肝癌是常见的恶性肿瘤。国际癌症研究机构发布的GLOBOCAN 2020显示，2020年全球肝癌新发病例90.6万例，死亡病例83.0万例，在癌症的发病和死亡中分别居于第六位和第三位^[1]。而在我国，2020年肝癌新发病例41.0万例，死亡病例39.1万例，分别占癌症发病和死亡总数的9.0%和13.0%，居于第五位和第二位^[2]。近年来我国肝癌的标化死亡率和伤残调整生命年（DALY）标化率有所下降，但因人口老龄化和人口数量的增长，肝癌死亡数和DALY均上升，肝癌造成的疾病负担不容忽视^[3-4]。期望寿命能够反映人群的生命长度，是衡量人群健康水平的综合性指标^[5]。研究肝癌对期望寿命的影响，可以量化肝癌死亡所造成的疾病负担。

20世纪90年代以来，中国沿淮4省（河南、安徽、山东、江苏）重点地区出现聚集性的癌症高发问题^[6-7]。2007年国务院批示，全面启动4省重点地区的环境科学治理和癌症综合防治工作，旨在解决该地区的癌症高发问题^[2]。本研究综合分析2008- 2018年中国4省重点地区肝癌死亡率变化趋势，探讨肝癌死亡对期望寿命变化的影响程度，为评估该地区综合防控效果、促进卫生资源合理配置提供数据支撑。

资料与方法

1. 资料来源：根据常规环境监测资料中水质监测结果、当地肿瘤患病资料、地理流域特点及常规环境监测点位设置，选取14个区（县）作为4省重点地区，包括：安徽省（灵璧县、蒙城县、寿县、颍东区和埇桥区），河南省（扶沟县、罗山县、沈丘县和西平县），江苏省（金湖县、射阳县和盱眙县），山东省（巨野县和汶上县）。死亡以及人口数据来源于中国CDC全国死因监测数据库。疾病分类采用国际疾病分类第十版（ICD-10），主要死因为肝癌（C22）。

2. 质量控制：死因监测数据：4省重点地区死因监测数据库由乡村医生或社区医生常规收集死亡信息和人口信息进行上报，内容包括死者基本情况、死亡原因、诊断依据和单位等信息。定期与公安、民政部门进行数据核对，查缺补漏。各区（县）监测数据的死因编码质量较高，准确率最高的为99.75%，最低的为93.28%；数据总体完整性较好，各区（县）粗死亡率均超过500/10万；死者生前诊断单位在区（县）级医院的比例最大，死者生前的诊断依据均以临床结合理化或仅临床的方式为主，数据可靠性较好^[8]。漏报调查工作：死因登记工作中存在漏报的情况，本研究对死亡数据进行调整，漏报率根据中国CDC 2008-2018年全国死因监测漏报调查结果确定^[8]。

3. 指标定义：死因别粗死亡率：按不同死因类别统计的死亡率。死因别粗死亡率（/10万）=（某年某地区由于某类某种疾病所致的死亡数/某年某地区平均人口数）×100 000。漏报调整后死亡率：本研究根据4省重点地区死因监测漏报调查结果分别确定各区（县）漏报率，对死亡数据进行漏报调整。漏报调整后死亡率=死亡率/（1-漏报率）。标化死亡率：以第六次人口普查中的人口结构作为标准人口，按照其年龄构成计算标化死亡率。期望寿命：同时出生的一代人活到x岁时，尚能生存的平均年数^[5]。本研究的期望寿命指简略寿命表中0岁组的期望寿命。去死因期望寿命（CELE）：剔除某种疾病导致的死亡后计算的期望寿命。假定某种引起人口死亡的原因被消除，则原死于该死因的人不死于该死因，寿命就会有所延长^[9]。本研究的CELE指去掉某种死因后的0岁组期望寿命。去死因期望寿命增长年（PGLEs）：去除特定死因后某人群期望寿命延长的年数^[10]。PGLEs=CELE-期望寿命。寿命损失率：某死因导致的寿命损失占总期望寿命的比例^[9]。寿命损失率=PGLEs/期望寿命^[11]。

4. 统计学分析：使用SAS 9.4软件进行统计学分析，使用Excel 2019软件进行数据可视化。编制简略寿命表，计算2008-2018年研究地区人群分性别年龄别期望寿命。通过去肝癌死亡后的剩余死亡人数比例、生存概率，编制去肝癌死因简略寿命表^[5]，计算肝癌的CELE和PGLEs。使用美国癌症数据中心开发的Joinpoint 4.9.0.0软件，采用对数线性回归法计算平均年度变化百分比（AAPC）来评价死亡率和期望寿命相关指标的时间变化趋势，若AAPC > 0，表明逐年递增，反之逐年递减^[12]。检验水准α=0.05。

采用Arriaga分解法估计特定年龄组的死亡率变化对期望寿命变化的贡献^[13]。通过固定其他年龄组死亡率不变，将某一年龄组死亡率变化的贡献作用分解为：对本年龄组期望寿命产生的直接效应以及对其后年龄组期望寿命产生的间接效应和交互效应。贡献值为正时，表明发挥积极作用，反之为消极作用。计算公式为：

