类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病^[1-2]。我国2013年的一项系统综述显示，全国31个省份RA患病率为420/10万人，女性（440/10万人）患病率高于男性（210/10万人）^[3]；仅3项横断面研究报告了我国RA发病率数据，且结果差距很大（分别为14.7/10万、210/10万和522.46/10万~603.36/10万）^[4-6]。2018年一项大型多中心横断面研究结果显示，我国RA患者致残率约为77.6%，其中轻、中、重度残疾分别占61.0%、25.4%和13.6%^[7]。经济负担上，2014年Xu等^[8]根据2009年全国13亿人口RA患病率0.28%~0.45%计算，显示我国RA患者人均年消耗总成本约为13 505元，全国RA患者年消耗总成本约为490亿~790亿元。由此可见，RA是一个重要的公共卫生问题，是造成劳动力丧失和致残的重要原因之一，不仅使患者生活质量下降，还给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担。

近年来国外关于RA发病趋势的研究主要基于电子医疗数据库开展，覆盖人群范围较广^[9-11]。而我国关于RA流行特征的研究主要是传统的流行病学调查，覆盖人群范围较小，且由于调查方式和调查资料的限制，多报告患病率，尚缺乏与发病趋势相关的大样本研究^{[3, 12]}。目前我国尚无利用电子医疗数据库开展RA发病趋势的相关研究。

本研究使用宁波市鄞州区域健康信息平台（Yinzhou Regional Health Information Platform，YRHIP）这一纵向数据库，对我国宁波市鄞州区RA发病的流行病学特征进行分析，有利于了解我国RA的流行现状，为该地区RA的防控对策与病因学等研究提供基础数据。

对象与方法

1. 数据来源：宁波市鄞州区人口相对稳定，截至2020年11月常住人口超过160万^[13]。YRHIP由鄞州区卫生局从2005年开始建设，于2010年基本完成，主要有3个数据来源，包括医院的电子病历、公共卫生管理数据和社区健康管理数据。YRHIP连通了区域内的3家综合性医院，24家社区卫生服务中心，287家社区服务站，覆盖全区所有1级及以上医院及其附属的社区卫生服务中心和乡镇卫生院。目前鄞州区95%以上的居民已在该平台建档，基本实现了对当地居民从出生到死亡的所有健康相关行为数据的全覆盖，由于其高覆盖率和卓越的数据质量，该平台被认为是中国上市后药物监测的主要来源之一^[14]。该数据库的纵向数据从2010年起记录较为完善，至今已累积十余年，此外，由于鄞州区人口流动性较低，且YRHIP数据收集覆盖全区所有重点医疗机构，能够长时间较完整地记录居民在区内的医疗信息，为本研究分析RA发病的流行特征提供较为完整的数据支持。

2. 研究设计：本研究基于YRHIP，采用回顾性队列研究设计，收集鄞州区2011-2020年成年人RA新发病例，构建RA发病队列，分析并描述RA的发病趋势，包括发病密度、发病时间趋势、不同年龄和不同性别人群的发病差异。

3. 研究人群和研究对象：纳入本研究人群符合的条件：①2011年1月1日至2020年12月31日期间鄞州区常住人口；②调查期间在YRHIP中的记录 > 6个月；③年龄≥18岁。排除在观察期的最初6个月内，有RA诊断记录者。研究对象为在研究人群中诊断为RA的新发病例，在发病率的计算中作为分子。研究对象纳入标准：诊断为RA的患者；包括门诊与住院患者。RA发病队列的随访起点：2011年1月1日或者首次记录后的6个月。随访终点为随访截至2020年12月31日发生下列事件之一：①迁出鄞州区；②死亡；③诊断为RA。本研究方案已经通过北京大学生物医学伦理委员会的批准（审批号：IRB00001052-18013）。

4. 资料整理：本研究所提取的指标来源于YRHIP中的健康档案信息系统、死亡登记系统和电子病历数据信息系统。从YRHIP的健康档案系统中提取变量：①个人唯一识别码（隐匿化）、②性别、③出生日期、④建档日期、⑤迁出日期；从死亡登记系统中提取变量：①死亡日期、②死因；从电子病历系统中提取变量：①个人唯一识别码（隐匿化）、②诊断名、③诊断国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）-10编码、④诊断日期、⑤就诊医疗机构编码、⑥诊断来源（门诊/住院）、⑦接诊类型（急诊/初诊/复诊/会诊）、⑧诊断分类（主要诊断/其他诊断）。采用ICD-10中“M05”“M06”或中文诊断名称“类风湿关节炎”“类风关”等模糊匹配的方式，识别RA相关的就诊记录。所有记录的身份证号、姓名等个人信息均经过YRHIP工作人员的匿名化和去隐私化处理。

