中华流行病学杂志  2023, Vol. 44 Issue (1): 92-98   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20220414-00292
中华医学会主办。
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李蓉蓉, 王盛书, 宋扬, 刘少华, 李雪航, 陈仕敏, 李志强, 李皓炜, 杨姗姗, 王建华, 赵亚力, 李靖, 朱乔, 甯超学, 刘淼, 何耀.
Li Rongrong, Wang Shengshu, Song Yang, Liu Shaohua, Li Xuehang, Chen Shimin, Li Zhiqiang, Li Haowei, Yang Shanshan, Wang Jianhua, Zhao Yali, Li Jing, Zhu Qiao, Ning Chaoxue, Liu Miao, He Yao
海南百岁老人甲状旁腺激素水平与全因死亡关联的前瞻性队列研究
Association between parathyroid hormone and all-cause death in Hainan centenarians: a prospective cohort study
中华流行病学杂志, 2023, 44(1): 92-98
Chinese Journal of Epidemiology, 2023, 44(1): 92-98
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20220414-00292

文章历史

收稿日期: 2022-04-14
海南百岁老人甲状旁腺激素水平与全因死亡关联的前瞻性队列研究
李蓉蓉1,2 , 王盛书1,3 , 宋扬1,4 , 刘少华1 , 李雪航1,2 , 陈仕敏1 , 李志强1 , 李皓炜1 , 杨姗姗5 , 王建华1 , 赵亚力6 , 李靖7 , 朱乔6 , 甯超学6 , 刘淼8 , 何耀1,9     
1. 解放军总医院第二医学中心老年医学研究所, 衰老及相关疾病研究北京市重点实验室, 国家老年疾病临床医学研究中心, 北京 100853;
2. 解放军医学院, 北京 100853;
3. 中央军委机关事务管理总局服务局保健室, 北京 100082;
4. 武警新疆总队特战支队卫生队, 阿克苏 843000;
5. 解放军总医院第一医学中心疾病预防控制科, 北京 100853;
6. 解放军总医院海南医院中心实验室, 三亚 572013;
7. 解放军总医院第五医学中心卫勤部, 北京 100853;
8. 解放军总医院研究生院统计学与流行病学教研室, 北京 100853;
9. 肾脏疾病国家重点实验室, 北京 100853
摘要: 目的 探讨海南百岁老人甲状旁腺激素(PTH)水平与全因死亡之间的关联。方法 基于中国海南百岁老人队列研究,对完成基线调查且资料完整的1 002人跟踪随访其生存和死亡结局。基线血清PTH水平作为自变量,分别以连续变量、二分类变量和四分类变量纳入模型,进行Cox比例风险回归模型分析基线PTH水平与全因死亡之间的关联。结果 截至2021年5月31日,研究随访时间MQ1Q3)为4.16(1.31,5.04)年,死亡人数为522人,总死亡率为52.10%。多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,PTH每增加10 pg/ml,全因死亡风险增加3.7%,HR值为1.037(95%CI1.007~1.067);PTH水平高的Q4组全因死亡风险是PTH水平低的Q1组的1.458(95%CI:1.131~1.878)倍。结论 海南百岁老人中,PTH水平的升高与全因死亡风险增加相关,可作为社区长寿老人死亡风险预测的参考指标。
关键词: 百岁老人    甲状旁腺激素    全因死亡    队列研究    
Association between parathyroid hormone and all-cause death in Hainan centenarians: a prospective cohort study
Li Rongrong1,2 , Wang Shengshu1,3 , Song Yang1,4 , Liu Shaohua1 , Li Xuehang1,2 , Chen Shimin1 , Li Zhiqiang1 , Li Haowei1 , Yang Shanshan5 , Wang Jianhua1 , Zhao Yali6 , Li Jing7 , Zhu Qiao6 , Ning Chaoxue6 , Liu Miao8 , He Yao1,9     
1. Institute of Geriatrics, Beijing Key Laboratory of Aging and Geriatrics, National Clinical Research Center for Geriatrics Diseases, Second Medical Center, Chinese People's Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China;
2. Chinese People's Liberation Army Medical School, Beijing 100853, China;
3. Department of Healthcare, Agency for Offices Administration, Central Military Commission, People's Republic of China, Beijing 100082, China;
4. Health Corps, Special Combat Detachment of Xinjiang Armed Police Crops, Aksu 843000, China;
5. Department of Disease Prevention and Control, First Medical Center, Chinese People's Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China;
6. Central Laboratory, Hainan Hospital, Chinese People's Liberation Army General Hospital, Sanya 572013, China;
7. Health Service Department, Fifth Medical Center, Chinese People's Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China;
8. Department of Statistics and Epidemiology, Graduate School, Chinese People's Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China;
9. State Key Laboratory of Kidney Diseases, Beijing 100853, China
Abstract: Objective To explore the association between parathyroid hormone (PTH) and all-cause death in the centenarians in Hainan Province. Methods The study was based on China Hainan Centenarian Cohort Study, a total of 1 002 centenarians were included in the baseline survey, the follow up was conducted to collect the information about their death outcome. The association between baseline PTH level and all-cause death was analyzed by Cox proportional risk regression model using continuous variables, dichotomous variables, and quad variables as independent variables of the centenarians. Results As of May 31st, 2021, a total of 522 centenarians had died in the follow up period, the median of the follow up time was 4.16 (1.31, 5.04) years, and the mortality rate was 52.10%. After fully adjusting the covariates, the multiple Cox proportional hazards regression analyses showed that the risk of all-cause death increased by 3.7% for every 10 pg/ml increase in PTH value, the HR was 1.037 (95%CI: 1.007-1.067) in all the centenarians. The risk of death in the centenarians in the highest PTH group was 1.458 (95%CI: 1.131-1.878) times higher than that in the lowest PTH group. Conclusions Higher parathyroid hormone level was associated with the elevated risk for all-cause death in the centenarians in Hainan. PTH can be used as a reference index for the prediction of the death risk of long-lived elderly in community.
Key words: Centenarian    Parathyroid hormone    All-cause death    Cohort study    

甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是一种重要的调节矿物质稳态和骨代谢的标志物。既往基于欧、美洲地区人群的Meta分析结果显示,PTH水平升高与全因死亡风险的增加以及多个恶性不良事件风险增加相关,即使调整其他矿物质和骨代谢生物标志物的影响后,也观察到了这种关联[1-3]。国内有研究报道PTH与不良结局事件如心血管事件、骨质疏松及肾脏疾病等的相关性研究,即使完全排除维生素D缺乏的干扰后,高PTH水平与骨转换率升高、骨密度降低显著相关;国内PTH水平与死亡的关联研究仅限于伴有恶性心血管事件、骨折及慢性肾病等人群[1, 4-7];国内一项在糖尿病肾病患者研究中发现,高PTH水平是糖尿病肾病患者全因死亡和发生心血管事件的危险因素[6]。目前国外关于社区人群PTH水平与全因死亡关联的研究主要针对成年人和较年轻的老年人,且国内研究主要集中在医院人群和特定疾病人群。本研究基于中国海南百岁老人队列研究(China Hainan Centenarian Cohort Study,CHCCS)数据,分析了海南百岁老人PTH水平与全因死亡之间的关联,为在长寿人群中明确PTH及其水平与健康长寿的关联提供流行病学证据。

对象与方法

1. 研究对象:数据来自CHCCS,研究设计框架见文献[8]。该研究于2014-2016年在海南省开展,对≥100周岁的百岁老人进行全样本调查;截至2021年5月31日,对完成基线调查的1 002名百岁老人进行死亡结局随访,统计其死亡结局。

2. 质量控制:基线调查时,根据海南省民政部门和老龄工作委员会提供的百岁老人名单进行入户调查,调查前要求百岁老人出具其本人身份证和户口簿,并对老人的年龄和自报生肖与发生社会大事件时的年龄进行逻辑对比;调查人员为解放军总医院海南医院的医务人员,会说当地的方言。该研究已通过解放军总医院海南医院伦理委员会审查(审批号:301hn11201601),调查对象均签署知情同意书;体格检查由具有5年以上工作经验的专科医生和护士完成,项目开始前均进行1个月的系统培训;采用统一的问卷和调查方法收集详细的人口学特征、病史和生活方式;由百岁老人自己回答与健康相关的问题,对于不能回答问题的老人,由照顾人员或亲属代表。流行病学调查内容及体格检查,如身高、体重、血压等测量方法见文献[9]。百岁老人的死亡信息来自公安部门的户籍死亡登记系统以及中国CDC死因登记信息管理系统,并与老人的家属或当地村医通过电话核实。

3. 生化指标检测:体检当日7~8时(空腹时间 > 8 h)取肘静脉血标本冷藏,并于6 h内送至解放军总医院海南医院生化检验科进行检测,相关的生化指标包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、血清白蛋白、血红蛋白、血清尿酸、血清肌酐、血尿素氮、PTH、血清25(OH)D、血清钙、血清磷等。PTH的检测标准采用解放军总医院海南医院提供的生化标准。

