2019年，冠心病位列全球疾病负担之首，其导致的伤残调整寿命年在全人群中排第二位，在 > 50岁人群中排第一位^[1]。根据2013年中国第五次卫生服务调查，> 15岁居民冠心病患病率为1.02%，> 60岁人群为2.78%^[2]。根据《中国卫生健康统计年鉴2020》，2019年中国城市、农村居民冠心病死亡率分别达到121.59/10万、130.14/10万。1990-2019年，中国的年龄标化冠心病相关死亡率增幅超过了世界上95%的国家^[3]。冠心病的防治是我国面临的重大公共卫生问题。

目前国内冠心病分布特征的描述性分析多基于一般人群开展^[4-5]，数据来源一般为全国慢性病及危险因素监测或相关的统计报告，难以回答冠心病流行中遗传效应的相关问题。双生子对内两人是天然的匹配，利用这一特殊人群对冠心病进行描述，可以平衡遗传因素和早期宫内环境，进而发现遗传和环境因素对于冠心病影响的线索。中国双生子登记系统（Chinese National Twin Registry，CNTR）是中国较早开展、人数最多的双生子登记系统，为研究遗传和环境因素对于复杂疾病的影响提供了宝贵的资源^[6]。本研究旨在利用CNTR中≥18岁成年双生子的登记数据，描述中国双生子冠心病的分布特征，探索我国双生子人群冠心病的流行状况，从而为冠心病的遗传学背景提供线索和依据。

对象与方法

1. 研究对象：基于2010-2018年CNTR在11个项目地区（山东省、浙江省、江苏省、四川省、北京市、上海市、天津市、青海省、黑龙江省、河北省和云南省）募集的124 780名研究对象的登记数据，剔除双生子对信息均登记不全或重复（n=354）、单胞胎或多胞胎（n=1 016）、登记时未满18岁或年龄变量缺失（n=53 079）、冠心病变量缺失（n=358）、性别及卵型等其他关键变量缺失（n=807）的双生子，最终纳入69 166名（34 583对）成年双生子进行分析。本研究所有研究对象均已签署知情同意书，研究设计通过北京大学生物医学伦理委员会审核批准（IRB00001052-11029/14021）。

2. 研究变量：

（1）基本信息：CNTR采用统一的问卷调查收集研究对象的一般人口学特征，包括性别、年龄、地区、文化程度、婚姻状况、出生顺序等变量。本研究将研究对象划分为5个年龄组18~、30~、40~、50~、≥60岁。将11个项目地区根据秦岭-淮河为界划分为南、北方，即黑龙江省、北京市、天津市、河北省和山东省为北方，江苏省、上海市、浙江省、青海省、四川省和云南省为南方。

（2）冠心病患病信息：根据研究对象对问题“您是否曾被县/区级或以上医院诊断患有冠心病（包括心绞痛、心肌梗死发作）？”的回答，确定研究对象是否患病，因此本研究的冠心病患病率为自报患病率。

（3）卵型鉴定：结合问卷问题“双生子两人长得像不像”以及年龄、性别对卵型进行判定，长得像且性别、年龄相同者被判定为同卵双生子（monozygotic twins，MZ），长得不像或性别不相同者被判定为异卵双生子（dizygotic twins，DZ）。基于问卷法判定的卵型结果与“金标准法”基因鉴定法判定结果的一致率达到86.98%^[7]，具有较高的准确性，适用于流行病学人群调查。

3. 质量控制：CNTR在研究设计、现场实施、数据收集阶段均设有完善的三级质控体系，并且对所有调查员进行统一的规范化培训，以保证调查数据的质量。在数据分析前，对所有数据进行了清理和质量评估，在本研究纳入的研究对象中，只有少部分项目点收集调查对象主要居住地（城乡），仅29%双生子有该信息；其余协变量的完整率均超过82%，未发现逻辑错误。

4. 统计学分析：由于双生子对内个体的相关性，本研究拟合随机效应的单变量线性回归模型、logistic回归模型和多项logistic回归模型，双生子对编号（即每对双生子共同的编号）为随机效应，检验不同卵型间基本特征的差异。计算并比较冠心病的自报患病率在不同特征间是否存在差异，比较时根据需要，调整卵型、年龄、性别和地区中的部分或全部变量。利用双生子对相匹配的特点，描述双生子对内冠心病患病一致性分布，采用χ²检验比较不同卵型间双生子对内两人均患病、均不患病、患病不一致的分布。

