中华流行病学杂志  2022, Vol. 43 Issue (6): 966-973   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20211221-01006
中华医学会主办。
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洪洁, 赵峥, 苏晴, 黄家祺, 陈希, 乐佳徐, 刘修良, 胡艺, 高道舟, 张志杰.
Hong Jie, Zhao Zheng, Su Qing, Huang Jiaqi, Chen Xi, Le Jiaxu, Liu Xiuliang, Hu Yi, Gao Daozhou, Zhang Zhijie
手足口病传播动力学模型的研究进展
Research advances in transmission dynamic models on hand, foot, and mouth disease
中华流行病学杂志, 2022, 43(6): 966-973
Chinese Journal of Epidemiology, 2022, 43(6): 966-973
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20211221-01006

文章历史

收稿日期: 2021-12-21
手足口病传播动力学模型的研究进展
洪洁1 , 赵峥1 , 苏晴1 , 黄家祺1 , 陈希1 , 乐佳徐1 , 刘修良1 , 胡艺1 , 高道舟2 , 张志杰1     
1. 复旦大学公共卫生学院流行病学与卫生统计教研室, 上海 200032;
2. 上海师范大学数学系, 上海 200234
摘要: 手足口病是由多种肠道病毒引起的常见儿童传染病,我国是全球手足口病报告发病、死亡最多的国家。掌握手足口病的流行规律,可为防控措施的有效制定提供针对性的科学依据。传播动力学模型着眼于传染病的传播机制,可通过增减、细分仓室来模拟真实情景开展疾病的流行规律研究,灵活度较高,受到研究者们的关注。为了更有效地开展手足口病的动力学模型研究,全面了解该领域的相关研究进展是必要的。本文基于研究目的的不同对动力学模型的研究进展进行分类总结。回顾发现,现在的文献多是使用SIR动力学模型或其扩展模型(如SEIR模型),较少含有复杂的因素仓室,研究或通过对某区域的手足口病数据拟合以获得某些重要流行病学参数(如基本再生数);或对不同干预场景进行模拟,评估措施效果;或进行预测,揭示未来流行趋势;也有一些文章考虑了模型中参数的影响因素,尚无动力学模型同时考虑年龄结构、人口流动、季节性与周期性、疫苗接种等因素。
关键词: 手足口病    数学模型    传播动力学    
Research advances in transmission dynamic models on hand, foot, and mouth disease
Hong Jie1 , Zhao Zheng1 , Su Qing1 , Huang Jiaqi1 , Chen Xi1 , Le Jiaxu1 , Liu Xiuliang1 , Hu Yi1 , Gao Daozhou2 , Zhang Zhijie1     
1. Department of Epidemiology and Health Statistics, Fudan University, Shanghai 200032, China;
2. Department of Mathematics, Shanghai Normal University, Shanghai 200234, China
Abstract: Hand, foot, and mouth disease (HFMD) is a common childhood infectious disease caused by various enteroviruses. China has the most significant number of reported cases and deaths of HFMD over the globe. Understanding the epidemic laws of HFMD can provide a scientific basis for designing prevention and control measures. The dynamic transmission models focus on the transmission mechanism of infectious diseases. They can simulate the actual situation to study the epidemic rules of diseases by adding, deleting, and subdividing compartments. More researchers have paid attention to dynamic models because of their high flexibility. To carry out the dynamic model of the HFMD research more effectively, a comprehensive understanding of related research progress in this field is deeply needed. In this paper, based on various researchers' different research purposes of dynamic models, the research progress was classified and summarized, providing meaningful guidance for model construction methods and future research directions and references for dynamic modeling of other models of infectious diseases. It was found that most studies used the SIR dynamic model or its extended model (such as the SEIR model), and few studies contained a complex factor compartment. Some important epidemiological parameters (such as R0) were obtained by studying the HFMD cases in a specific region, simulating different intervention scenarios to evaluate the effect of measures, or revealing the future trend by model prediction. However, there is no dynamic model simultaneously considering age structure, population moving, seasonality and periodicity, and vaccination.
Key words: Hand, foot, and mouth disease    Mathematical model    Transmission dynamics    

手足口病是由多种肠道病毒引起的常见儿童传染病,近二十年来主要在亚洲地区流行,我国是全球手足口病报告发病、死亡最多的国家。柯萨奇病毒A16型(CV-A16)和肠道病毒71型(EV71)是手足口病暴发的最主要病原体。目前全球几起严重的手足口病疫情均由EV71引起。尽管手足口病的年度季节性非常明确,但不同地区手足口病的流行仍显示不同的长期循环模式,从规则的年度或多年周期到不规则的模式。例如,EV71在马来西亚和日本的周期为3年[1],但在中国为1年[2]。手足口病作为一个严重的公共卫生问题,对受影响地区造成了相当大的疾病负担和经济影响[3-4]。研究手足口病的流行规律,可为防控措施的制定提供针对性的科学依据。

