1960年代美沙酮被首次应用于阿片类药物成瘾者的治疗^[1]。目前戒毒药物维持治疗即美沙酮维持治疗（MMT）已成为海洛因及其他阿片类药物成瘾的标准化治疗方案之一，其治疗安全性、有效性已被国内外实践充分证明，并可显著降低共用注射器吸毒所致的HIV传播^[2-3]。湖北省自2006年正式启动MMT工作，MMT门诊基本覆盖了阿片类药物成瘾者较多的地区，高峰时曾设立多达53个MMT门诊，在控制毒品滥用及遏制艾滋病在注射吸毒人群中的传播方面取得了较好成效。但阿片类药物成瘾者接受MMT时普遍存在依从性较差、退出比例较高等问题^[4-5]。为采取有针对性的措施来减少退出及提高MMT依从性提供科学依据，本研究分析2006-2021年湖北省入组MMT者的退出状况及影响因素。

资料与方法

1. 研究对象：选取2006年6月至2021年12月湖北省MMT门诊入组治疗并完成基线调查资料的26 716例阿片类药物成瘾者。所有收治患者均满足MMT入组标准，并签署知情同意书。

2. 研究方法：收集MMT信息系统湖北省MMT者社会人口学资料、吸毒史资料及治疗信息等。分析其人口学和吸毒史资料，退出治疗状况及其影响因素。

3. 相关定义：由于MMT者普遍存在非连续性服药现象，仅把研究期限最后1个月服药记录情况作为退出或保持的判断依据，其他时间段内中断治疗≥1次不作为判断依据。①失访：研究期限内转诊至其他省份MMT门诊的研究对象定义为失访。②保持治疗：研究期限最后1个月至少1次服药记录者。③退出治疗：研究期限最后1个月无服药记录。④删失数据：保持治疗者和失访者的数据。⑤随访终止日期：退出治疗或保持治疗者在研究期限的末次服药日期，失访者随访终止日期为研究期限在湖北省MMT门诊治疗的末次服药日期。⑥生存时间：MMT者从首次入组治疗日期至随访终止日期的时间间隔。⑦日服药剂量：入组后第90天服药剂量，治疗 < 90 d者以最后1次日服药剂量计算。

4. 统计学分析：采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析。分类变量采用构成比描述，数值变量采用中位数描述。采用寿命表法分析累积保持治疗概率；生存资料的单因素分析采用Kaplan-Meier法分析和log-rank检验；筛选单因素分析中有统计学意义的自变量并结合专业经验，采用Cox比例风险回归模型进行生存资料的多因素分析，自变量筛选采用逐步回归法，自变量纳入标准为0.05，剔除标准为0.10。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. MMT者一般情况：

（1）社会人口学特征：26 716例MMT者中，男女性别比为3.34∶1（20 557∶6 159）；入组接受MMT时的年龄为15~73岁，中位年龄为38岁。文化程度为初中者17 110例（64.04%）；已婚11 716例（43.86%）；汉族26 222例（98.15%）；无业/待业21 389例（80.06%）。

（2）毒品使用及服药情况：武汉市和非武汉市MMT门诊分别收治16 700例（62.51%）和10 016例（37.49%）；入组接受MMT时吸毒年限达10~20年者共13 220例（49.48%）；有过注射吸毒史者21 489例（80.43%）；日服药剂量以中剂量组最多，有10 901例（40.80%）；138例（0.52%）HIV抗体阳性。

2. 保持治疗和退出治疗情况：保持治疗时间为0.01~15.72年，中位时间为2.21（95%CI：2.16~2.26）年。截至随访终点，退出治疗比例为86.75%（23 175/26 716）。MMT者入组0~、2~、4~、9~和14~年累积保持治疗概率分别为67.61%、40.24%、30.03%、15.49%和6.56%。见表 1。

3.退出治疗的影响因素分析：

（1）单因素分析：入组时年龄、民族、职业、文化程度、吸毒年限、注射吸毒史、入组前半年吸毒方式、强制隔离戒毒史、日服药剂量、HIV感染情况及入组治疗年份等11个特征是退出的影响因素，其生存曲线的差异有统计学意义（log-rank检验，均P < 0.05）。见表 2。

（2）多因素分析：采用逐步回归法，最终9个变量保留在Cox比例风险回归模型中，为MMT者退出的影响因素。其中少数民族、有职业、无强制隔离戒毒史及2016-2021年入组治疗者有较高的退出风险，退出风险分别是汉族、无业/待业、有强制隔离戒毒史、2006-2010年入组治疗者退出风险的1.66、1.05、1.04和1.46倍。而入组时年龄较大、文化程度较高、其他城市门诊、吸毒年限较长、日服药剂量较大及2011-2015年入组治疗者是退出的保护因素，≥60岁年龄组退出风险是 < 30岁组的0.56倍；大专及以上文化程度组退出风险是小学及以下组的0.83倍；其他城市门诊的退出风险是武汉市门诊的0.90倍；吸毒年限为≥20年组退出风险是不足10年组的0.72倍；中高服药剂量组和高剂量组退出风险是低剂量组的0.84倍和0.73倍；2011-2015年入组治疗者退出风险是2006-2010年入组治疗者的0.93倍。见表 2。