在描述患病一致性时，引入同病率概念，本研究同病率定义为在患有冠心病的双生子对（双生子对内两人至少一人患冠心病）中，两人均患冠心病的双生子对占比，即对内两人均患冠心病的双生子对/（对内两人均患冠心病的双生子对+患冠心病不一致的双生子对），比较MZ和DZ的同病率是确定该表型是否受遗传因素影响的经典方法^[8]，如果MZ组同病率高于DZ，则可以推断该疾病可能受到遗传因素的影响。此外，为避免性别影响，进一步在同性别双生子对内，分卵型、性别、年龄、地区描述冠心病同病率的分布情况，并根据公式计算冠心病在各层内的遗传度^[9]：，其中，h²表示遗传度，C_MZ、C_DZ分别表示MZ、DZ的同病率。连续变量采用x±s描述，分类变量采用构成比进行描述。所有统计学分析均使用Stata 16.0软件进行，若P < 0.05则认为差异有统计学意义。

结果

1. 一般情况：共纳入成年双生子34 583对，其中MZ共19 070对，占比55.1%，年龄（34.2±12.4）岁，女性占42.1%，南方占43.6%，同性别双生子对占79.4%。不同卵型双生子之间年龄、性别、地区分布和婚姻状况的差异有统计学显著性，与DZ相比，MZ平均年龄较大，男性、南方、已婚者占比较高，此外，MZ组BMI略低于DZ，低体重者占比较高，肥胖者占比较低，MZ组戒烟、当前吸烟、戒酒、当前饮酒比例均高于DZ。本研究双生子人群总体冠心病自报患病率为0.7%，其中MZ患病率为0.8%，DZ患病率为0.6%，MZ患病率略高于DZ，且差异有统计学意义（P=0.037）。见表 1。

2. 冠心病的卵型分布特征：本研究拟合随机效应logistic回归模型，以计算不同特征下双生子人群冠心病患病率并比较差异；为了比较同卵、异卵冠心病的患病率差异，拟合分层随机效应logistic回归模型计算各特征下不同卵型的患病率并比较差异。本研究中双生子的冠心病患病率在不同人群和地区特征间存在差异，具体为女性（0.85%）高于男性（0.65%）；年龄对冠心病的患病率存在影响，随年龄增长冠心病的患病率呈现增长趋势；北方（0.99%）约为南方（0.42%）的2倍；文化程度为初/高中者患病率最高；肥胖者（1.24%）约为正常体重者的2倍（0.63%）；此外，戒烟、戒酒人群的冠心病患病率更高，出生顺序、主要居住地、婚姻状况不同组间冠心病患病率差异无统计学意义。在不同人群和地区特征亚组分析中，整体呈现MZ患病率高于DZ的趋势，但仅在≥60岁人群、居住于城镇的人群、低体重者中其差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。

3. 双生子对内冠心病患病一致率分布情况：由于双生子对内两人共享遗传物质，可以根据前文方法计算双生子对内两人冠心病同病率，从而推断冠心病患病是否受到遗传因素的影响。本研究中，共有81对双生子对内两人均患冠心病，328对双生子对内两人冠心病患病状态不一致，双生子患病一致性的卵型分布存在差异（P < 0.001），在男性或女性中，均表现出MZ对内两人均患冠心病的比例高于DZ的趋势。见图 1。本研究双生子同病率为19.8%，具体为MZ同病率为25.3%，DZ为11.6%，MZ高于DZ，不同卵型间同病率的差异有统计学意义（P < 0.001）。见表 3。此外，进一步按性别分层分析，发现无论是在男性或女性中，都表现出MZ同病率高于DZ的趋势。

