2022, Vol. 43
文章信息
- 李倩倩, 梁靖媛, 王佳敏, 沈鹏, 孙烨祥, 陈奇, 邬金国, 路平, 张敬谊, 林鸿波, 唐迅, 高培.
- Li Qianqian, Liang Jingyuan, Wang Jiamin, Shen Peng, Sun Yexiang, Chen Qi, Wu Jinguo, Lu Ping, Zhang Jingyi, Lin Hongbo, Tang Xun, Gao Pei
- NDR和DIAL模型在宁波市社区2型糖尿病人群中预测心血管病发生风险的应用
- Applications of the NDR and DIAL models for risk prediction on cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes in Ningbo
- 中华流行病学杂志, 2022, 43(6): 945-952
- Chinese Journal of Epidemiology, 2022, 43(6): 945-952
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20211116-00891
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文章历史
收稿日期: 2021-11-16
2. 宁波市鄞州区疾病预防控制中心, 宁波 315100;
3. 上海万达信息股份有限公司, 上海 201112;
4. 北京大学临床研究所真实世界证据评价中心, 北京 100191;
5. 北京大学分子心血管学教育部重点实验室, 北京 100191
2. Yinzhou District Center for Disease Control and Prevention of Ningbo, Yinzhou 315100, China;
3. Wonders Information Company Limited, Shanghai 201112, China;
4. Center of Real-world Evidence Evaluation, Clinical Research Institute, Peking University, Beijing 100191, China;
5. Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Sciences (Peking University), Ministry of Education, Beijing 100191, China
2019年全球疾病负担研究提示心血管病仍然是我国及全球范围内主要的致死和致残原因之一[1]，并且研究发现2型糖尿病等代谢性疾病是心血管病负担的主要驱动因素[2]。目前大部分临床指南直接将具有2型糖尿病病史的患者作为心血管病的高风险人群进行管理，但这种简单划分心血管病风险等级的做法不利于对糖尿病人群进行精准管理。例如，本课题组前期研究发现，在我国人群中校准后的基于糖尿病人群的心血管病风险预测模型预测5年发病风险的区分度优于基于一般人群的心血管病风险预测模型[3]。2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）的心血管病预防指南推荐临床实践中采用基于2型糖尿病人群的心血管病预测模型进行风险评估[4]。另一方面，由于年龄作为预测因素在5年或10年短期风险预测模型中的影响较大，不利于准确评估年轻个体未来的心血管病发病风险，而终生风险预测模型同时考虑竞争风险的影响，将年龄作为时间函数，通过累加各年龄层的风险，得到个体在剩余寿命年内的总体风险，从而可以反映年轻个体未来的高风险状态[5]。最新的ESC指南特别推荐采用糖尿病终生风险预测（diabetes lifetime-perspective prediction，DIAL）模型进一步评估2型糖尿病患者发生心血管病的终生风险[6]。DIAL模型使用了瑞典糖尿病登记数据（National Diabetes Register，NDR）构建，该数据库还构建了另一个心血管病5年风险预测模型（即NDR模型）[7]。考虑到建模人群的一致性和模型参数的可获得性，本研究将分别采用NDR模型和DIAL模型在我国2型糖尿病人群中开展5年和10年心血管病风险预测，独立验证并比较两种模型的准确性。