动力学模型着眼于传染病的传播机制研究,可通过增减、细分仓室来模拟真实情景开展疾病的流行规律研究,灵活度较高。使用动力学模型探讨手足口病的流行规律,可以大大提升人们在群体水平上认识手足口病的发生、发展和暴发的影响因素,为预防和控制手足口病大规模、大范围的传播起到重要作用,最终为公共卫生决策提供科学依据。

因此,本文将全面回顾动力学模型在手足口病方面的研究进展,期望为今后模型的构建以及研究方向的确定提供参考依据。

一、文献检索策略

1. 检索策略:文献回顾使用的检索式:(手足口病+HFMD+"肠*病毒71"+"EV*71"+"EV71"+"柯萨奇*A16"+"CoxA16"+"CV*16"+"CA16"+"柯萨奇*A6"+"CoxA6"+"CV*6"+"CA6"+"柯萨奇*A10"+"CoxA10"+"CV*10"+"CA10")*(SIR+SIRQ+SEIR+SEIRQ+"动力学模型"+"数学模型"+"机制模型"+"集合种群模型")。

将“手足口病”相关词汇限制在标题字段,“模型”相关词汇限制在摘要或主题字段,在英文数据库Web of Science、PubMed、Elsevier Science Direct和中文数据库中国知网、万方数据知识服务平台5个文献库中检索截至2021年12月16日的文献,共检索到200篇文献。

2. 纳入和排除标准:纳入标准:①文献语言为中文或英文;②研究疾病为手足口病;③明确为动力学模型研究。排除标准:①非手足口病动力学模型的综述;②重复文献;③不涉及动力学模型;④动力学理论相关文献。

3. 筛选结果与流程:共检索到200篇文献,其中中文131篇,英文69篇;去除64篇重复文献、72篇不相干或者纯理论模型的文献以及3篇无全文的文献,最后剩下61篇相关文献。包括32篇中文文献和29篇英文文献。

二、动力学模型研究进展汇总

将检索到的文献,根据使用动力学模型进行手足口病研究的目的不同分为模型拟合、模型预测以及考虑模型中参数的影响因素三大类。

1. 模型拟合:

(1)获得流行病学重要参数:流行病学参数是反映疾病流行规律的重要指标,具有指示的作用。通过文献回顾发现(表 1),有7篇文献,通过拟合经典SIR[易感者(S)-感染者(I)-恢复者(R)]模型,得到了基本再生数(R0)这个重要参数,其中2篇将手足口病的流行阶段进行了分类,分为报告病例上升和报告病例下降阶段,并分别估计了R0。剩下的文献对SIR模型进行了扩展[如:增加了E(易感者)-H(住院者)仓室、考虑年龄结构的影响等],同样对R0这个参数进行估计,其中有4篇文献分不同亚型估计了R0。总的来看,估计R0的最小值为1.007 9,最大值为8.86,结果差异较大,大部分文献估计的R0值在1~2之间,部分文献估计的R0值非常大(> 20)。EV71手足口病的R0值范围为2.93~26.63,CV-A16手足口病的R0值范围为2.50~27.13。2016年,EV71疫苗在我国上市,将研究的时间范围按照疫苗上市前后分为两段,在中国疫苗上市以后估计R0值的最小值为1.032 8,最大值为1.35,疫苗上市前的R0值最小值为1.007 9,最大值为8.86(只有一篇文章估计的R0为8.86,若去掉该估计值后,疫苗上市前R0值的最小值为1.007 9,最大值为1.761)。总的来看,疫苗上市后R0的整体范围有缩小的趋势。

表 1 以获得流行病学重要参数为主要目的的研究

(2)模拟不同场景:在动力学模型中,通过增加模型仓室的数量以及调整模型中的参数,来模拟不同干预场景下手足口病的流行情况。表 2中的文献使用模型进行了场景模拟,回顾发现主要目的是通过模拟不同场景,如不同干预防控措施、不同疫苗接种率等来评价其对手足口病的影响,研究结果都表明一系列的防控策略对手足口病的防治是有好的效果的,且随着EV71疫苗免疫接种覆盖率的增加,EV71所致手足口病的发病数逐渐减少。有研究通过对比有无干预措施,来说明有干预措施的效果,如实施干预措施后确实可以有效推迟手足口病发病高峰的到来时间,减少高峰发病人数,也是说明干预措施对手足口病的防治有着积极的效果。部分研究通过对手足口病的污染环境进行了模拟,提示了清洁环境以及加强个人卫生的重要性。

表 2 以情景模拟评估防控策略为主要目的的研究

2. 模型预测:采用动力学模型预测疫情的动态发展趋势、强度、时空动态过程,对于合理分配医疗卫生资源、确定有效的防控措施等方面有重要作用。表 3中使用动力学模型进行预测的文献,对当前时间段的发病进行预测(3篇),再与实际发病情况进行对比,以此来说明模型的预测效果,研究结果表明模型预测与实际发病情况比较吻合;7篇文章接着对未来时间段手足口病的发病情况进行预测,以此来预测手足口病的未来发病趋势,可以为手足口病的防治提供理论依据,研究结果表明模型可以预测未来时间段的手足口病的发病趋势,对手足口病的防治具有很好的参考价值。