为探讨遗传和环境因素对冠心病的影响，并避免性别对分析结果的影响，进一步在同性别双生子对内分析冠心病同病率的差异。在同性别双生子对中，MZ同病率为25.3%，DZ为7.4%，差异有统计学意义（P < 0.001），由此计算得到同性别双生子对冠心病的遗传度为19.3%（95%CI：11.8%~26.8%）。分别按性别、年龄、地区分层分析，可以发现，在各层中均有MZ的冠心病同病率大于DZ的趋势，且在女性、男性、北方、40~49岁群体中差异有统计学意义（P < 0.05），遗传度点估计值范围约为12%~30%。具体而言，女性的冠心病同病率、遗传度均高于男性，北方高于南方，在18~30岁人群和≥60岁人群中，冠心病的遗传度最高。总体而言，在不同性别、年龄和地区之间，遗传和环境因素对冠心病影响的相对大小存在差异。见表 4。

考虑到性别、年龄和地区之间可能存在相互作用，分别从这三个维度进行进一步分层。由于本分析中各亚组人数较少，卵型间同病率的差异检验结果并不具有统计学显著性，但基本可以观察到MZ同病率高于DZ这一趋势。不同亚组计算得到的冠心病遗传度不同，遗传度点估计值范围约为0%~40%。见表 5。

讨论

本研究基于CNTR在11个项目地区募集的登记数据，最终纳入34 583对成年双生子描述冠心病的分布特征。本研究双生子中，冠心病的分布特征存在人群和地区差异。

总体而言，本研究中双生子人群的冠心病患病率为0.7%，根据2010年全国第6次人口普查数据进行标准化后，本研究成年双生子人群冠心病年龄标化患病率为1.69%，≥40岁为3.05%。根据2013年中国第五次卫生服务调查，城市地区和农村地区≥15岁居民冠心病的患病率分别为1.23%、0.81%，合计1.02%，> 60岁人群冠心病患病率为2.78%^[2]，与本研究较为接近。

本研究发现双生子人群的冠心病分布特征存在人群和地区差异，研究结论大体与其他研究一致，高年龄组冠心病患病率高于低年龄组，北方患病率高于南方，肥胖人群高于正常体重人群^[11-12]，城镇略高于农村地区^[13]，但差异无统计学显著性，未观察到出生顺序、婚姻状况对于冠心病患病的影响。本研究发现双生子人群中女性的冠心病患病率高于男性，这与部分研究的结论并不一致^[14-15]，有研究认为，男性一生中患冠心病的风险高于女性^[16-18]，女性中理想的心血管健康状况更常见^[19]，男性在心血管疾病中更有可能先发生冠心病，女性的首发事件更可能是脑血管疾病或者心衰^[16]；另外，心肌缺血时，女性较少报告胸痛和出汗，而更常主诉背部或下巴疼痛、心悸、头晕或食欲不振，其临床症状通常容易被忽视或误诊^[20]，这些原因可能导致部分研究中男性冠心病患病率更高。本研究中男女性冠心病患病的遗传度分别为0.13、0.30，女性高于男性，女性激素水平的变化会导致血脂异常、血压变化、BMI增加，遗传因素可能通过这些途径导致女性冠心病风险升高^[21]。人群中冠心病的患病率和症状表现的性别差异可能和导致心肌缺血的病理生理学过程不同有关^[22]，提示需要针对不同性别，制定不同的冠心病预防、检测和临床管理策略。

本研究中，MZ和DZ两组的冠心病患病率分别为0.8%和0.6%，尽管差异有统计学意义，但其差异较小，在后续分析各人口学特征对于冠心病患病的影响时，发现在除了≥60岁人群、城镇居民、低体重研究对象组之外，其余各组之间MZ和DZ的患病率差异无统计学意义，表明MZ和DZ两组的患病率均衡可比，因此后续比较不同卵型间同病率的差异可以提示遗传因素对于冠心病的作用，从而为进一步研究冠心病发生的遗传学研究提供线索。

双生子人群的特殊性在于能够通过比较MZ和DZ两组的同病率，提示某表型是否受到遗传因素的作用。本研究中同性别双生子MZ和DZ的冠心病患病一致性存在差异，且MZ的同病率（25.3%）显著高于DZ（7.4%），提示冠心病受到遗传因素的影响，按同病率法计算总的遗传度为19.3%（95%CI：11.8%~26.8%），基于瑞典双生子的研究得到冠心病的遗传度为37%~48%^[23]，国内得出冠心病患者的一级亲属的遗传度约为70%^[24]，家系研究得到的遗传度为39%^[25]，本课题组通过构建结构方程模型计算得出中国双生子人群的遗传度估计值为75%^[26]。本研究得到的遗传度较其他研究低，可能由于本研究仅采用同病率这个指标，且计算方法较为简单，仅能得到粗略的遗传度估计值。本研究提示冠心病存在遗传效应的影响，同时也提示环境因素对于冠心病的发生至关重要。