结果

1. 肝癌死亡率变化趋势：2008-2018年4省重点地区共有41 026人因肝癌死亡。2008年4省重点地区共有4 046人因肝癌死亡，肝癌粗死亡率为35.70/10万，漏报调整后肝癌死亡率为36.16/10万，标化死亡率为41.44/10万。2018年该地区共有3 377人因肝癌死亡，肝癌粗死亡率为28.63/10万，漏报调整后肝癌死亡率为30.83/10万，标化死亡率为26.34/10万。见表 1。

2008-2018年，4省重点地区肝癌标化死亡率整体呈现下降趋势（AAPC=-4.37%，P < 0.001）；不同性别人群肝癌标化死亡率变化趋势与总体相似，且男性始终高于女性。2008-2018年全国农村肝癌标化死亡率也呈下降趋势（AAPC=-4.38%，P < 0.001）。该地区肝癌标化死亡率始终高于全国农村水平，2008年高出9%，2018年高出10%。见图 1。

2008-2018年4省重点地区中，< 20岁年龄组肝癌死亡率变化差异无统计学意义（P > 0.05）；≥20岁年龄组中，除50~54岁年龄组肝癌死亡率变化呈上升趋势（AAPC=3.40%，P < 0.001）外，其余呈现下降趋势。见图 2。

2. 各年龄组肝癌死亡率变化对期望寿命变化的贡献：总体来说，2008-2018年4省重点地区肝癌死亡率变化对期望寿命增长起到了积极作用，贡献了0.240岁，占期望寿命增长的5.62%。在各年龄组的贡献值中，积极作用最大的是45~49岁（0.041岁，0.96%），消极作用最大的是50~54岁（-0.015岁，-0.35%）。男性肝癌死亡率变化对期望寿命增长贡献了0.288岁，贡献度为7.31%，积极作用最大的是45~49岁年龄组（0.056岁，1.42%），消极作用最大的是50~54岁年龄组（-0.031岁，-0.79%）。女性肝癌死亡率变化对期望寿命增长的贡献（0.163岁，3.59%）小于男性，积极作用最大的是55~59岁年龄组（0.024岁，0.53%），起消极作用的是1~4岁年龄组（-0.001岁，-0.02%）。见图 3。

3. 去肝癌死因期望寿命：4省重点地区居民的期望寿命从2008年到2018年增长了4.27岁，呈上升趋势（AAPC=0.59%，P < 0.001），其中男性增长了3.94岁，女性增长了4.54岁。肝癌CELE增长了4.20岁（AAPC=0.58%，P < 0.001），PGLEs下降了0.07岁（AAPC=-0.62%，P < 0.001），寿命损失率下降了0.13%（AAPC=-1.18%，P=0.001）。2008-2018年，该地区居民期望寿命和肝癌CELE男性始终低于女性，肝癌PGLEs和寿命损失率男性始终高于女性。见表 2。

4. 各区（县）去肝癌死因期望寿命增长年：2008年，4省重点地区中肝癌PGLEs最高的为扶沟县（0.87岁），最低的为金湖县（0.40岁）；2018年肝癌PGLEs最高的为埇桥区（0.67岁），最低的为金湖县（0.30岁）。2008-2018年，埇桥区的肝癌PGLEs有所上升（增幅0.09岁），其余区（县）肝癌PGLEs均下降，降幅最大的为扶沟县（0.21岁），其次为灵璧县（0.14岁）、蒙城县（0.13岁）。见表 3。

讨论

2007年以来，中国4省重点地区开展了一系列癌症综合防治工作，坚持预防为主、防治结合的方针，积极开展环境治理、水质改善、健康教育、人群肿瘤预防干预、机会性筛查、早诊早治、能力建设等，逐步完善环境与健康综合监测体系。肝癌作为该地区重点防控的消化系统癌症之一，肝癌死亡对期望寿命变化的影响不容忽视。

本研究通过分析2008-2018年4省重点地区的死因监测数据发现，该地区肝癌的标化死亡率以平均每年4.37%的速度下降，且下降趋势与全国农村水平相近。这与沈洁和姜庆五^[14]发现的我国肝癌死亡率下降的趋势基本一致，也与多数城市肝癌死亡率变化的趋势相似^[15-16]。肝癌标化死亡率的下降可能主要与饮用水质量的改善以及乙型肝炎（乙肝）的控制有关。相关研究表明，饮水污染和黄曲霉毒素是肝癌发病重要的危险因素^{[6, 17]}，2007年以来，4省重点地区开展了一系列环境、水质等方面的治理工作，有利于改善当地的水污染情况，减少肝癌相关危险因素的暴露，从而降低肝癌的发生和死亡^{[8, 18]}。此外，HBV也与肝癌密切相关^[19]。1992年开始，我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，2002年纳入免疫规划，自此我国乙肝疫苗接种覆盖率逐年提高^[20]。相关研究指出，新生儿接种乙肝疫苗可以降低成年后患肝癌的风险，保护率可达84%^[21-22]。乙肝疫苗推广以来，我国1~29岁人群HBsAg阳性率从10.13%（1992年）下降到2.64%（2014年），且在中、高流行区降幅较大^[23]，继发于乙肝的肝癌死亡和疾病负担也大幅下降^[24]，综上可见乙肝疫苗的推广对肝癌的预防发挥了重要作用。但本研究中4省重点地区肝癌死亡率的整体水平仍然高于全国农村水平，且相关调查显示，2014年该地区居民对病毒性肝炎、过量饮酒增加肝癌发病风险的知晓率分别为66.5%和61.5%，对吸烟、饮水污染、黄曲霉毒素和遗传因素是肝癌危险因素的知晓率低于50%，且随年龄增加知晓率下降^[25]。因此还需提高重视，加强居民的健康教育和行为改善，促进肝癌的防治工作。

