慢性非传染性疾病（慢性病）占全世界死亡人数的2/3以上，4/5的慢性病发生在中低收入国家，1/3的慢性病死亡影响60岁以下的人群^[1-3]。我国在慢性病的防控方面做出了巨大努力，但慢性病的患病率仍在上升^[4-6]。对于患有慢性病的老年人，需要长期医疗服务和支持，其医疗负担和相关保健费用较高^[5]。因此，预防和控制慢性病仍然是我国面临的重要公共卫生问题。

西北区域包括陕西省、甘肃省、青海省、宁夏回族自治区和新疆维吾尔自治区，是我国民族多元化的地区之一。该地区地域辽阔，人口分布不平衡，地理环境特殊，各民族生活方式迥异，经济状况及卫生资源落后于中东部省份，可能影响人群疾病谱及其变化^[7-10]。因此，为解决资源受限环境下对当地慢性病流行率、危险因素及相关条件认识的迫切需要，特别是进一步明确该地区人群慢性病的特征及病因，开展队列研究无疑是最佳选择。在国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项支持下，参照国家示范队列建设规范和国内外成功的队列研究^[11-12]，西安交通大学联合12家单位于2017年开展西北区域自然人群队列研究，历时两年多建设了覆盖西北区域5个省份12万人的大型多民族自然人群队列并开始随访，建设了统一标准、信息化共享的队列数据库和多民族生物样本库。本文将对西北区域自然人群队列的基本设计、建设概况和研究实践做简要介绍。

一、西北区域自然人群队列的现场和研究对象

1. 西北区域地理环境和社会人口学特点：该区域地形变化很大，包括沙漠和荒地、平原绿洲、高山和高原。全区域辖县级行政单位363个，总面积占国土面积的33.27%。人口超过1亿但分布不平衡（陕西省3 840万人、甘肃省2 530万人、新疆维吾尔自治区2 440万人、宁夏回族自治区682万人、青海省598万人），非农业人口占29.8%。除汉族外，生活着17个少数民族，主要包括维吾尔族、哈萨克族、回族、藏族等^[13]。

2. 地区分布和研究现场：队列现场位于西北区域5个省份，包括陕西省、甘肃省、青海省、宁夏回族自治区和新疆维吾尔自治区。根据当地疾病特点、民族分布、人口规模和稳定性、死亡和疾病登记质量以及当地建设工作能力，选择了13个调查地点同时进行队列建设，包括新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市、伊犁哈萨克自治州和墨玉县，甘肃省武威市、白银市、天水市和甘南藏族自治州，青海省西宁市，宁夏回族自治区青铜峡市和平罗县，陕西省西安市、宝鸡市和镇巴县。

3. 研究对象：以社区居民为研究对象，邀请选定调查社区内的常住居民（即长期居住且户籍在该调查点内）参加研究。在正式开展基线调查前，首先通过当地行政部门详细了解调查点内居民的人口数、年龄分布和职业特征等情况。纳入标准：年龄35~74岁的男女性成年人，户籍为在选定点内的常住居民，无严重肢体残疾，能正常进行交流（即非听障人士者），能正式签署知情同意书且自愿参加，其疾病发病及死亡登记报告归属当地卫生部门管理。排除标准：患有严重疾患、无法参加基线调查或随访的居民，不能按要求完成问卷调查和体格检测的居民，非常住居民、流动人口或暂住居民。研究通过西安交通大学医学部伦理委员会审查（批准文号：XJTU2016-411），研究对象均已签署知情同意书。本队列研究纳入117 644名符合条件的研究对象。

