自2019年末至今，全球已经历经数波新型冠状病毒（新冠病毒）的冲击。Omicron变异株持续突变演化产生新的亚型，免疫逃逸能力不断增强，具有更高的重复感染风险。此外，随着Omicron变异株流行早期感染的免疫保护随时间减弱，未来重复感染及相应的不良健康风险可能会进一步上升。“保健康、防重症”是新时期的工作目标。我国因时因势不断优化疫情防控措施，国务院联防联控机制综合组发布的“进一步优化疫情防控的二十条措施”明确了要“强化重点机构，保护重点人群”^[1]，《新型冠状病毒感染防控方案（第十版）》进一步优化了重点环节防控^[2]。为此，明确重复感染的发生率、严重程度，以及重复感染和重症发生的高风险人群，对于关口前移、加强重点人群保护、实现“保健康、防重症”的工作目标有重要意义。

一、新冠病毒主要流行株及进化情况

在全球范围内，截至2022年第48周（2022年12月12-18日），Omicron变异株BA.5亚型及其子代谱系在提交至全球共享流感数据倡议组织的序列中占68.4%，但其占比呈现下降趋势^[3]。全球重点监测的6种Omicron变异株亚型占全部序列的72.9%。6种亚型及其占比分别为：BQ.1*（42.5%）、具有5种突变（S：R346X、S：K444X、S：SV445X、S：D450D、S：N460X）中一种或几种的BA.5（13.4%）、BA.2.75*（9.8%）、XBB*（6.1%）、BA.4.6*（1.0%）和BA.2.30.2*（0.1%）。XBB*亚型于2022年8月在印度检出，目前已在至少70余个国家检测到，其中在印度、多米尼加共和国、新加坡、马来西亚占比已超过40%。XBB*亚型流行过程中产生的子代分支已有20个，其中XBB.1.5亚型在部分国家，特别在美国占比显著增加。2022年10月22日至2023年1月11日，38个国家报告了5 288例XBB.1.5亚型的序列，大部分来自美国（82.2%）、英国（8.1%）和丹麦（2.2%）。据中国CDC 2023年2月1日发布的全国新冠病毒感染疫情情况，我国目前本土新冠病毒主要流行株为BA.5.2和BF.7亚型^[4]。2022年12月至2023年1月，本土病例新冠病毒基因组有效序列数据显示全部为Omicron变异株，共存在26个进化分支。其中重点关注变异株12例，XBB.1亚型仅1例，其余为BQ.1*亚型。

Omicron变异株在目前进化中表现出多种较高增长优势的亚型同时涌现。尽管进化过程各不相同，但其突变集中在受体结合域（RBD）的几个特定位点。这些突变的病毒在获得极强逃逸能力的同时，也保持了较高的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体亲和力^[5]。XBB*亚型由BA.2.10.1和BA.2.75亚型重组产生，BQ.1*亚型为BA.5亚型的子代分支，在关键抗原位点携带多个突变。有证据提示XBB*亚型对其他Omicron变异株亚型诱导的近期免疫应答可存在一定的免疫逃逸^[6]。2022年10月，WHO公开发表声明，现有证据表明BQ.1*和XBB*亚型与Omicron变异株其他亚型呈现类似的致病性，但在免疫逃逸潜力上存在差异^[7]。与其他流行的Omicron变异株亚型相比，XBB*亚型重复感染风险更高，但目前发现重复感染病例主要限于Omicron变异株流行早期感染的病例，仍需进一步研究BQ.1*亚型是否存在更高的重复感染风险。2023年1月WHO针对XBB.1.5亚型发布了快速风险评估报告，显示XBB.1.5亚型的免疫逃逸能力与XBB.1亚型相当，属于迄今为止免疫逃逸能力较强的Omicron变异株亚型^[8]。基于其遗传特征和早期增长速度估计，XBB.1.5亚型可能会在全球造成病例发生率的增加。但截至目前，对这种评估的总体把握较低，因为增长优势估计仅来自美国。