标准界定：①RA诊断界定为诊断中包含中文字符“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“类风关”或诊断的ICD-10编码为M05或M06。②RA新发病例：在进入数据库6个月之后，首次明确诊断为RA的患者。首次明确诊断为RA的诊断时间为发病时间。“明确诊断”的判断标准：如果疾病的诊断名称包含“关节痛原因待查：类风湿关节炎？”“类风湿关节炎？”“类风湿关节炎可能”等字样，则认为这些诊断尚未明确，除此外的其他RA诊断记录均认为诊断明确。

质量控制：①诊断名的清理规则通过咨询临床专家确定，尽可能避免遗漏和错误；②分日历年统计数据的上传情况，对存疑的数据（如出现某一年病例数激增或骤降）与数据管理方进行确认，确保数据上传的真实性和完整性；③反复核查和清洗数据库，并进行逻辑判断，删除逻辑错误，同时记录每次核查和清洗数据库的结果，以备后续核对。

5. 统计学分析：使用数据库管理软件Hive进行数据提取。使用Stata 15.0和R 4.0.3软件进行数据整理和分析。以描述性统计学分析为主，连续型变量服从正态分布者报告x±s，服从偏态分布者同时报告M（P₂₅，P₇₅）和x±s，分类变量报告频数（%）。计算发病密度，采用Poisson分布的方法估计95%CI，计算总研究人群发病密度及各年份、性别、年龄亚组的发病密度。由于部分模型存在“过度离散”（overdispersion），此时模型不再满足Poisson分布，因此本研究组间发病密度的比较采用负二项回归分析^[15-16]。双侧检验P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究进行两个敏感性分析：①为了验证本研究设定的6个月洗脱期是否能够准确识别新发病例，将洗脱期延长至1年，进行敏感性分析，以排除潜在的现患病例，评估结果的稳健性。②鄞州区在2016年进行了一次行政区划调整（撤销宁波市江东区，将原江东区管辖的行政区域划归宁波市鄞州区管辖；将宁波市鄞州区的集士港镇、古林镇、高桥镇、横街镇、鄞江镇、洞桥镇、章水镇、龙观乡、石碶街道划归宁波市海曙区管辖）^[17]，为检验行政区划调整对鄞州区总体人群结构造成的影响，将剔除所有划出和新划入的区域，进行敏感性分析。

结果

1. 一般人口学特征：纳入2011-2020年鄞州区≥18周岁常住人口共1 280 012人（表 1），其中男性614 651人，女性665 361人，性别比为1∶1.08；总随访人年7 198 513.61，中位随访人年5.41（P₂₅=3.50，P₇₅=8.32），随访人年为（5.62±2.88）。流程见图 1。

2. RA新发患者的人口学特征：2011-2020年鄞州区共新发2 350例RA，其中女性1 460例（62.13%）。中位发病年龄为56.58岁（P₂₅=48.00，P₇₅=65.63），发病年龄（56.77$ \pm $13.37）岁，发病年龄在50~59岁占比最高（29.45%），其次为60~69岁（24.47%）。

3. RA发病密度及其分布特征：

（1）总人群的发病密度及其分布：2011- 2020年总发病密度为32.65/10万人年（95%CI：31.34/10万人年~33.99/10万人年），男性发病密度为25.64/10万人年（95%CI：23.98/10万人年~27.38/10万人年），女性发病密度为39.17/10万人年（95%CI：37.19/10万人年~41.24/10万人年），男女性发病密度比为1∶1.53，差异有统计学意义（z=9.97，P < 0.001）。随着年龄的增长总研究人群发病密度逐渐上升，70~79岁时达到高峰（64.01/10万人年，95%CI：56.59/10万人年~72.13/10万人年），≥80岁时略有下降，30岁及以上各年龄组的发病风险均高于18~29岁组（均P < 0.001），且18~79岁时，年龄越大，发病风险越高（表 2）；不同年龄组女性发病趋势与总研究人群大致相同，男性发病密度呈现随着年龄的增长逐渐升高的趋势。见图 2。