二、西北区域自然人群队列建设实施规范

大型队列建设和运行需要有严密的组织管理规程和详细的操作方法，为此本队列建设规范的制定主要从两个方面考虑：一是参考国家示范队列建设规范和国内外重要队列研究^[14-16]，借鉴中国慢性病前瞻性队列、泰州队列的建设经验。二是充分考虑西北区域特殊生态环境和民族分布，现场工作专业队伍能力，并结合自身已有队列的建设经验。本队列研究制定了一系列符合西北区域实际情况的队列建设标准操作规范、标准分析方法和质量控制流程。其中《西北区域自然人群队列研究项目实施方案》是核心的队列建设和管理文件，对项目组织管理、基线调查方法、调查问卷填报、体格检查操作规程、生物样本库建设与管理、队列随访与监测方法与管理及队列数据管理系统运转等提出可操作的技术标准和规范，建立了覆盖项目全程的质量控制体系和项目组织管理方案。由于生物样本是队列研究的核心资源，为此专门制定了生物样本采集、转运、存储及检测的操作规范和质量控制标准，包括《生物样本收集与报送说明》《生物样本（血样）采集和分装方案》《生物样本分装系统纠错方法》等，开发了具有自主知识产权的生物样本库分装管理系统，统一便捷地进行生物样本分装存储。

三、队列成员基线数据信息与生物样本资源收集

1. 基线数据信息采集：本队列研究的信息主要包括队列成员的个体背景信息、医学检查信息、队列人群生活相关的社会环境信息。

（1）个体背景信息：队列成员的基本背景信息通过基线调查问卷进行收集，主要涵盖社会人口学信息、生活方式、个体环境暴露因素、医疗史、心理健康、女性生育史（表 1）。此外，在后期随访过程中也会对发生变化的上述信息及时更新。

（2）医学检查信息：基线调查时通过现场健康检查获得队列成员的相关健康数据，由两个方面组成：一是体格检查，包括身高、体重、腰围、血压、心率、体成分（体脂百分比、内脏脂肪指数、基础代谢率、骨量、肌肉质量、体水分率）等。二是实验室检查，包括血脂、血糖、肝功、尿液检测以及肺功能、眼底、心电图、基因和组学检测等。研究对象均需接受体格检查，各调查点根据实际条件在部分研究对象中开展实验室检查。医学检查严格按医学检查操作规范进行，包括检查的基本原则、体格检查项目的操作规程、特殊检查的操作规程和特殊情况处理原则（表 1）。

（3）社会环境信息：与队列人群生活相关的社会环境信息主要包括研究对象的空气污染暴露、社会经济发展等信息。研究对象所在地区的空气污染数据主要来自国家和相关5个省份环保机构，社会经济发展信息来自于国家和相关5个省份的各类统计年鉴等。

2. 生物样本采集：

（1）血样采集：在基线调查现场采集队列成员空腹静脉血样本，以1 370 g的速度离心（4 ℃），分离出血浆、血清和白膜层，分装处理，长期-80 ℃保存。部分血清样本用于检测血脂、血糖、肝功等。本队列共采集分离各类血样本90余万份。

（2）血样存储和转运：建立了5个省级生物样本库，负责各调查点生物样品的储存和管理。血样在-20 ℃冷冻室保存，然后通过冷链将其转运至各省级生物样本库的-80 ℃低温冰箱或液氮罐中。为保证生物样品的安全性，各地生物样本库将备份血样冷链转运至项目中心样本库。由于陕西省与其他4个省份，特别是新疆维吾尔自治区之间的距离较远，因此转运质量控制是一个重点考虑的问题。为了避免血样在转运过程中冻融，利用冷链车进行长途运输，并在干冰箱中放置电子温度计动态监测温度，运输全程样本温度控制在-60℃~-80 ℃。