二、重复感染定义与发生率

1. 重复感染定义和时间间隔：根据我国印发的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，新冠病毒感染的诊断应综合考虑流行病学史、临床表现、实验室检查^[9]。新冠病毒核酸检测阳性为确诊的重要标准。此外，新冠病毒抗原检测阳性、分离/培养阳性或血清学阳性也可以作为新冠病毒感染的诊断标准。目前尚无公认的新冠病毒重复感染的定义。美国CDC^[10]和加拿大公共卫生署^[11]对重复感染给出了基于实验室和间隔时间的定义。美国CDC基于实验室的新冠病毒测序结果显示，两次感染的病毒若为不同变异株或亚型则认为是新的感染^[10]，而加拿大公共卫生署则认为已恢复的确诊病例，随后感染新冠病毒，经实验室测序显示两次为不同的感染则可认为是重复感染病例^[11]。此外，若最近一次发病/样本采集/样本检测/报告日期距上次核酸/抗原阳性 > 90 d，排除长时间病毒脱落的可能后可认为是新的感染^[10-11]；或者上次仅为血清学阳性并未报告为病例，最近一次检测出新冠病毒核酸/抗原阳性可认为是新的感染^[10]。根据欧洲CDC的定义，新冠病毒重复感染为距初始新冠病毒核酸/抗原/血清学阳性60 d后再次出现新冠病毒核酸/抗原阳性^[12]。

在Omicron变异株流行之前，重复感染的发生较罕见且间隔时间一般较长。一项美国的研究显示，重复感染与初始感染的平均时间间隔为116 d^[13]；卡塔尔的研究则表明，重复感染与初始感染的平均时间间隔为277 d^[14]。沙特阿拉伯的研究显示 > 60%的重复感染者时间间隔为200~600 d^[15]。

Omicron变异株可能使重复感染与初始感染的时间间隔缩短。一项法国的研究通过PCR确定了188例感染过不同Omicron变异株亚型（包括BA.1、BA.2和BA.5）的患者，结果显示，两次感染时间间隔 < 90 d的患者为50例（26.6%），< 60 d的患者为28例（14.9%）。BA.1亚型初始感染与BA.2亚型重复感染的中位时间为84 d；BA.1亚型初始感染与BA.5亚型重复感染的中位时间为171 d^[16]。

2. 重复感染发生率和亚型：传播力随时间的变化、不同变异株的流行、检测策略和疫苗覆盖情况的差异限制了各国重复感染情况的可比性。总的来说，Omicron变异株流行以前，重复感染并不常见。一项系统综述纳入91项队列研究共15 034 624例的新冠病毒感染者，结果显示Alpha变异株流行期间重复感染发生率为0.57%（95%CI：0.28%~0.94%），Delta变异株流行期间重复感染发生率为1.25%（95%CI：0.97%~1.55%）^[17]。另一项系统综述纳入2020年1月至2021年2月的11项队列研究，结果显示重复感染发生率在0~1.1%，且没有研究报告随着时间的推移重复感染的风险增加^[18]。

相比之前的变异株，Omicron变异株流行期间重复感染的风险和发生率大幅升高。血清学研究显示，在Omicron变异株流行前，全球已有43.9%人群感染过新冠病毒^[19]。尽管如此，Omicron变异株流行仍造成了全球感染和住院人数的激增，除了病毒变异因素外，也与初始感染的保护随着时间的推移而减弱有关^[20]。南非一项针对不同新冠病毒变异株流行期间重复感染风险特征变化的研究显示，重复感染风险大幅增加与Omicron变异株出现的时间一致，表明Omicron变异株的增长优势至少部分是由于重复感染能力增强所致^[21]。这与美国华盛顿州卫生部门监测的重复感染趋势一致^[22]。截至2021年12月15日的英国卫生安全局和国家卫生服务体系数据分析结果显示，在既往感染过新冠病毒的人群中，Omicron变异株引起重复感染的风险是Delta变异株的5.41倍^[23]。

由于Omicron变异株流行期间重复感染发生率计算以及各种自然和社会因素的差异，不同研究结果之间差别较大（3.31%~13.00%）^{[17, 24-25]}。一项冰岛纳入2021年12月至2022年2月11 536例新冠病毒感染者的研究显示，1 327例为重复感染者，Omicron变异株流行期间重复感染发生率为11.5%^[25]。医护人员重复感染发生率更高，一项南非的研究纳入2021年11月24日至12月31日433例新冠病毒感染的医护人员，其中143例感染过≥2次新冠病毒，重复感染发生率为33.0%^[26]。