表 3 以流行预测为目的的研究

3. 考虑模型参数的影响因素:动力学模型的复杂程度一部分取决于模型中参数的个数,另一部分取决于对模型中参数的影响因素的考虑,而手足口病的相关影响因素(如疫苗接种率、气象因素、环境因素、人口流动等)都可以被纳入到模型中考虑,但相对复杂。

表 4中,有7篇文献考虑了影响因素对模型中某一参数的影响。有文献研究了气候因素、假期、春运等因素对传染率的影响,都得到了手足口病传染率具有明显季节性的结论,且受气候、假期和春运等因素的影响,如开学会导致手足口病的流行以及会影响流行的季节性。3篇文献研究了R0的影响因素。其中1篇文献研究了疫苗接种率、接触率和隔离率对R0的影响因素,得到疫苗接种率和隔离率的增加以及接触率的减小,会使R0降低;1篇文献研究了开学、气候对R0的影响,研究结果表明开学是手足口病暴发高峰的主要原因,春季学期的气象因素也应引起高度关注;1篇文献研究了疫苗和环境因素对R0的影响,得到了无症状感染者和受污染环境是新增手足口病感染的主要原因。

表 4 建模中纳入参数影响因素的研究
三、总结与展望

动力学模型是传染病研究领域中的一个重要工具,是根据人群在疾病传播过程中所处的不同状态或环节形成对应的仓室,人群随着自身感染状态的变化在仓室间移动,这种变化通常采用微分方程组描述。建立传播动力学模型时,需要清楚传染病传播机制,以群体中疾病的发生、发展为线索导向,以反映疾病动力学特征的模型为研究工具,通过动力学模型来拟合与模拟疾病的流行传播过程,获取传染病的传播动力学参数,预测疾病的发生发展趋势,进一步分析和研究疾病传播的驱动因素,以确定有效控制和预防传染病的方法和策略。

本文通过对手足口病动力学模型方面的文献回顾发现,当前对手足口病动力学模型的研究多是借助数学仓室结构建立的微分方程模型对手足口病进行相关研究,沿用了Kermack和Mckendrick[58]在1927年和1932年提出的仓室模型。他们把人群分为易感者、感染者和恢复者三大类,分别用S,I,R表示,构造了著名的SIR流行病仓室模型,建立微分方程组来描述传染病传播。研究基本上是在此基础上对模型进行扩展得到更为复杂的动力学模型,如:SEIR等模型。研究对某区域范围内的手足口病数据进行拟合,或得到模型某些具体特殊意义的重要参数(如R0),但不同研究估计的R0值差异较大,而R0要求在疾病流行初期且不存在任何干预措施,我们认为由于手足口病在中国流行多年并且已有完善的防控措施体系和疫苗接种措施,因此估计手足口病的有效再生数(Re)是比较合适的,以及后续研究可从不同年龄段以及不同流行阶段进行考虑;或对不同干预场景进行模拟,以此来评价不同干预措施的实施效果,但不同场景的模拟是种假设,与实际情况存在部分差异,后续研究可以考虑将影响因素纳入模型中;或进行了模型预测,预测未来某时间段内的手足口病的发病情况,但在预测时可能忽略了未来可能采取的防控措施的影响,如疫苗的接种,防控措施的实施;其中有一些文章探讨了模型中的参数的影响因素,如传染率、R0等。考虑模型参数的影响因素:医院的有效管理率、气候、假期、春运、开学、人口流量、疫苗、环境等。但研究中建立的模型对现实情况进行了一定程度的简化,如没有同时考虑年龄结构、人口流动、季节性与周期性、疫苗接种等因素。由于手足口病发病环境的多样性以及影响因素的复杂性,在保证可行性的前提下,应尽可能将较多因素考虑到模型中,使得模型的拟合与预测更加贴近于现实情况。

自2016年EV71疫苗在我国上市后,手足口病的流行特征已发生变化。疫苗上市之前,我国手足口病的流行以EV71和CV-A16为主,疫苗上市后,由于EV71疫苗的高效性,EV71血清型所导致的手足口病占比越来越小,同时非EV71血清型所引起的手足口病占比则升高,如:柯萨奇病毒A10型(CV-A10)和柯萨奇病毒A6型(CV-A6)逐渐成为世界范围内的手足口病发生的原因。目前还没有研究回答是什么原因导致手足口病不同血清型的发病率随时间变化以及将人口因素、周期性、空间异质性等潜在影响因素同时纳入模型进行分析,尚无一个合理且公认的机制来解释手足口病的变化规律。而这将直接影响到对未来疾病发生发展趋势的预测以及优势血清型的确定,进而影响到新的单价或多价手足口病疫苗的开发。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

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