3. 队列成员的基本特征及队列特色：队列成员平均年龄52.43岁，女性占比59.8%，其中哈萨克族略微年轻，且男性较多。各民族间吸烟和饮酒比例有差异。少数民族动物性食物摄入频率高于汉族，平均每人每天食盐摄入量为6.25 g，维吾尔族、哈萨克族和回族摄入量高于汉族和藏族。各民族的睡眠时长相似。队列中超重（BMI：24.0~kg/m²）和肥胖（BMI：≥28.0 kg/m²）率分别为37.2%和16.0%，维吾尔族、哈萨克族和回族肥胖率较高。近三成的队列成员患有高血压（30.1%），汉族、回族和藏族患病率较高。队列成员基本信息见表 2。值得注意的是只有31.5%的人群血压处于理想水平，而38.4%的人群处于高血压前期，这种状况在各民族间是相似的。由此可见，队列不同民族间的社会经济状况和生活方式存在一定差异，健康状况具有相似性但呈现出各自不同的特点，提示该区域主要民族的疾病谱及疾病发生、发展和转归可能存在差异。

本队列涵盖了西北区域汉族、维吾尔族、哈萨克族、回族和藏族，这是该队列最为鲜明的特色之一，为深入研究该地区民族健康或疾病差异提供支持。队列所处地域特殊，位于西北地区，人群的生活方式、饮食习惯和气候环境有其特殊性，为此在膳食调查时，特别收集了地区特有的一些食物和饮食习惯信息，如馕、糌粑、酥油茶、奶茶、八宝茶、各类干果等。本队列将为研究西北地区重要的、具有地区性的慢性非传染性疾病（慢性病）（如呼吸系统疾病）的流行病学分布规律及病因学研究提供重要支持。队列成员表型特征丰富，除多民族特征外，还包括城乡、高原和盆地、偏远山区和空气污染地区、体格差异等特征。内部可以形成民族对比队列、城乡对比队列、高原盆地或地区队列等不同类型的分析亚队列，使本队列能够多角度、多层次评估社会环境暴露对健康的影响。本队列收集了大量生物样本，包括全血、血浆、血清和白膜层等各类血样本，为捕捉和识别有关健康状态的遗传和表观遗传变异提供了基础材料，在疾病遗传变异的研究上将发挥重要作用。此外，多民族的遗传信息结合大量的个人和环境暴露信息（如特定的生活方式和民族饮食习惯等），为揭示遗传和环境因素对慢性病的复杂和特异的作用机制提供重要保障。

四、西北区域自然人群队列的随访

1. 随访内容：在完成基线调查后，对队列成员进行长期随访，动态了解其生存状态、重要慢性病发生、发展和转归，同时监测相关暴露因素的长期变化趋势。随访工作按实施方案中的随访与监测规范进行。主要内容：研究结局（死亡、慢性病发病、心脑血管疾病事件、住院情况、意外等）的发生情况、队列成员迁移和失访情况以及相关暴露因素变化及新暴露因素捕获等。

2. 随访方法：主要采用常规监测、社区定向监测和主动随访3种随访方法。常规监测是利用各地现有的、正在运行的各类监测系统的数据库检索全部队列成员的研究结局信息，每年检索一次，导入随访数据平台。社区定向监测是重要的补充方法，即将队列成员的名单提供给其所在社区（如街道、居委会或乡镇、村）等不同级别的相关工作人员，收集队列成员的迁移失访情况以及常规监测的漏报情况，也获取结局信息。此外，在研究的固定时间节点（如每隔3~5年）对队列成员进行抽样重复调查，内容侧重于主要关心的研究结局信息，附加与基线相同的问题或简化的调查问题，同时收集重要的新暴露因素信息。

3. 随访数据管理：开发了基于电子数据采集系统REDCap的随访管理系统^[17]，便于随访工作的数据管理。已完成队列成员的第一次常规监测，获得其主要结局信息。同时，基于REDCap系统做了相关数据库的开发研究工作，就REDCap系统在大型自然人群队列研究中的应用及在其他场景下的设计构建等进行了较为广泛的开发研究^[18-19]。

五、西北区域自然人群队列的质量控制

1. 管理制度保障：各省份课题现场研究中心对调查问卷的正确性及完整性进行常规检查和复核，队列项目管理办公室对所收集的资料进行动态的监测和分析。各省份设立例会及考核制度，加强现场工作的管理。