研究显示重复感染与初始感染既可发生在同一变异株也可发生在不同变异株之间，但重复感染者中两次感染同一变异株的比例较低。近期发表于medRxiv预印版上的一项研究，基于美国国家新冠病毒队列协作的电子健康记录数据纳入了2020年3月至2022年5月1 597 490例新冠病毒感染者，截至2022年7月，共发生重复感染91 635例^[27]。其中65 215例发生于Omicron变异株流行期间（2021年11月1日至2022年3月11日），97.8%的重复感染来源于原始株（2020年3月1日至11月30日）、Alpha/Beta/Gamma变异株（2020年12月1日至2021年5月31日）及Delta变异株（2021年6月1日至10月31日）流行期间的初始感染病例。10 214例重复感染发生于Omicron变异株BA亚型流行期间（2021年3月12日至2022年8月1日）。其中33.6%的初始感染发生于Omicron变异株流行期间，0.5%的初始感染发生于Omicron变异株BA亚型流行期间。7 141例发生于Delta变异株流行期间的重复感染病例中，45.3%的初始感染发生于原始株流行期间，49.4%发生于Alpha/Beta/Gamma变异株流行期间。

三、重复感染的临床表现和疾病结局

多项研究表明，与初始感染相比，重复感染的临床表现一般较轻，重症/死亡风险也较低。一项美国的研究分析了2019年12月1日至2020年11月13日62家医疗机构9 119例新冠病毒感染者的检测结果，研究期间63例发生重复感染。患者重复感染期间肺炎、心力衰竭及急性肾损伤的发生率分别为11%、5%和5%，而初始感染期间上述情况发生率分别为27%、16%和17%（P < 0.05）^[13]。一项基于卡塔尔国家数字信息健康平台的研究表明，排除接种疫苗者后提取2020年2月至2021年4月发生重复感染的1 304例患者信息，并按照性别、年龄、国籍、新冠病毒核酸检测日期以1∶5的比例匹配初始感染者，结果发现重复感染者发生重症的风险是初始感染者的12%（OR=0.12，95%CI：0.03~0.31），发生重症/危重症或死亡的风险是初始感染者的10%（OR=0.10，95%CI：0.03~0.25）^[14]。一项塞尔维亚的人群队列研究共纳入13 792例重复感染病例，其中87%发生在2022年1月，即Omicron变异株流行期间，共观察到20例死亡（病死率为0.15%），99.7%的重复感染者为轻症，1.08%需要住院（初始感染时为3.66%），患者初始感染时住院风险是重复感染时的4.20（95%CI：3.41~5.22）倍^[28]。综上，与初始感染相比，重复感染时疾病严重程度较轻，住院和重症发生风险显著降低，研究提示这可能与初始感染提供的免疫保护有关^{[14, 29]}。

尽管如此，重复感染仍可能在初始感染基础上导致超额健康风险。一项美国的研究分析了2020年3月至2022年4月超500万退伍军人医疗保健数据，比较了重复感染发生6个月后，重复感染组和初始感染组的健康结局，以分析重复感染的超额健康风险^[30]。重复感染组共40 947例，平均年龄60岁，87%为男性，87%未接种疫苗；其中37 997例（92.8%）发生2次感染，2 572例（6.3%）发生3次感染，378例（0.9%）发生≥4次感染。调整多种混杂因素后，与初始感染组相比，重复感染组6个月后发生死亡、住院和各种器官系统后遗症风险增加分别为1.17倍（HR=2.17，95%CI：1.93~2.45）、2.32倍（HR=3.32，95%CI：3.13~3.51）和1.10倍（HR=2.10，95%CI：2.04~2.16）。此外，重复感染组中，≥3次与2次感染者相比，各种器官系统后遗症风险增加14%（HR=1.14；95%CI：1.02~1.27）；与未感染的对照组相比，不良结局累积发生风险和超额疾病负担随着感染次数的增加而上升。考虑到新冠病毒不断变异，随初始感染的保护效果随时间降低，重复感染可能在初始感染基础上增加全因死亡、住院和各种器官系统后遗症的发生风险。