本研究结果显示，2008-2018年4省重点地区肝癌死亡率变化总体来说对期望寿命增长起到了积极作用，说明该地区针对肝癌的重点防控取得了一定效果。但对不同性别、年龄组的贡献情况存在差异，总人群以及男性50~54岁年龄组的肝癌死亡率变化对期望寿命增长起到消极作用，女性50~54岁年龄组虽为积极作用，但其贡献值明显小于其他相邻年龄组。反复溯源和分析原因，2008-2018年4省重点地区死因监测数据来源真实可靠、死亡漏报率较全国水平低，原始数据和漏报调整后数据质量均较好。结合相关指标的计算原理分析，这应当与该地区50~54岁年龄组肝癌死亡率上升有关。全国研究结果也显示，≥50岁人群的肝癌疾病负担增加^[3]；李博宇^[26]在宁夏地区的研究也提示 > 50岁人群的肝癌起到消极贡献作用。一方面可能与人口老龄化有关^[3]，另一方面中年人在酗酒、肥胖、肝硬化等危险因素暴露的不断积累，也导致其发病和死亡风险较高^[27]。因此，尚需进一步深入探讨和研究该年龄组死亡率升高的具体原因，同时，也应当提高对该年龄组人群的重视，加强早期筛查、早期诊断和早期治疗的干预力度，在重点人群中积极开展三级预防。

CELE反映的是去除某死因后的期望寿命年数，而PGLEs反映的是该死因所造成的寿命损失，可以综合说明某死因对人群寿命的影响程度^[7-8]。分析该地区的期望寿命发现，2008-2018年肝癌CELE持续增加，肝癌PGLEs和寿命损失率有所减少，提示肝癌导致的死亡对该地区人群期望寿命的影响减少。不同性别之间的分析显示，该地区男性居民的肝癌PGLEs和寿命损失率始终高于女性，这也与标化死亡率的结果趋势一致，提示男女性对肝癌危险因素的易感程度以及暴露机会存在较为明显的差异^[28]，可能与男性激素水平、遗传学、生活方式、行为习惯等方面有密切关系^[29]。我国男性的吸烟率、饮酒率、HBsAg阳性率较高^[30-32]，这些均已被证明是肝癌的重要危险因素^[33]。加之男性激素与HBV之间存在交互作用^[34]，这些因素共同导致了肝癌死亡及其对期望寿命影响的性别差异。因此，在提高全人群期望寿命的基础上，如何进一步缩小男女性差距，或将作为今后防治工作的重点关注内容。

针对各区（县）的分析结果显示，扶沟县、灵璧县、蒙城县、金湖县、巨野县、沈丘县、寿县、盱眙县、射阳县的肝癌PGLEs下降幅度较大，表明这9个县肝癌对人群健康的影响在减小。颍东区、罗山县、汶上县、西平县4区（县）肝癌PGLEs变化不大，而埇桥区出现增高的情况，应当重点关注。在质量评价过程中发现，埇桥区在死因登记系统建立初期（2008-2009年）死因编码准确率低于其他区（县），因此推断可能与死亡报告质量不稳定有关。

本研究存在局限性。死因监测数据中存在死亡漏报，虽已进行漏报调整，但不同区（县）的数据质量和死因漏报调查质量不同，个别地区、年份的漏报率数据存在缺失或不稳定的问题，可能对死因结果产生影响。

综上所述，2008-2018年中国4省重点地区肝癌标化死亡率呈下降趋势，但仍高于全国农村水平，肝癌死亡率变化对期望寿命增长发挥积极作用，肝癌导致的死亡对该地区人群期望寿命的影响有所减少，但各区（县）之间存在差异。接下来仍需要继续加强有关肝癌预防的居民健康教育和行为改善，提高对中年人群的重视，积极开展肝癌筛查，采取有针对性的防控策略，从而进一步降低肝癌死亡率，提高居民期望寿命。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王秋童：数据整理、统计学分析、论文撰写；齐金蕾、王宁：实施研究、数据整理、论文修改；万霞、王宝华：研究指导、论文修改、经费支持

志谢 感谢参与4省重点地区死因监测工作的各省、市、县级疾病预防控制中心的工作人员的支持