4. 相关指标及定义:①百岁老人:在调查时已经达到100周岁的人。年龄用调查日期减去出生日期,并且将身份证和海南省民政局证件进行核对;②随访时间的计算:存活者的随访时间为从接受随访开始至随访截止,死亡者的随访时间为接受随访开始至死亡结局出现。随访开始时间为开始接受调查的时间,截至2021年5月31日;③BMI以体重(kg)除以身高的平方(m2)计算;④高血压:既往诊断或SBP≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或DBP≥90 mmHg[10];⑤高血脂:既往诊断或TC≥6.22 mmol/L,或TG≥2.26 mmol/L,或HDL-C < 1.04 mmol/L,或LDL-C≥4.14 mmol/L[11];⑥肾小球滤过率:采用CKD-EPI公式计算[12];⑦按照血清25(OH)D(ng/ml)荷兰阿姆斯特丹大学医学中心实验室参考值将连续变量转化为分类变量,以体内维生素D状况表示:< 20为维生素D缺乏,20~为维生素D不充足,≥30为维生素D充足[13];⑧其他相关的协变量包括性别、年龄、民族、文化程度、婚姻状况、吸烟状况、饮酒状况和饮食习惯等。

5. 统计学分析:研究数据采用EpiData 3.1软件进行双人录入并核查、SPSS 26.0软件进行统计学分析。连续变量采用MQ1Q3)描述,分类变量采用构成比描述。多组间连续变量比较采用方差分析;分类变量的差异比较采用χ2检验。以全因死亡事件为因变量(存活=0,死亡=1),自变量PTH(pg/ml)按照解放军总医院海南医院提供的血清PTH的医学参考值范围:以15~65的上限值作为临床的截断值将PTH处理为二分类变量:①P1 < 65;②P2≥65;PTH的四分类变量:①Q1 < 32.56;②32.56≤Q2 < 45.70;③45.70≤Q3 < 59.85;④Q4≥59.85。采用Cox比例风险回归模型,PTH按连续变量、二分类变量、四分类变量的形式进入方程,逐步校正协变量种类,计算PTH与全因死亡风险关联的HR值及95%CI。双侧检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 基线特征:共纳入研究对象1 002人,海南百岁老人年龄(102.78±2.73)岁,以女性、汉族、小学以下文化程度为主,超过80.00%的百岁老人从不吸烟与饮酒。PTH水平分布峰度为12.57,偏度为2.40,提示为偏态分布,x±s为(49.56±26.74)pg/ml,MQ1Q3)为45.70(32.56,59.85)pg/ml。海南百岁老人的性别、民族、血清白蛋白、血红蛋白、血清25(OH)D、血清钙、肾小球滤过率、体内维生素D状况等在PTH四分位分组之间的差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1

表 1 海南百岁老人血清甲状旁腺激素(PTH)水平基线特征

2. PTH与全因死亡的Cox比例风险回归模型分析:截至2021年5月31日,海南百岁老人随访时间MQ1Q3)为4.16(1.31,5.04)年,总死亡率为52.10%(522人)。将PTH水平作为连续变量纳入Cox比例风险回归模型并进行多因素调整后,结果显示,PTH水平每增加1 pg/ml,全因死亡风险增加0.4%,HR值为1.004(95%CI:1.001~1.007);PTH水平每增加10 pg/ml,全因死亡风险增加3.7%,HR值为1.037(95%CI:1.007~1.067);将PTH水平按照二分类变量纳入模型,结果显示,与P1组相比,P2组在各模型中的HR值分别为1.224(95%CI:0.993~1.508)、1.249(95%CI:1.012~1.541)、1.248(95%CI:1.008~1.544);将PTH水平按照四分类变量纳入模型,结果显示,与Q1组相比,Q2组在各模型中的HR值分别为1.245(95%CI:0.969~1.601)、1.222(95%CI:0.949~1.575)、1.210(95%CI:0.938~1.599);Q3组在各模型中的HR值分别为1.270(95%CI:0.989~1.632)、1.292(95%CI:1.003~1.663)、1.297(95%CI:1.006~1.672);Q4组在各模型中的HR值分别为1.441(95%CI:1.126~1.844)、1.461(95%CI:1.138~1.875)、1.458(95%CI:1.131~1.878)。见表 2