四、重复感染及重症发生的影响因素

1. 重复感染的影响因素：

（1）自然感染：既往感染的新冠病毒毒株类型和感染时间对重复感染的发生有重要影响。尽管BA.4和BA.5亚型具有更强的免疫逃逸能力，但一项葡萄牙的研究显示，自然感染BA.1或BA.2亚型后，可对BA.5亚型感染提供75.3%（95%CI：75.0%~75.6%）的保护效果。相比之下，初始感染原始株、Alpha和Delta变异株对BA.5亚型保护效果较低，分别为51.6%（95%CI：50.6%~52.6%）、54.8%（95%CI：51.1%~58.2%）和61.3%（95%CI：60.3%~62.2%）^[31]。这一结论与其他两项病例对照研究结果一致^[32-33]。一项卡塔尔的大型病例对照研究比较了既往感染不同新冠病毒变异株预防BA.4/BA.5亚型感染的效果，结果发现既往感染BA.1或BA.2亚型可对BA.4/BA.5亚型感染提供78.0%（95%CI：75.0%~80.7%）的保护；而Omicron变异株流行前的变异株仅对BA.4/BA.5亚型感染提供27.7%（95%CI：19.3%~35.2%）的保护^[32]。类似地，丹麦一项基于国家新冠病毒感染监测系统利用病例对照设计分别比较了Omicron、Delta、Alpha变异株流行期间的初始感染对再次发生BA.5亚型感染的保护效果，结果发现感染Omicron变异株对BA.5亚型感染的保护达92.7%（95%CI：91.6%~93.7%），而感染Delta和Alpha变异株对BA.5亚型感染的保护分别为73.4%（95%CI：65.7%~79.3%）和61.2%（95%CI：49.1%~70.4%）^[33]。

初始感染在短期内可对重复感染提供较强的保护，但证据显示其保护效果随时间呈下降趋势。一项卡塔尔研究开展于2020年4月16日至12月31日（疫苗接种开展于2020年12月21日），纳入43 044例新冠病毒核酸阳性者，平均随访16周，以观察初始感染对重复感染的保护，结果发现研究期间内初始感染可为重复感染提供95.2%（95%CI：94.1%~96.0%）的保护^[34]。一项系统综述研究则表明仅通过自然感染建立的免疫保护在短期内维持较高水平，随后呈下降趋势，该研究纳入2020年1月至2022年6月的26项队列研究，结果发现初始感染3个月内对重复感染的保护效果为65.2%（95%CI：52.9%~75.9%），12个月时降至24.7%（95%CI：16.4%~35.5%），15个月时降至15.5%（95%CI：9.9%~23.6%）^[35]。

（2）疫苗接种：接种疫苗可降低重复感染风险。研究显示未接种疫苗的初始感染者发生重复感染的风险是接种疫苗者的2.34倍^[36]。自然感染联合疫苗接种产生的混合免疫，可对重复感染提供更高的保护^[37]。一项基于加拿大医务人员开展的病例对照研究显示，未接种疫苗者初始感染BA.1亚型后3~6个月内，对再次感染BA.2亚型的保护效果为70%（95%CI：61%~77%）；而在接种2或3剂新冠病毒疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）者中，初始感染BA.1亚型后3~6个月内，对BA.2亚型的保护效果提高至96%^[38]。一项基于卡塔尔国家数字信息健康平台开展的病例对照研究分析了自然免疫和/或疫苗接种对BA.1或BA.2亚型感染、重症和死亡的保护效果，结果发现仅初始感染和仅接种3剂新冠病毒疫苗（BNT162b2）对再次感染BA.2亚型的保护效果分别为46.1%（95%CI：39.5%~51.9%）和52.2%（95%CI：48.1%~55.9%）；而初始感染联合3剂疫苗接种对再次感染BA.2亚型提供的保护效果最好，为77.3%（95%CI：72.4%~81.4%）^[39]。

（3）病原变异和免疫逃逸特征：近期Omicron变异株BQ*和XBB*亚型，尤其是XBB*亚型在全球迅速传播。这些新亚型在RBD中携带的额外突变可能导致进一步的免疫逃逸，与此同时，某些变异株还表现出增强的ACE2受体结合能力。我国学者对不同免疫背景人群中分离到的抗体进行了中和测定试验分析^{[5, 40]}，发现当前新冠病毒疫苗（包括包含BA.4/5亚型抗原的二代mRNA疫苗）、Omicron变异株近期亚型感染者血清（如BA.2、BA.5和BF.7亚型感染）对BQ*和XBB*亚型的中和效果大幅下降，提示基于BA.5亚型研发的疫苗以及近期Omicron变异株的感染对于其他亚型的交叉保护效果很可能不够理想，新的变异株可能推动新冠病毒感染病例再次激增。但XBB*亚型能否引发新一波感染，还要综合考虑不同地区的人群免疫背景，如既往Omicron变异株的感染亚型、感染例数、感染时间以及人群疫苗接种水平^[7]。

