艾滋病作为严重威胁人类健康的公共卫生问题，给全球带来严重的疾病负担^[1]。截至2020年底，我国累计报告的现存HIV感染者105.3万例，累计报告死亡35.1万例。2020年新报告HIV/AIDS 13.1万例，其中经性传播感染所占比例高于97%^[2]，艾滋病流行形势不容乐观。既往针对具有感染HIV风险人群的安全性行为倡导、HIV自愿咨询检测及同伴干预等策略不能完全解决HIV传播的问题^[3]，暴露前预防（pre-exposure prophylaxis，PrEP）是目前很有潜力的艾滋病预防策略，可在公共卫生层面有效遏制HIV的传播^[4]。

PrEP是尚未感染HIV但有HIV感染风险的人通过服用抗病毒药物预防感染HIV的一种预防方法^[5]。WHO于2015年发布指南，建议在HIV新发感染率超过3/100人年的高风险人群中开展PrEP药物干预^[6]。截至2020年7月，全球有54个国家和地区颁布了成年人PrEP药物使用指南，其中有36个国家和地区同时也公布了儿童和青少年的相关使用指南^[7]。PrEP策略在我国受到越来越多的关注，我国于2020年发布了PrEP药物使用的专家共识^[7]，2021年版的艾滋病诊疗指南推荐在艾滋病高风险人群中，经过知情同意和高依从性前提下，使用抗病毒药物进行PrEP和暴露后预防，为我国实施PrEP药物干预措施提供了具体指导意见^[8]。PrEP在我国属于比较新的HIV预防策略，临床研究数据有限，具体操作和实施有待深入探索^[9]。目前我国PrEP药物的相关指南和文献较为基础和简单，大多数与PrEP口服药物相关，长效抗病毒药物相关文献尚无报道。本文综述第一代PrEP口服药物和近年研发的第二代PrEP药物的研究进展，为我国推广PrEP提供参考。

一、第一代PrEP药物

主要为口服药物，包括替诺福韦/恩曲他滨（TDF/FTC）和丙酚替诺福韦/恩曲他滨（TAF/FTC）。

1. 口服TDF/FTC：有效性和安全性已在国内外多项临床试验中得以验证^[10]。服药方式为每日口服或按需口服（2-1-1方案）。异性性行为者、注射吸毒者和频繁发生高危行为者（平均每周≥2次）建议采用每日口服（1片/24 h）；按需口服（2-1-1方案）只适用于MSM且不频繁发生高危行为者（平均发生高危行为次数 < 2次/周），发生性行为前2~24 h口服2片，首次服药后24 h口服1片，首次服药后48 h口服1片。2012年，WHO建议每日口服TDF/FTC作为PrEP干预措施，帮助HIV单阳夫妇中HIV阴性伴侣预防感染HIV；2015年，WHO又将建议范围扩大到MSM和注射吸毒者中^[6]。

2. 口服TAF/FTC：2019年，TAF/FTC在美国获批成为继TDF/FTC后，第二个可用于PrEP的药物。与TDF相比，TAF更容易被吸收，具有更高的血药浓度、更好的药代动力学和更少的副作用^[11]。一项关于MSM使用TAF/FTC预防HIV的随机、双盲、对照和非劣效的Ⅲ期临床研究发现，与未使用PrEP药物组相比，口服TAF/FTC组和口服TDF/FTC组的研究对象，HIV感染风险分别降低了98.0%和89.0%，非劣效性分析结果显示，口服TAF/FTC的预防效果不亚于TDF/FTC^[12]，提示TAF/FTC比TDF/FTC的预防效果更有优势。

3. 第一代PrEP药物面临的问题与挑战：自2012年首次批准使用以来，TDF/FTC用于PrEP的安全性和有效性已得到证实，但PrEP预防感染HIV的有效性高度依赖于受试者的服用依从性。依从性较高的使用者可有效降低52.43%的HIV新发感染，依从性较差则会明显降低PrEP的有效性^[13-14]。我国一项前瞻性队列研究发现，在较高依从性组中研究对象的HIV新发感染率降低了53.1%，但依从性较差组与空白对照组差异无统计学意义^[15]。

在非洲妇女中进行的2项临床试验（FemPrEP和VOICE）的结果显示，PrEP口服药物在非洲妇女中是无效的^[16]，因为多数非洲女性难以做到坚持服用TDF/FTC而保持高依从性^[17-18]。第一代PrEP口服药物采用的每日口服/按需口服，服药周期都较短，要求使用者保持高依从性，而HIV预防措施针对依从性较差的人群，能够满足使用者的偏好和需求而提供更多的选择^[19-20]。第二代PrEP药物应运而生，主要为一些长效药物制剂。长效药物由于其半衰期较长，无需频繁用药，提高了使用者依从性和持久性^[21-22]。