讨论

MMT是降低阿片类药物成瘾者药物依赖、促进回归相对正常的工作生活状态的重要治疗方法之一^[6-7]。本研究发现，湖北省MMT者3年累积保持治疗概率为40.24%，低于江苏省MMT者的50.60%^[4]。有研究发现，82%的MMT者在退出MMT后将会重新开始吸毒^[8]。另有多项研究表明，MMT者的保持治疗时间与MMT效果密切相关，保持治疗时间越长，治疗依从性就越好，治疗效果也越好^[9-10]。本研究中入组较早者，其中位保持治疗时间（2006-2010年入组为2.15年，2011-2015年入组为3.25年）要高于入组较晚者（2016-2021年入组为1.76年）。因此，为最大程度地保证MMT疗效，须有效降低MMT者的退出比例，提高其治疗依从性。

影响MMT者的退出因素不仅与其部分人口学特征相关联，也与一些社会文化因素、政策环境有关^[11-12]，因此MMT者的退出因素复杂多样。本研究对湖北省MMT者退出因素的多因素分析结果显示，2006-2021年退出影响因素有入组时年龄、民族、职业、文化程度、服药门诊所在地、吸毒年限、强制隔离戒毒史、日服药剂量、不同入组年份等。入组时年龄较大、吸毒年限较长者，退出风险较低。入组时年龄较大的MMT者心理调适能力相对较强，吸毒年限较长的MMT者可能对阿片类药物的身体依赖与心理依赖性较大，这对增加MMT者保持治疗时间非常有利^[12-14]。相比于小学及以下文化程度，大专及以上文化程度者退出风险也较低。文化程度较高者的学习能力较强，健康相关知识较丰富，对MMT门诊医生提供的干预措施接受程度相对更高^[15]。少数民族组退出风险高，可能与多含外省少数民族吸毒者，流动性相对高有关。有职业者受到职场工作时间的刚性约束，可能是导致退出风险稍高于无业/待业组的原因之一，受工作时间影响的MMT者的药品短期外带服务值得进一步论证或开展试点。入组时年龄、吸毒年限、文化程度和民族4个因素尽管都能影响退出，但这是MMT者接受治疗前已经形成的固有特征，通常不能采取干预手段加以改变。

阿片类药物成瘾者，因吸食或者复吸毒品被公安、司法行政部门强制隔离戒毒者众多。本研究MMT者有强制隔离戒毒史占86.95%。无强制隔离戒毒史的MMT者，其退出风险要稍高于有强制隔离戒毒史者（HR=1.04）。有研究发现，强制隔离戒毒次数越多，偷吸复吸倾向越高^[16]。偷吸者为规避公安机关的尿检，常会中断治疗^[17]。本研究未分析强制隔离戒毒次数对退出的影响。对于强制隔离戒毒史及强制隔离戒毒次数对MMT者退出的影响尚需收集和分析强制隔离戒毒次数等数据。

MMT者的日服药剂量是参加MMT后的因素，而非MMT前就具有的固定特征，该因素对于减少退出十分重要。本研究中日服药达中高剂量（60~89 mg/d）和高剂量者（≥90 mg/d），其退出风险要明显低于低剂量者（HR=0.84和0.73）。国内外多个研究均得到了相似的研究结果^{[4, 18-19]}，其中一项有关MMT的随访研究表明高剂量组（> 60 mg/d）受治者，5年治疗的平均保持率为54.3%，远高于低剂量组（< 30 mg/d）的36.6%^[20]。但过高的服药剂量常会增加中毒甚至死亡的风险^[21]。因此，仍然存有对MMT剂量的争议，但为保证MMT者有较好的治疗依从性及治疗效果，不应过度追求低剂量，在保证治疗安全的前提下适当提高治疗剂量需进一步研究与探讨。

本研究存在局限性。一是研究期限较长，仅将研究期限最后1个月的服药记录情况作为判断退出治疗或保持治疗的判断意见，退出治疗定义较为严苛，可能的退出治疗比例较多，退出概率较大，保持治疗概率及累积保持治疗概率可能偏小。二是未分析退出治疗MMT者的经济收入水平、居住地至门诊的距离/交通便利性等因素。

综上所述，湖北省MMT者退出治疗比例较高。退出治疗的影响因素较为复杂，MMT者的日服药剂量是在安全情况下可加以干预的因素，应在一定程度上适当维持在较高服药剂量。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  阳凯：研究设计、实施研究、数据采集、统计分析、数据解释、撰写文章；吴茜：实施研究与数据整理；汤恒、蒋洪林：实施研究、数据采集、经费支持；李丽娜：研究设计、数据采集、论文修改；王棠：研究设计与指导、论文修改、经费支持