（4）年龄和职业：相比老年人群，年轻人重复感染发生风险更高。一项意大利的研究显示，0~岁和30~岁人群重复感染风险分别是≥60岁老年人的2.00（95%CI：1.53~2.62）倍和2.14（95%CI：1.62~2.86）倍^[41]。一项法国的研究显示，18~40岁组占重复感染人群的51.1%，≥60岁老年人仅占5.2%^[42]。一项美国的研究显示，重复感染人群中18~34岁组占比最高（37.8%），≥65岁老年人仅占7.4%^[22]。此外，医护人员或居住在长期护理机构的居民重复感染发生率较高。一项印度的研究比较了不同类型医护工作人员之间重复感染的风险，发现与学生、行政和/或文秘人员相比，护理人员重复感染发生风险高1.96（95%CI：2.47~3.54）倍^[43]。一项韩国的研究表明，居住在长期护理机构的居民，重复感染发生风险是普通居民的1.72（95%CI：1.64~1.80）倍^[44]。

（5）基础疾病：个体的基础免疫和基础疾病状态均会影响重复感染的发生。研究表明，在既往感染者中，与免疫正常个体相比，免疫低下的个体（如孕妇、HIV感染者和服用免疫抑制药物者），重复感染的风险增加1.4~2.2倍；基础疾病如糖尿病、慢性肾脏疾病、癌症和肥胖可将重复感染风险增加60%~150%^[15]。

（6）个体防护因素：由于Omicron变异株更易感染上呼吸道细胞，且复制速度很快，感染后上呼吸道的病毒载量很高，极易通过咳嗽和打喷嚏传播^[45]。近日，WHO基于最新的证据更新了关于在社区环境中戴口罩等的建议，表示口罩仍然是对抗新冠病毒感染的重要工具。鉴于新冠病毒仍在全球范围内传播，建议无论当地流行状况如何，公众在特定情况下仍应坚持戴口罩^[46]。

2. 重症发生的影响因素：

（1）年龄：老年人是新冠病毒感染后发生重症的危险人群，对于重复感染也是一样。一项塞尔维亚队列的研究表明，≥70岁老年人重复感染发生重症的风险是 < 70岁者的7.27（95%CI：4.92~10.76）倍^[28]。

（2）自然感染和疫苗接种：与接种疫苗相比，自然感染免疫对预防重症的效果有限。一项印第安纳州超50万人的队列研究表明，从自然感染或接种疫苗30 d后起，随访6个月后，疫苗组全因死亡风险和住院风险均比自然感染组降低37%^[47]，提示疫苗在保护重症方面较自然感染存在优势。此外，自然感染对重症的保护同样随时间推移呈下降趋势。研究显示初始感染获得对Omicron变异株重复感染住院的保护效果在6个月内为68%，6个月后降至13%^[18]。

及时接种疫苗可有效降低重复感染不良结局的发生。一项英国的研究提示，在新冠病毒重症高风险人群和 < 50岁人群中，接种≥1剂疫苗可分别将重复感染住院风险降低62%（95%CI：39%~74%）和58%（95%CI：24%~77%）^[48]。另一项瑞典的研究表明，接种2剂疫苗可将重复感染住院风险降低90%（HR=0.10，95%CI：0.04~0.22）^[29]。一项沙特阿拉伯的研究表明重复感染进入重症加强护理病房的患者中超80%未接种疫苗^[15]。综上，研究提示疫苗接种联合自然感染产生的混合免疫对预防重新感染住院和重症的效果较好。有研究提示混合免疫对重症的保护可在较长一段时间内维持在较高水平，6个月时完成首次加强接种的混合免疫预防住院或重症的有效性为95.3%（95%CI：81.9%~98.9%）^[35]。美国CDC建议，新冠病毒感染者在症状出现（无症状者自确诊之日）3个月后即可接种疫苗，并呼吁符合条件者均可接种新冠病毒疫苗，无论既往新冠病毒感染状况如何^[49]。

（3）其他：基础疾病及初始感染时的病情也影响重复感染的疾病结局。与不存在基础疾病者相比，存在1、2和≥3种基础疾病者重复感染重症发生风险分别增加1.81倍（OR=2.81，95%CI：1.82~4.32）、4.53倍（OR=5.53，95%CI：2.97~10.30）和3.98倍（OR=4.98，95%CI：1.54~16.07）。研究显示重复感染的严重程度与初始感染时的严重程度密切相关。与初始感染轻症相比，初始感染重症和危重症可增加重复感染重症发生风险高达6.35（95%CI：4.84~11.17）倍和220.40（95%CI：48.74~1 005.65）倍^[28]。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  廖春晓：数据收集/整理、论文撰写与修改；王波、吕筠：论文审阅、修改建议；李立明：酝酿和设计实验、论文审阅、修改建议、经费支持