二、第二代PrEP药物

与第一代PrEP药物相比，第二代PrEP药物的共同特点为用药周期较长，容易保持用药的依从性，主要包括达匹韦林（dapivirine）阴道环、卡博特格雷韦（cabotegravir）、广泛中和抗体（neutralizing antibody）、核苷类反转录酶转位抑制剂及植入物和衣壳蛋白抑制剂等。二代PrEP种类较多，能够给使用者提供更丰富的药物选择。

1. 达匹韦林阴道环：达匹韦林是一种非核苷HIV反转录酶抑制剂，注入硅胶并制成易于弯曲和可插入的阴道环，插入阴道后的阴道环会缓慢释放达匹韦林，每4周更换1次。

2012-2015年，在马拉维、南非、乌干达和津巴布韦18~45岁女性中开展了一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的阴道环临床试验（ASPIRE），试验组为使用含有25 mg达匹韦林的阴道环，研究结果表明，与安慰剂组相比，试验组女性的HIV感染风险降低了27%^[23]。另一项在南非和乌干达开展的Ⅲ期临床试验研究发现，使用达匹韦林阴道环的女性的HIV感染风险降低了31%^[24]。2项试验结果均证明了达匹韦林阴道环能降低非洲女性的HIV感染的风险，是一种有前途的新型缓释药物PrEP方法。因此，达匹韦林阴道环为HIV感染高风险的女性提供了更多选择。建议我国引进达匹韦林阴道环，可有效降低HIV单阳家庭的女性因为生育造成的HIV感染风险。

2. 卡博特格雷韦：属于整合酶链转移抑制剂的一类，比早期的雷特格韦（raltegravir）和艾维特格雷韦（elvitegravir）具有更高的耐药屏障^[25]。卡博特格雷韦对体外所有常见的HIV-1亚型都具有活性，且在低浓度下具有良好的效力^[26]。卡博特格雷韦经口服给药的半衰期约为40 d^[27]，在为期10 d的单药治疗试验中，每日口服5~30 mg能够让HIV-1 RNA水平显著降低2.2~2.3 log₁₀拷贝数/ml^[28]，并且蛋白质结合调整的90%抑制浓度（IC90）为166 ng/ml^[29]。同时卡博特格雷韦还具有低水溶性和高效力，可配制成浓度为200 mg/ml的长效注射用纳米混悬剂^[28]。因此，卡博特格雷韦既可以作为日常的口服药物，也可作为肌肉注射的长效纳米药物（1次/4周或1次/8周）^[30]，该药物目前已在英国、美国等国家上市，目前这些国家首选的HIV预防药物之一。

一项名为HPTN083的随机、双盲、双模拟和非劣效性试验在美国、拉丁美洲地区、亚洲地区和非洲地区的MSM和跨性别女性中开展，试验比较了每8周肌肉注射600 mg长效注射用卡博特格雷韦与每日口服TDF/FTC用于预防感染HIV的安全性和有效性，结果显示，卡博特格雷韦注射剂使用者的HIV感染率比TDF/FTC使用者的HIV感染率低66%（0.41/100人年与1.22/100人年）^[31]。另一项HPTN084试验在撒哈拉以南的非洲国家高危女性中展开，研究结果显示，卡博特格雷韦注射剂组的HIV感染风险降低88%，且与每日口服TDF/FTC相比，接受卡博特格雷韦注射剂的非洲妇女中HIV感染率较低（0.20/100人年与1.85/100人年）。

注射部位的不良反应，尤其是注射部位疼痛，是卡博特格雷韦最常见的不良事件，大多是持续时间较短的轻度、自行缓解的疼痛^[32]。这些均提示卡博特格雷韦在预防MSM、跨性别者和年轻女性感染HIV方面优于TDF/FTC，且有较好的安全性。

一项基于355个横断面研究共571 328名MSM的Meta分析结果显示，2001-2018年我国MSM HIV感染率为5.7%（95%CI：5.4%~6.1%），HIV感染形势比较严峻^[33]。在我国2020年新报告HIV/AIDS中，异性性传播占74.2%，经男男性行为传播占23.3%^[2]。若卡博特格雷韦能够得到广泛应用，可能会有效降低我国异性性传播和同性性传播的风险，但是卡博特格雷韦价格较昂贵，在我国上市、推广和应用可能面临严峻挑战。

3. 广泛中和抗体：广泛中和抗体在预防和治疗HIV感染方面显示出巨大的潜力。在联合抗反转录病毒治疗中断后，为HIV-1感染者注射广泛中和抗体，可长期抑制病毒的反弹^[34-36]。

抗体介导预防（AMP）试验在全球多个人群中进行，HVTN704/HPTN085试验在美洲和欧洲地区的高危男性和跨性别者中展开，HVTN703/HPTN081试验在撒哈拉以南非洲地区的高危女性中展开，研究对象需每8周静脉注射1次VRCO1广泛中和抗体，最新发表的试验结果显示，HVTN704/HPTN085试验和HVTN703/HPTN081试验的总体HIV-1预防效果分别为26.6%和8.8%^[37]。