资料与方法1. 研究对象：来自于中国鄞州电子健康档案研究项目（Chinese Electronic Health Records Research in Yinzhou，CHERRY）中的2型糖尿病人群队列[8]。CHERRY基于宁波市鄞州区区域卫生信息平台，该平台包括调查对象的基本人口信息数据库、电子病历数据库、健康体检信息数据库、疾病管理数据库、死亡数据库等并整合了当地公共卫生监测、人群筛查等数据，各数据库间通过去标识后的研究对象唯一识别码进行链接[9]。本研究纳入标准：①2010年1月1日至2020年12月31日在区域卫生信息系统中有医疗记录；②基线时年龄在30~75岁；③ 2型糖尿病患者。排除标准：①研究对象身份记录不完整；②基线时有心血管病病史者；③有癌症、肾移植、肾透析病史或肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低于30 ml·min-1·1.73 m-2；④妊娠期糖尿病或确诊年龄 < 25岁的2型糖尿病早发患者（排除1型糖尿病的影响）。随访观察至2020年12月31日，共83 503名2型糖尿病患者纳入最终分析，研究对象选择流程见图 1。本研究通过北京大学生物医学伦理委员会审查（批准文号：IRB00001052-20086）。
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| 注：CHERRY：中国鄞州电子健康档案研究项目；eGFR：肾小球滤过率估计值 图 1 验证NDR模型和DIAL模型的2型糖尿病患者筛选流程 |
2. 危险因素的定义：NDR模型和DIAL模型共同纳入性别、吸烟状况、SBP、BMI、糖化血红蛋白（HbA1c）、白蛋白尿、糖尿病病程、心血管病病史8个变量。NDR模型纳入糖尿病确诊年龄、房颤病史、TC与HDL-C比值（TC/HDL-C），而DIAL模型则增加了eGFR、非HDL-C、胰岛素治疗等变量。上述信息主要来自基本信息数据库、疾病管理数据库、健康体检数据库和电子病历数据库。
3. 随访及结局事件定义：根据NDR模型和DIAL模型中结局事件的定义，本研究中的心血管病事件的定义主要包括脑卒中、冠心病、心力衰竭、短暂性脑缺血发作导致的发病或死亡。脑卒中定义为急性进行性血管源性的中枢神经系统局灶性或大范围的功能障碍[包括出血性、缺血性脑卒中，标准国际疾病分类第十版（ICD-10）编码为I60~I67，I69]；冠心病定义为由冠状动脉器质性（动脉粥样硬化或动力性血管痉挛）狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧（心绞痛）或心肌坏死（心肌梗死）（ICD-10：I20~I25）；心力衰竭以及短暂性脑缺血发作ICD-10编码分别为I50和G45。DIAL模型涉及竞争事件的定义，即非心血管病死亡事件定义为除以上心血管病导致的其他死亡。CHERRY研究中结局事件的信息每年更新一次。本研究随访截止时间为研究对象首次出现结局事件、死亡、失访或研究终止时间（2020年12月31日）中最早的时间记录。
4. 质量控制：本研究中的区域卫生信息系统的数据由万达信息股份有限公司进行链接及初步核查；生化检测指标由当地体检或医疗机构检测后直接导入系统中，并由研究者对来不同数据库的数据按照统一标准进行清理及合并；系统中的心血管病及恶性肿瘤的结局事件诊断由专业医生在浙江省疾病监测及死因登记平台核查确认，均采用ICD-10编码记录疾病类型和死因，时间记录明确。
5. 统计学分析：连续变量采用x±s表示，分类变量采用频数（百分比，%）表示，非正态分布变量采用对数转换后进行检验。连续性变量和分类变量分别采用t检验和χ2检验比较不同性别中各变量水平的差异。采用校准后的NDR模型计算研究对象5年心血管病发生风险，校准过程与既往研究一致[10]。NDR的Cox回归模型表达式为S0（t）exp（f[x，M]），其中f（x，M）=b1（x1-M1）+…+bp（xp-Mp），S0（t）为建模队列人群危险因素处于平均水平时的第t年基线生存率，b1，…，bp为危险因素的回归系数，x1，…，xp为个体危险因素水平，M1，…，Mp为建模队列人群平均危险因素水平。模型再校准时需要将NDR的5年基线生存率[S0（5）=0.902 370]和预测变量的平均水平替换为本队列研究人群的5年基线生存率[S0（5）=0.961 786]和预测变量平均水平，计算校准后的5年心血管病发病风险。采用DIAL心血管病和竞争事件模型的公式和参数计算研究对象每寿命年间隔的心血管病风险、非心血管病死亡风险和累积生存概率。调整竞争事件的每寿命年心血管病风险为每寿命年累积生存概率和每寿命年心血管病风险的乘积。使用本队列人群基线危险因素平均水平及各年龄层心血管事件和非心血管死亡的风险值对DIAL模型进行校准，计算研究对象分别累积5年和10年的心血管病风险。