（2）时间分布：2011-2013年发病密度较低（2013年最低15.30/10万人年，95%CI：12.62/10万人年~18.38/10万人年），2014年以后发病密度明显上升，2016年达到高峰（56.70/10万人年，95%CI：51.24/10万人年~62.58/10万人年），而后下降，2018-2019年发病趋于平缓，2020年发病密度略有下降。见图 3。不同年份发病密度差异有统计学意义（z=2.85，P=0.004）。不同年份女性发病趋势与总研究人群大致相同，男性发病时间变化趋势为2011-2016年逐年上升，到2016年达到高峰后，呈现下降趋势，2018-2020年发病趋于平缓。

4. 敏感性分析：

（1）延长洗脱期：将洗脱期延长至1年后，最终纳入2011-2020年鄞州区≥18周岁常住人口共1 267 428人，其中男性609 773人，女性657 655人，男女性别比为1∶1.08；总随访人年6 778 662.12，中位随访人年5.41（P₂₅=3.00，P₇₅=7.84），随访人年为（5.35$ \pm $2.94）。共新发2 272例成年人RA，其中女性1 412例（62.15%）。中位发病年龄为56.61岁（P₂₅=48.03，P₇₅=65.61），发病年龄（56.80$ \pm $13.31）岁，发病年龄在50~59岁年龄组占比最高（29.67%），其次为60~69岁（24.38%），发病的性别、年龄、时间分布趋势与之前结果一致（表 3），可以认为本研究结果具有稳健性。

（2）剔除所有划出和新划入地区的人群：剔除后，最终纳入2011-2020年鄞州区≥18周岁常住人口共607 389人，其中男性289 791人，女性317 598人，男女性别比为1∶1.10；总随访人年4 628 003.47，中位随访人年为8.64（P₂₅=5.79，P₇₅=10.00），平均随访人年为（7.62$ \pm $2.85）。共新发1 739例成年人RA，其中女性1 092例（62.79%）。中位发病年龄为56.58岁（P₂₅=48.02，P₇₅=65.66），发病年龄（56.77$ \pm $13.29）岁，发病年龄在50~59岁年龄组占比最高（29.15%），其次为60~69岁（24.61%），发病的性别、年龄、时间分布趋势与主分析结果一致（表 4），可以认为行政区划调整对鄞州区RA发病趋势无明显影响。

讨论

本研究总人群发病密度32.65/10万人年，与英国、韩国、丹麦等多个发达国家和地区的研究结果（24/10万人年~45/10万人年）较为接近^{[11, 18-21]}。而我国台湾地区2005-2009年的数据显示其RA发病密度为17.2/10万人年^[22]，与本研究2011-2013年的结果基本一致。由于尚无其他研究报告我国RA发病密度，无法与本研究结果直接进行比较。

本研究发现鄞州区成年人RA发病存在性别差异（P < 0.001），男女性发病密度比约为1∶1.53，这与既往多项研究的结论一致（男女性发病比为1∶1.5~1∶4.5，差异有统计学意义）^{[9, 11, 23-25]}。RA发病的性别差异可能与雌激素水平、男女性之间体重和不同器官组织的结构与成分差异、社会行为等多种因素有关：随着年龄的增长，女性体内的雌激素水平波动比男性更大，对骨骼及免疫系统的影响更明显；女性通常比男性轻，骨骼、软骨和肌肉的质量也相应较低，这可能导致女性有更大的骨侵蚀风险；女性的就医意识比男性更强，这可能导致女性患者更容易被发现^[26]。

本研究RA患者的中位发病年龄为56.58岁，平均发病年龄56.77岁，这与韩国（2008年，平均发病年龄52.10岁）^[27]和我国台湾地区（2002-2007年，平均发病年龄53.7岁）^[28]的研究报告接近；我国RA注册数据显示，2019年的平均发病年龄为45.47岁^[12]，比本研究结果（2019年中位发病年龄57.98岁，平均发病年龄58.82岁）年轻约10岁。贵州省黔南州（2015-2018年）的数据显示，该地区RA发病中位年龄为65.7岁，比本研究晚了约10岁^[6]。本研究RA发病年龄分布趋势呈现自30~39岁开始升高，发病高峰在70~79岁，达到高峰后略有下降，这与英国（1990-2014年）^[11]、丹麦（1998-2018年）^[25]、挪威（2011-2015年）^[19]等多个大规模研究结果一致。而我国台湾地区（2005-2009年、2002-2007年）研究显示RA发病高峰为60~69岁^{[22, 28]}，比本研究年轻约10岁。