AMP试验的研究发现，单一单价的广泛中和抗体不太可能具备所需的广度和效力，但研究结果确实为以后的研究提供一个基准，虽然VRC01并不比安慰剂更有效地阻止整体HIV-1感染，但对VRC01敏感HIV-1分离株的分析提供了概念证明，即广泛中和抗体预防HIV-1感染可能有效^[38]。广泛中和抗体与第一代抗反转录病毒疗法相似，随着时间的推移，先天耐药和耐药分离株的选择减轻了单一预防性治疗剂的效果，这表明需要更广泛、更有效的疗效抗体组合^[37]。

4. 核苷类反转录酶转位抑制剂及皮下植入物：一些创新产品也已进入了临床试验阶段。Islatravir（ISL）是一种新的核苷类反转录酶转位抑制剂，其结构特征使其具有独特的药理学特性、多种作用机制，具有多种给药途径和给药间隔的潜力^[39]。ISL在血液中的半衰期为50~60 h，在细胞内的半衰期为120 h。ISL的2a期试验数据表明，在每月60和120 mg的剂量下达到了预先指定的有效阈值，并且安全性和耐受性良好^[40]。目前ISL已进入Ⅲ期临床试验，Impower 022试验在非洲地区和美国的女性人群中开展，以TDF/FTC作为对照，评估ISL的有效性。Impower 024试验在MSM和跨性别女性人群中开展，以比较TDF/FTC和TAF/FTC的疗效^[41]，两个试验结果暂未公布。皮下植入物提供了一种实现药物持续、受控释放的方法，并已用于激素避孕以及治疗和预防各种疾病，包括前列腺癌和冠状动脉疾病^[42]。ISL也可以被纳入聚合物植入物中，首个药代动力学研究结果显示，2种剂量的ISL植入物都是安全耐受的，并且在预防感染HIV的人群中12周内平均浓度高于药代动力学阈值，证明了ISL植入物具有预防感染HIV的潜力^[43]。除ISL植入物外，TAF植入物也在体外和动物模型中进行了评估，该植入物在外周血单核细胞中产生的替诺福韦二磷酸浓度相比于人群试验，有效PrEP浓度高出30倍^[44]。另外，具有发展前景的还有卡博特格雷韦植入物^[45]。

5. 衣壳蛋白抑制剂：Lenacapavir是一种具有长效特性的一流HIV衣壳蛋白抑制剂，对现有的抗反转录病毒类别没有交叉耐药性，并且在HIV感染者中具有有效的抗病毒活性^[46-47]。

在临床研究中，Lenacapavir在单次皮下注射后显示出成功的抗病毒活性，并且可持续长达6个月的充分药代动力学暴露。Lenacapavir有可能通过灵活的给药间隔（每天、每周或每6个月内）和给药途径（注射或口服）满足HIV感染者和高危人群的不同需求。该药物正在进行Ⅲ期临床试验评估，首先在年轻女性中进行TAF/FTC研究，同时评估Lenacapavir的安全性和有效性。该研究将Lenacapavir和TAF/FTC作为口服药丸，与随机试验获得的HIV新发感染率（/100人年）进行比较，观察预防HIV感染的效果^[48]。目前，Lenacapavir正在与核苷反转录酶转位抑制剂ISL联合作为每周口服方案进行评估，用于HIV感染者的病毒抑制^[49]。见表 1。

三、小结

联合国艾滋病规划署制定了到2030年终结艾滋病流行的防治目标，为了实现这个目标，需要进一步扩大现有的PrEP方案，并提供新的预防技术，以满足在性活跃期内各类人群的不同需求。第一代PrEP口服药物已被证实是非常有效的，但其有效性依赖于服药依从性，阻碍了其发挥其全部功效。正在推进的新型PrEP包括新型口服药物、阴道环、长效注射制剂、免疫疗法和其他局部或事件驱动使用的药物、植入式药物等，在临床试验阶段均有较好的效果，但要成功推出这些新型PrEP药物使用方案，还需要关于有效性、安全性和药代动力学的证据支持。

我国PrEP工作开展较晚，相关政策还不够完善。重点人群对于PrEP药物的认知水平相对较低，表现为一种“高需求低使用”的现象^[50-52]。我国推广使用PrEP药物尚有很多问题有待进一步解决。今后需加大HIV PrEP的工作力度，继续完善相关文件及政策，如：规范药物市场、探索多元化支付PrEP药物相关费用、创新PrEP宣传形式，让更多有PrEP需求的人群正确了解并使用PrEP药物，保持良好的依从性。应考虑将二代长效药物制剂的相关研究工作提上日程，让不同人群根据自己实际情况选择适合自己的PrEP方案，有效降低我国HIV新发感染率。

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