采用调整竞争风险的Kaplan-Meier方法计算研究对象5年和10年心血管病事件的实际发生率。模型准确性的验证包括区分度和校准度的评估[11]。区分度表示正确区分具有不同发病风险个体的能力，通过C统计量（C-statistics）反映，一般认为C统计量 > 0.7时区分度较好；校准度是在群体水平上反映模型的预测风险与实际发病风险的一致程度，根据预测概率将研究对象分组，计算每组的平均预测概率与实际发生率并绘制校准图进行比较，通过Hosmer-Lemeshow法计算χ2值，χ2 < 20时校准度较好。计算模型预测概率与实际发生率的比值（expected-observed ratio，EOR），EOR越接近1表示模型预测越准确，EOR < 1表示低估风险，EOR > 1表示高估风险[12]。研究中采用多重填补的方法对变量缺失数据基于随机缺失的假定进行填补，最终估计的统计量将采用Rubin's rule合成[13]。本研究遵循个体多变量预后预测模型报告规范（transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis）[14]。采用Stata 16.0软件进行统计学分析，均为双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 基本特征：共纳入研究对象83 503人，基线年龄为（57.5±9.8）岁，49.0%为女性。研究人群基线特征（表 1）显示，男性的腰围、目前吸烟率、FPG、HbA1c、TC/HDL-C、eGFR、胰岛素治疗率均高于女性，而TC、非HDL-C、微量白蛋白尿比例、降压药和降脂药治疗率均低于女性（均P < 0.001）。在中位随访时间7.0年内，共发生了7 326例（8.8%）新发心血管病事件，其中男性3 676例（8.6%），女性3 650例（8.9%）；共发生2 937例（3.5%）非心血管病死亡事件，其中男性1 666例（3.9%），女性1 271例（3.1%）。调整竞争风险的Kaplan-Meier法计算的10年心血管病事件发生数男性高于女性（P < 0.001）。见表 2。原始的NDR和DIAL模型均未分性别建模，在总人群中NDR模型评估5年风险时出现高估、DIAL模型在评估5年和10年风险时出现先低估后高估的情况，由于研究对象心血管事件和危险因素存在性别差异，提示需要分性别进行评估。见图 2。
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| 注：NDR：糖尿病登记数据；DIAL：糖尿病终生风险预测 图 2 研究人群中NDR模型和DIAL模型外部验证校准图 |
2. 男性中NDR模型和DIAL模型的验证：在男性中调整竞争风险的Kaplan-Meier法计算的5年心血管病事件发生数为2 035.3例，校准后的NDR模型和DIAL模型预测事件数分别为2 836.4例和2 333.4例（表 2）；进一步计算EOR发现各模型在男性5年风险的预测中均出现高估，NDR模型和DIAL模型分别高估了39.4%和14.6%。校准图（图 2）提示两个模型在不同风险组中准确度差异较大，校准后的NDR模型在各风险组中均高估风险，在最高风险组高估了25.5%，而DIAL模型显示在低风险组低估，高风险组高估的情况，尤其是在最高风险组中高估更严重，高估了79.9%。在男性的5年风险预测中，DIAL模型的区分度C统计量（0.681，95%CI：0.672~0.690）高于NDR模型（0.667，95%CI：0.657~0.677）。
在男性中调整竞争风险的Kaplan-Meier法计算的10年心血管病事件发生数为5 733.1例，使用DIAL模型计算的预测事件数为5 640.6例（表 2），区分度C统计量为0.682（95%CI：0.672~0.691）。总体上，DIAL模型相较于5年风险高估14.6%的情况，在10年风险预测中低估了1.6%。该模型10年预测风险校准图与5年预测风险相似（图 2），呈现低风险组低估、高风险组高估的情况；但10年预测风险在最高风险组中高估情况有所缓和，相较于5年预测风险高估的79.9%，10年预测风险高估了67.0%，提示随着预测年限的延长，终生风险预测模型的准确度有所改善。
3. 女性中NDR模型和DIAL模型的验证：女性中调整竞争风险的Kaplan-Meier法计算的5年心血管病事件发生数为1 791.1例，NDR模型相较于DIAL模型预测准确性更高，两模型预测事件数分别为1 945.4例和2 688.7例（表 2）。NDR模型和DIAL模型计算5年事件风险均出现高估，分别高估了8.6%和50.1%，提示DIAL模型高估更严重。区分度C统计量在DIAL模型（0.698，95%CI：0.689~0.706）和NDR模型（0.699，95%CI：0.690~0.708）相似，但校准图（图 2）显示，DIAL模型在最高风险组中出现严重高估，高估了106.2%。
在女性10年心血管病风险预测中，调整竞争风险的Kaplan-Meier法计算的心血管病事件发生数为5 416.3例，DIAL模型计算的预测事件数为6 107.9例（表 2），区分度C统计量为0.699（95%CI：0.690~0.708）。与男性相似，DIAL模型高估了5年风险，但在10年心血管病风险预测中的高估情况有所改善，高估了12.8%。校准图也显示DIAL模型相较于累积5年心血管病风险，10年心血管病风险的预测准确度有所提升（图 2），在最高风险组相较于5年风险预测的高估106.2%，10年风险高估了60.4%，提示随着预测时限的延长，DIAL模型预测准确性有所改善，但仍高估了风险。