2. 实施规范保障：建立了项目运转质量控制的规范，包括基线调查实施、数据质量控制、生物样本质量控制和随访管理规范。项目运转质量控制的关键点主要在基线调查、随访监测、数据核查、常规监测与定向监测的对比与复核、漏报调查等。基线调查的质量控制重在保证数据采集的准确性，主要是建立各项操作规范，减少系统性偏差；随访监测的质量控制重在监测数据的审核，减少失访；数据核查分析是保证采集数据的有效性，从人群分布、时间分布、病种分布和诊断依据等方面进行数据核实。

3. 电子信息系统的应用：调查中采用了电子数据采集系统，实现数据采集时的逻辑限定、智能提醒，提高数据采集效率，减少误差，同时可实时观察调查进展。REDCap系统的使用进一步提升了数据质控能力。此外，在生物样本的采集、处理、转运、储存等各个环节均按可执行的操作规范进行，开发的生物样本分装管理系统实现血样采集编码、扫描入库的精准管理，提高样本入库的效率和准确性。

六、队列建设目标与实践

本队列覆盖西北区域5个省份117 644名城乡多民族人群，其建设的主要目标：①支持西北区域常见高发疾病的病因学、疾病负担及精准防控研究。该地区常见高发疾病主要包括心脑血管疾病（高血压、冠心病、脑卒中等）、恶性肿瘤（肺癌、上消化道癌、肝癌等）、糖尿病等代谢性疾病及慢性阻塞性肺疾病、精神类疾病等。②利用队列丰富生物样本，开展生物信息学研究，包括基因组学、代谢组学等，深入研究内外环境、基因及其交互作用对人群健康的影响，为因果推断提供重要证据。③为纵向复杂数据分析的创新策略和路径研究提供大数据平台，解决队列数据分析问题，对常见高发疾病风险进行风险评估和高效预警研究。

七、总结与思考

西北区域自然人群队列是目前西北地区最大规模的人群队列，为该地区暴露因素与重要疾病的因果关联研究提供了重要的研究平台，为明确该地区不同民族慢性病的病因及长期健康危害提供可靠的流行病学证据，为国家制定慢性病防治战略提供西北区域参考。

大规模自然人群队列是研究慢性疾病在人群中发生、发展及转归的重要手段。本队列建设是一项多地区、多部门、多学科交叉协作的科学研究工作，由于样本量大，涉及地区多，因此，合理地组织和管理显得尤为重要。结合本队列建设，有几点思考，也是我国大型人群队列建设值得关注的问题：①大型队列建设需要相关基层卫生机构的有效配合，具有良好群众基础的基层卫生机构应当是队列建设的首选。②大规模集中进行队列人群的纳入在一定程度上影响了数据的准确性。队列基线调查内容多，短期大规模集中开展调查工作会在一定程度上影响数据的质量，因此，队列建设应有一定周期，建设时期应当充分考虑时间安排，每日调查人数应当限制，以确保基线数据的质量。③生物样本收集应做好知情同意。生物样本的采集、运输、存储和使用应严格遵守国家人类遗传资源的相关规定。大规模队列势必会产生数量巨大的生物样本，样本的暂时存储和冷链运输需要特别关注，此外，应实现生物样本分装、入库的自动化管理。④与相关管理部门充分沟通协商，共同利用国家死因登记及全民基本医疗保险等系统数据，是队列随访最为经济有效的追踪手段。⑤大规模自然人群队列建设和维护成本较高，连续必要的时间、人力和物资等投入是发挥自然人群队列重大作用的保障。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  党少农：参与设计、现场实施、数据分析、论文撰写；戴江红、张毓洪、王新华、马福昌：分现场实施、数据采集、支持性贡献；颜虹：研究设计、现场组织协调、论文指导