除调整后，历史年份拟合效果反而有所下降，最终仍以包含2015-2016年和2016-2017年的数据建立最优模型评估流感流行强度。同理，对京津冀省（市）层面建立的模型进行验证调整。见表 2。

3. 流感流行强度评估：

（1）京津冀地区层面：

① 2019-2020年流行强度：模型估计2019-2020年流行开始阈值为4.42%，流行结束阈值为4.66%，中、高和极高流行强度阈值分别为5.38%、7.22%和7.84%。基于此，对流行强度进行评估，显示在2019年第50周至2020年第7周处于流感流行阶段，流行期共10周。其中，2019年第50周进入流行阶段后，连续6周在中流行强度水平上下波动，并于2020年第4周进入高流行强度并继续增强，第5周突破极高流行强度阈值，此后流行强度逐渐减弱，直至第8周跌破流行阈值，流行期结束。见图 1。

② 2020-2021年流行强度：模型估计2020-2021年流行开始阈值为4.29%，流行结束阈值为4.35%，中、高和极高流行强度阈值分别为5.71%、7.65%和8.31%。基于此，对流行强度进行评估，显示这段时期京津冀地区各周ILI%均低于4.29%，流感活动始终未突破流行阈值，无流行期出现。见图 2。

（2）京津冀省（市）层面：整体上，京津冀地区流感均呈现冬春季流行模式，其中北京市流行期最短，河北省流行期最长，2020-2021年北京市和天津市未出现流行期。从峰值所处流行水平看，京津冀地区在2019-2020年均达到了中等及以上流行强度，其中天津市和河北省更是达到了极高流行强度。2020-2021年流行强度明显下降，河北省降至低流行强度，北京市和天津市未达到流行水平。见表 3。

讨论

流感是全球重要的公共卫生问题之一，积极开展监测预警是掌握流行趋势、指导防控措施的重要工作。我国的流感监测包括基于中国传染病信息报告管理系统和中国流感监测信息系统的流感样病例和流感病原学监测，监测指标主要有IR、ILI%和流感病毒阳性检出率（PR）等。这些监测指标为开展流行强度评估和预测预警提供了数据支撑，而MEM模型作为一种专为流感开发的方法，原理简单、可操作性强，能够客观精细地评估流感流行强度^[15]。

MEM模型能够计算约登指数等指标，直接评估模型的拟合效果，可用于监测指标的定量评价，比较不同监测数据的可靠性。本研究利用IR和ILI%两种数据进行建模，结果显示，基于IR建立的模型灵敏度、特异度低，拟合效果差，一定程度上表明基于中国传染病信息报告管理系统的流感报告发病的数据可靠性不如中国流感监测信息系统的流感样病例监测，可能与流感不易明确诊断、报告数据易受报告者主观影响有关，不适宜直接用于流感流行强度评估。而基于ILI%建立的模型合计约登指数 > 60.00%，高于类似研究^[16-17]，说明该方法适宜在京津冀地区应用。

根据ILI%拟合的最优模型评估2019-2020年流行强度，结果显示流行期持续时间为10周（2019年第50周至2020年第7周），与徐文体等^[13]对天津市、王宇等^[18]对北京市近年流感流行期划分大体一致，ILI%峰值出现在2020年第5周，即2019-2020年京津冀地区的流感活动高峰起始于12月中旬，次年2月初达到极高流行强度，后终止于2月中下旬，表明在2019年10月底前完成流感疫苗接种的建议是适宜的，并应在整个流行期内对流感活动保持高度的警惕性，做好及时启动流感防控应急预案的准备，特别是学校、幼托机构、养老机构应当切实落实监测报告、宣传教育、消毒通风和减少聚集等干预措施。

本研究还在2020-2021年流行强度评估中发现各周ILI%均低于流行开始阈值，始终未进入流行期。对比2019-2020年评估结果，京津冀地区流感流行强度下降十分明显，这与Geng等^[19]和Feng等^[20]在全国层面发现2020年新型冠状病毒感染疫情大流行期间流感活动水平显著降低相一致。限制人员流动、减少人员聚集、注重手卫生、戴口罩以及保持社交距离等非药物干预措施，可能通过切断传播途径而阻断了流感的传播^[21]。提示对于人员密集、人口流动性较大的京津冀地区，在未来流感流行期，可通过适度强化非药物干预措施（如公共场所鼓励佩戴口罩、注意手卫生和咳嗽、避免前往人员密集场所、学校适时停课等）的方式有效开展流感疫情防控。

本研究以城市群视角，从京津冀地区和省（市）两层面建立MEM模型和评估流感流行强度，在探索MEM应用于城市群流感流行强度评估的基础上，比较了省（市）间的异同。从模型评估的结果上看，虽然北京市流行期较短、流行强度较低，但其ILI%实际监测值较高，依然应当给予足够重视。这与模型的建模原理有关，各省（市）模型均为基于自身历史数据所建立，相同参数条件下，历史年份ILI%值越高，模型阈值越大，模型对流感强度的判断就越容易保守。提示当基于MEM模型比较不同地区流感流行强度时，应结合实际监测水平综合分析。本研究参考Vega等^[4]对欧洲多个国家流感流行强度的比较，展示了各省（市）ILI%峰值数据，可以更全面地衡量省（市）间的流感水平。需要说明的是，根据2020年中国传染病监测报告，北京市和天津市ILI%报告率为100.00%，虽然河北省报告率相对较低（99.87%），但仍高于全国平均水平（96.63%）^[22]。较好的ILI%监测工作为开展MEM建模评估提供了现实基础，但在其他地区选择监测指标构建模型时，应结合当地流感监测实际具体分析。

本研究存在局限性。ILI%对流感真实水平的反映存在偏倚，主要因为其容易受节假日效应、媒体关注、政府决策等因素的影响，特别是新型冠状病毒感染疫情期间，人们的就医行为发生了很大改变^[23]，居民选择直接就医的比例降低，可能会“漏诊”流感样病例，导致ILI%偏低，但当哨点医院监测诊室普通内科患者就诊数减少幅度更大时，又可能导致ILI%偏高。虽有部分研究提示使用PR或根据多种监测数据形成综合参数拟合模型效果可能更好^[24-26]，但未见在京津冀地区的应用评价，本研究受限于数据可及性，亦未能进行建模验证。

综上所述，MEM模型可在京津冀地区流感流行强度评估中应用，且本地区ILI%较IR数据可靠，2019-2020年流感流行强度较高，2020-2021年显著降低。今后可纳入PR等指标增强结果的准确性，也可扩展至其他城市群验证MEM的应用效果。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  黄硕：文章构思、数据收集与处理、论文撰写；林胜红、张翠红、耿梦杰：数据收集与整理、论文修改和指导；林帆、郭玉清、邓源：论文修改和指导；郑建东、王丽萍：文章构思、论文指导和审阅

志谢 感谢军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所方立群研究员对论文分析方法的指导