讨论风险评估及分层干预是心血管病预防和管理的重要基础。2021年中国心肌梗死注册研究发现，在 < 55岁的急性心肌梗死患者中，47.0%的患者10年心血管病风险评估为低危[15]，提示仅评估心血管病短期风险存在局限。预测个体心血管病终生风险将有助于在生命早期管理危险因素[16]，虽然基于一般人群的心血管病风险预测模型已经广泛建立，针对2型糖尿病人群的心血管病风险预测模型也越来越多[17]，但仍然缺乏经过外部验证并适用于中国2型糖尿病人群的模型[18]，特别是终生风险预测模型。NDR模型是基于24 288名2型糖尿病患者建立的心血管病5年风险模型，在瑞典2型糖尿病人群的外部验证显示准确性较好（仅低估了3%）[7]。2019年该研究团队使用相同数据源，建立了考虑竞争风险的DIAL模型，用来评价2型糖尿病患者发生心血管病的终生风险，该模型主要在欧洲和北美地区人群中进行了外部验证，评估5年心血管病风险的区分度C统计量在0.64~0.65之间[6]。
本研究在我国2型糖尿病大样本人群中同时验证并比较了采用NDR短期风险预测模型计算的5年心血管病风险，以及采用DIAL终生风险预测模型分别计算的5年和10年心血管病累积风险的准确性。研究发现校准后的NDR模型在我国2型糖尿病人群中略微高估风险，分性别分析发现，高估主要发生在男性中，在女性中预测与实际风险基本一致。在男性和女性中预测准确性存在差异的可能原因：①男性和女性心血管病结局发生率（1 342.7/10万人年与1 309.6/10万人年）、基线生存率（0.954 613与0.964 633）不同。②血管病危险因素特征和水平存在性别差异。例如由于不同性别中吸烟的比例、腰围、BMI、血压等危险因素水平存在差异，2019年《中国心血管病风险评估和管理指南》推荐的China-PAR模型在男性和女性中分别建立预测模型发现，在不同性别中危险因素的风险比不同，如吸烟在男性和女性中系数分别为3.96和0.49[19]。此外，针对心血管病结局，女性存在特有危险因素，如绝经状态、妊娠高血压等疾病对心血管病的影响[20]，因此后续研究需要重点考虑在不同性别中分别建立并验证相关预测模型。校准后的DIAL模型预测5年和10年风险在最高风险组均出现高估，但随着预测年限的延长，DIAL模型在最高风险组高估程度有所改善，提示终生风险预测模型更适用于评估个体的长期风险。
NDR模型和DIAL模型在本研究人群中预测结果的差异，可能与短期和终生风险模型在应用场景、纳入的预测因素、建模方法等方面的差异有关。首先，NDR和DIAL模型的应用场景不同。NDR模型是5年心血管病风险预测模型，为了筛选出短期高风险的研究对象，其中年龄在模型中影响较大；而DIAL终生风险预测模型则是评估研究对象累积到85岁时的风险，为了筛选出终生高风险的研究对象，便于尽早和及时地进行干预和治疗，特别是针对短期低风险的年轻2型糖尿病人群。其次，在建模方法上，心血管病短期风险预测模型的构建以个体随访时间为时间函数，年龄作为预测变量纳入模型。年龄在心血病风险预测中是主要的影响因素，年轻患者往往短期风险较低，风险沟通和实施干预时容易被遗漏，而危险因素暴露的累积时长会独立增加心血管病的发病风险，如果不及时干预，在生命后期的强化干预也不能逆转早期暴露导致的高风险[21]。终生风险模型采用研究人群的年龄为时间函数，符合心血管病进展的特点，能够反映年轻个体相对高风险的情况。此外，终生风险模型还考虑了其他原因死亡导致的竞争风险，能够在一定程度上解决短期风险模型在老年人群中高估风险的情况[22]。因此，本研究提示无论从应用场景、方法学还是校准后的DIAL模型的应用效果来看，后续研究有必要考虑中国2型糖尿病人群的危险因素特征、心血管病和竞争事件的发生率进一步建立适合我国2型糖尿病人群的心血管病终生风险预测模型。
本研究的局限性包括由于随访时间的限制，仅验证了2型糖尿病人群中的5年和10年心血管病发病风险，但心血管病和非心血管死亡结局事件的发生率与时间并不是简单的线性关系[23]，对于终生风险预测模型，更长时间如20年、30年的心血管病发病风险的预测结果仍需要进一步随访并在后续的研究中验证。另外，本研究的人群来自我国沿海发达地区，结论的外推性受限，后续研究需要在其他人群中进一步验证。
综上所述，本研究发现在我国社区2型糖尿病人群中，校准后的NDR模型高估了5年心血管病风险，校准后的DIAL终生风险模型高估程度更严重，特别是在高风险组；但随着预测年限延长到10年，DIAL模型预测准确性有所改善，体现了终生风险评估的价值。后续研究需要考虑我国2型糖尿病人群的生存和危险因素特点建立适合我国2型糖尿病人群的心血管病终生风险预测模型。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李倩倩：研究设计、分析/解释数据、文章撰写；梁靖媛、王佳敏：研究设计、分析/解释数据；沈鹏、孙烨祥、陈奇、邬金国、路平：采集数据、行政或技术支持；张敬谊、林鸿波：支持性贡献；唐迅、高培：研究设计、修改文章、解释数据、获取研究经费；所有作者均对文章的知识性内容作批评性审阅
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