表 2 海南百岁老人甲状旁腺激素(PTH)与全因死亡的关联分析

3. PTH与全因死亡关联的亚组分析:按年龄、性别、民族、吸烟状况、饮酒状况进行亚组分析,结果显示,年龄≤105岁以及既往吸烟或现在吸烟的海南百岁老人中,高PTH水平对全因死亡风险增加仍然显著。在完全调整各协变量后,与低PTH水平P1组相比,高PTH水平的P2组全因死亡风险在≤105岁的海南百岁老人中为1.306(95%CI:1.030~1.656)倍;在既往吸烟或现在吸烟的百岁老人中为1.979(95%CI:1.094~3.582)倍;年龄和吸烟状况与PTH之间存在交互作用。见图 1

图 1 海南百岁老人甲状旁腺激素与全因死亡关联的亚组分析
讨论

本研究利用目前亚洲地区单中心最大样本的长寿人群及健康老龄化模板人群纵向研究CHCCS数据[14-15],分析海南百岁老人PTH水平与全因死亡风险间的关联。结果显示,在海南百岁老人中,PTH水平的升高与全因死亡风险增加密切相关;进行亚组分析后发现,在≤105岁以及既往吸烟或现在吸烟的百岁人群中,PTH水平的升高与全因死亡风险增加呈正相关,提示不同年龄和不同吸烟状况,PTH水平对全因死亡的影响不同。

本研究结果显示,PTH水平越高,全因死亡率越高;最高PTH水平组较最低组死亡风险增加45.8%。Kato等[2]发现美国成年人PTH四分位分组最高组较最低组死亡风险增加42%;van Ballegooijen等[3]发现高PTH水平与白人老年男性和女性的全因和心血管疾病(CVD)死亡率增加相关,高水平PTH较低水平PTH死亡风险增加93%;丹麦的一项心衰患者PTH与全因死亡关联的研究中发现PTH水平较高的患者生存率较低,与全因死亡率显著相关[16]。以上均与本研究结果一致。

血清PTH水平受血清25(OH)D水平、性别、年龄等因素的影响,目前尚未根据这些因素建立统一的PTH医学参考值范围,且发现不同年龄段PTH的适宜水平并不相同[17],对于患病人群,更是有特定的靶目标值[18]。既往PTH作为老年人经常检测的激素代谢指标,其公共卫生学意义和临床预后预测价值没有得到足够的重视。本研究分析海南百岁老人PTH水平的分布特征,并探索PTH与全因死亡之间的关联,海南百岁老人PTH的MQ1Q3)为45.70(32.56,59.85)pg/ml,而一项在中国健康人群中建立PTH的正常参考值研究中,≥61岁人群的PTH的MQ1Q3)为31.64(23.57,43.66)pg/ml[17],海南百岁老人中位PTH水平较一般老年人高,因此应更加关注百岁老人PTH水平与全因死亡之间的关联;本研究的样本量及样本代表性和分析结果尚不足以提供我国长寿高龄老人PTH适宜水平及范围的证据,但可为在长寿人群中明确PTH与健康长寿的关联提供流行病学证据,提示PTH可以作为社区长寿老人死亡风险预测的参考指标。

高水平PTH可能影响全因死亡风险的机制,可能与PTH影响细胞内信号传导,从而增加细胞内钙离子浓度,最终导致细胞死亡有关[19];此外,PTH受体存在于全身,因此高PTH水平可能会在骨骼、心脏、神经、肾脏和其他可能的CVD风险中发挥作用[20]。此外,既往研究证据表明,PTH过量和CVD之间关系的机制是通过激活肾素-血管紧张素系统,进而导致发生多个并发症,如高血压和心脏重构等。此外,PTH刺激血管炎症和动脉硬化,增加发生动脉粥样硬化的风险,并增加因心室肥厚而导致的心力衰竭发生的风险[21-23]。但是关于PTH与CVD及其危险因素之间关系的流行病学证据还不足,需要更可靠的证据、更大的样本量以及与PTH代谢相关协变量的详细数据,以验证本研究的结果,并确定PTH和死亡之间可能存在联系的潜在机制。

本研究存在局限性。首先,本研究数据资料来自于海南百岁老人全样本人群,具有一定的地域特征,结论的外推需谨慎;其次,PTH值仅来自于基线单次测量,受到短期内身体状况、疾病及代谢的影响,可能存在测量偏倚。

综上所述,百岁老人中,PTH水平的升高与全因死亡风险增加密切相关,PTH可作为社区长寿老人死亡风险预测的参考指标。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王盛书、李雪航:论文撰写、资料整理;杨姗姗、宋扬、陈仕敏、李志强、刘少华、李蓉蓉、李皓炜、王建华、杨钧涵、赵亚力、刘淼:论文审阅;李靖、朱乔、甯超学:采集数据;何耀:研究制定、论文审阅、经费支持

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