进一步分层分析发现，本研究中女性遗传度高于男性；瑞典双生子研究发现，男性冠心病遗传度为48%，女性为37%^[23]，男性高于女性，然而本课题组既往研究发现，女性冠心病遗传度为83%，而男性的最优模型中未包含加性遗传成分，共享环境在总变异中占比为64%^[26]，这可能由于在男性中，吸烟等冠心病危险因素更为普遍，环境因素对于患病的影响更大。本研究中，女性的冠心病患病率、同病率、遗传度均高于男性，各研究结论尚不一致，引起不同性别间的冠心病患病差异的机制仍需进一步探索。年龄对冠心病的遗传度可能存在影响，研究发现，在25~40岁双生子中，共享环境因素更为重要，占总变异的77%^[26]。也有研究提示，随着年龄的增长，冠心病的遗传度逐渐降低^[26]。本研究发现，在18~29岁和≥60岁年龄组中冠心病遗传度最高。目前较少有研究关注低年龄段的冠心病遗传度，本研究中18~29岁患冠心病的研究对象中有70%处于18~24岁年龄段，而这种低年龄段的冠心病发病更可能受到遗传因素的影响。结合前文的患病率研究，随着年龄的增长，冠心病患病率逐渐增加，而冠心病的遗传度在中年时期略有降低，提示中年人群更需要注重健康生活方式的管理，以降低冠心病的发生。

进一步按性别、年龄、地区将研究对象分为8个亚组，卵型间同病率的差异检验结果并不显著，一方面可能由于性别、年龄和地区之间存在交互作用，另一方面，由于冠心病的患病率低，患病人数较少，纳入同病率分析阶段的均患病双生子和患病不一致双生子仅339对，大部分亚组人数较少，检验效能较低。但总体来看，除个别亚组外，基本可以观察到MZ同病率高于DZ这一趋势，提示不同性别、年龄、地区的人群中，冠心病仍受到遗传因素的影响。

本研究具有一定的优势。本研究基于CNTR覆盖全国11个省市，是目前国内少有的能较为准确地描述双生子人群冠心病分布情况的大样本研究；同时，本研究利用双生子对可以控制遗传和早期家庭环境因素的特点，对冠心病的患病一致性等进行分析，提示冠心病受到遗传因素的影响，且可能存在人群差异，为进一步探讨遗传和环境因素对冠心病的影响提供依据。本研究存在局限性。首先，本研究收集的相关数据包括冠心病患病状况及重要协变量的相关信息均为研究对象自报，可能存在信息偏倚；其次，本研究收集冠心病包括心绞痛和心肌梗死，分析时无法进行按病种分层分析；此外，按性别、年龄、地区联合分层计算同病率和遗传度时，由于人群基础患病率低，此分析人数较少，不宜进一步细分年龄，若要继续观察冠心病患病率随着这三种因素的变化趋势，需在更大样本量患者中进行分析。

综上所述，本研究通过对CNTR中登记的34 583对≥18岁双生子人群进行分析，发现双生子人群的冠心病分布存在人群和地区差异。双生子对内同病率分析提示冠心病受到遗传因素影响，但在不同特征的人群中遗传效应大小可能不同。冠心病是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病，需要进一步开展相关随访和分析，研究遗传和环境及其交互作用对于双生子人群冠心病的影响，以及是否能将相关结论推广至一般人群，从而为冠心病的预防和控制提供科学证据。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  柯骥：数据分析、论文撰写；高文静、吕筠、余灿清、王胜锋、黄涛、孙点剑一、廖春晓、庞元捷、曹卫华：文章审阅；逄增昌、俞敏、汪华、吴先萍、董忠、吴凡、江国虹、王晓节、刘彧、邓健、陆林：数据收集、支持性贡献；李立明：研究制定、经费支持