本研究数据来源于电子医疗数据库、研究人群来自我国东部沿海发达地区，黔南州的数据来源于日常监测报表、研究人群来自贵州省中南部的少数民族自治州^[6]，而我国RA注册数据来源于由全国300多家医院的RA患者、由各医院的风湿科医生专门收集^{[12, 29]}，数据收集方式、研究人群的不同可能造成研究之间结果的差异。与我国台湾地区（2005-2009年）^[22]的研究结果存在差异可能与研究时期、研究人群不同有关，且2010年之后新的RA分类标准发布^[30]，因此该研究RA新发患者的诊断标准与本研究（2011-2020年）不完全一致。

此外，本研究发现30岁及以上各年龄组的发病风险均高于18~29岁组，且18~79岁时，年龄越大，发病风险越高，这一结论与既往研究一致^{[1, 11, 31]}。不同年龄的发病风险差异可能与年龄相关的关节退行性改变有关，随着年龄的增长，患者受骨侵蚀的风险也越高^[32-34]。此外，疾病严重程度的不同可能影响患者的就医行为，青年患者更多累及颞颌关节等小关节，疾病活动度较低，而老年患者更多累及骶髂、髋、踝等大关节，疾病活动度高，RA导致的关节损害及其他系统的改变随着年龄的增长影响也逐渐变大，因此在发病的初期，患者可能由于疾病对日常生活的影响较小选择不去就诊，在关节损伤逐渐积累，疾病严重后才选择就诊^[32-34]。

本研究发现不同年份发病密度差异有统计学意义。其中2014年及以后发病密度较之前明显上升，可能与2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）新的RA分类标准^[30]、2013年EULAR针对RA选择影像学检查的循证推荐意见^[35]等新诊断标准的发布有关。新的分类标准能够提高对RA的早期诊断，并识别更多病例，此外，发病密度的升高也可能与当地诊疗水平的提高、部分医院新增风湿免疫专科门诊、患者就医意识增强等原因有关。2016年与2017年发病密度较高，2018年及之后发病密度趋于平缓，在对2016年鄞州区的行政区划调整进行敏感性分析后，发现这一趋势仍然不变，且2016年前后研究人群的性别、年龄结构并未发生明显改变^[17]，因此推测这一变化可能与居民就医行为、环境等因素有关，但仍需更多的证据支持。而2020年与2019年相比，发病密度略有下降，这可能与受新型冠状病毒肺炎疫情影响，鄞州区居民2020年就医行为与之前相比有所下降有关。

本研究的优势：第一，本研究是国内第一个应用电子医疗数据库开展RA发病趋势的研究，弥补了我国现有针对RA发病趋势的研究不足，与该领域的国际研究接轨；第二，本研究基于YRHIP这一高覆盖率、高数据质量的纵向数据库，可以更准确识别新发患者、更精确获取个体的随访时间，与传统的个案调查表、主动监测报表等资料相比，具有覆盖人群范围广、效率高、准确性高等优势；第三，本研究通过延长洗脱期进行敏感性分析，最终得到稳健的结果，验证了6个月的洗脱期可以较为准确识别出RA新发患者；此外，通过剔除划出和新划入区域进行敏感性分析，发现行政区划调整对鄞州区RA发病无明显影响，为结果的解释提供了依据。但本研究也存在一定的局限性，如没有对RA病例进行验证，无法消除错分偏倚；且研究人群为鄞州区≥18周岁常住人口，将本研究的结论外推至宁波市或全国RA发病趋势时，代表性不足。

综上所述，2011-2020年宁波市鄞州区成年人RA发病密度呈现先增长又下降，后趋于平缓的趋势，不同年份发病密度存在差异，2014年以后发病密度明显上升可能与新诊断标准的发布、当地诊疗水平的提高、部分医院新增风湿免疫专科门诊、患者就医意识增强等原因有关；女性发病密度高于男性，男女性发病密度存在差异；18~79岁时，年龄越大，发病风险越高；整体发病趋势接近西方发达国家，这可能与该地区社会发展水平较为发达有关。将来仍需要开展更大规模地利用电子医疗数据库的RA流行病学研究验证本结论。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  曾雪扬：设计和实施研究、收集和整理数据、统计分析、文章撰写；刘志科：设计研究、对文章的知识性内容进行审阅、指导；沈鹏、孙烨祥、林鸿波：对文章的知识性内容进行审阅、行政、技术支持；刘栩：对文章的知识性内容进行审阅、指导；詹思延：对文章的知识性内容进行审阅、指导、经费支持；孙凤：设计研究、对文章的知识性内容进行审阅、指导、经费支持