中华流行病学杂志  2022, Vol. 43 Issue (5): 634-640   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210705-00520
中华医学会主办。
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郑可, 高文静, 吕筠, 余灿清, 王胜锋, 黄涛, 孙点剑一, 廖春晓, 庞元捷, 逄增昌, 俞敏, 汪华, 吴先萍, 董忠, 吴凡, 江国虹, 王晓节, 刘彧, 邓健, 陆林, 曹卫华, 李立明.
Zheng Ke, Gao Wenjing, Lyu Jun, Yu Canqing, Wang Shengfeng, Huang Tao, Sun Dianjianyi, Liao Chunxiao, Pang Yuanjie, Pang Zengchang, Yu Min, Wang Hua, Wu Xianping, Dong Zhong, Wu Fan, Jiang Guohong, Wang Xiaojie, Liu Yu, Deng Jian, Lu Lin, Cao Weihua, Li Liming
中国双生子人群2型糖尿病分布特征
A descriptive analysis on type 2 diabetes in twins in China
中华流行病学杂志, 2022, 43(5): 634-640
Chinese Journal of Epidemiology, 2022, 43(5): 634-640
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210705-00520

文章历史

收稿日期: 2021-07-05
中国双生子人群2型糖尿病分布特征
郑可1 , 高文静1 , 吕筠1 , 余灿清1 , 王胜锋1 , 黄涛1 , 孙点剑一1 , 廖春晓1 , 庞元捷1 , 逄增昌2 , 俞敏3 , 汪华4 , 吴先萍5 , 董忠6 , 吴凡7 , 江国虹8 , 王晓节9 , 刘彧10 , 邓健11 , 陆林12 , 曹卫华1 , 李立明1     
1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 北京 100191;
2. 青岛市疾病预防控制中心, 青岛 266033;
3. 浙江省疾病预防控制中心, 杭州 310051;
4. 江苏省疾病预防控制中心, 南京 210009;
5. 四川省疾病预防控制中心, 成都 610041;
6. 北京市疾病预防控制中心, 北京 100013;
7. 上海市疾病预防控制中心, 上海 200336;
8. 天津市疾病预防控制中心, 天津 300011;
9. 青海省疾病预防控制中心, 西宁 810007;
10. 黑龙江省疾病预防控制中心, 哈尔滨 150090;
11. 邯郸市疾病预防控制中心, 邯郸 056001;
12. 云南省疾病预防控制中心, 昆明 650034
摘要: 目的 描述中国双生子登记系统(CNTR)双生子的2型糖尿病分布特征,为揭示遗传和环境因素对2型糖尿病的影响提供线索和依据。方法 CNTR 2010-2018年项目登记的所有双生子中,纳入≥30岁且有完整登记信息的18 855对双生子作为研究对象。采用随机效应模型描述2型糖尿病的人群、地区分布特征以及对内一致性的分布。结果 研究对象年龄(42.8±10.2)岁,同卵双生子(MZ)10 339对,异卵双生子(DZ)8 516对。全人群中2型糖尿病报告患病率为2.2%,MZ和DZ报告患病率差异无统计学意义。双生子对内分析发现2型糖尿病MZ同病率为38.2%,DZ为16.0%,差异有统计学意义(P < 0.001),在不同性别、年龄和地区中MZ同病率均大于DZ(P < 0.05)。进一步分层分析,在北方,仅在 < 60岁人群中发现MZ同病率大于DZ(P < 0.05);而南方,≥60岁男性MZ同病率也大于DZ(P < 0.05)。结论 本研究的双生子人群2型糖尿病报告患病率低于一般人群,在不同性别、年龄和地区中均提示遗传因素在2型糖尿病中起作用,但其作用大小可能不尽相同。
关键词: 糖尿病, 2型    双生子研究    同病率    现况研究    
A descriptive analysis on type 2 diabetes in twins in China
Zheng Ke1 , Gao Wenjing1 , Lyu Jun1 , Yu Canqing1 , Wang Shengfeng1 , Huang Tao1 , Sun Dianjianyi1 , Liao Chunxiao1 , Pang Yuanjie1 , Pang Zengchang2 , Yu Min3 , Wang Hua4 , Wu Xianping5 , Dong Zhong6 , Wu Fan7 , Jiang Guohong8 , Wang Xiaojie9 , Liu Yu10 , Deng Jian11 , Lu Lin12 , Cao Weihua1 , Li Liming1     
1. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China;
2. Qingdao Municipal Center for Disease Control and Prevention, Qingdao 266033, China;
3. Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou 310051, China;
4. Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China;
5. Sichuan Provincial Center for Disease Control and Prevention, Chengdu 610041, China;
6. Beijing Center for Disease Prevention and Control, Beijing 100013, China;
7. Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention, Shanghai 200336, China;
8. Tianjin Centers for Disease Control and Prevention, Tianjin 300011, China;
9. Qinghai Center for Diseases Prevention and Control, Xining 810007, China;
10. Heilongjiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Harbin 150090, China;
11. Handan Center for Disease Control and Prevention, Handan 056001, China;
12. Yunnan Center for Disease Control and Prevention, Kunming 650034, China
Abstract: Objective To describe the distribution characteristics of type 2 diabetes in twins in Chinese National Twin Registry (CNTR), provide clues and evidence for revealing the influence of genetic and environmental factors for type 2 diabetes. Methods Of all twins registered in the CNTR during 2010-2018, a total 18 855 twin pairs aged ≥30 years with complete registration information were included in the analysis. The random effect model was used to describe the population and area distribution characteristics and concordance of type 2 diabetes in twin pairs. Results The mean age of the subjects was (42.8±10.2) years, the study subjects included 10 339 monozygotic (MZ) twin pairs and 8 516 dizygotic (DZ) twin pairs. The self-reported prevalence rate of type 2 diabetes was 2.2% in total population and there was no sighificant difference between MZ and DZ. Intra-twin pairs analysis showed that the concordance rate of type 2 diabetes was 38.2% in MZ twin pairs, and 16.0% in DZ twin pairs, the difference was statistically significant (P < 0.001). The concordance rate of type 2 diabetes in MZ twin parts was higher than that in DZ twin pairs in both men and women, in different age groups and in different areas (P < 0.05). Further stratified analysis showed that in northern China, only MZ twin pairs less than 60 years old were found to have a higher concordance rate of type 2 diabetes compared with DZ twin pairs (P < 0.05). In southern China, the co-prevalence rate in male MZ twin pairs aged ≥60 years was still higher than that in DZ twin pairs (P < 0.05). Conclusion The twin pairs in this study had a lower self-reported prevalence of type 2 diabetes than the general population. The study results suggested that genetic factors play a role in type 2 diabetes prevalence in both men and women, in different age groups and in different areas, however, the effect might vary.
Key words: Type 2 diabetes    Twin study    Concordance rate    Cross-sectional study    

最新全球疾病负担研究报道,根据伤残调整寿命年(disability-adjusted life-year),2019年全球疾病负担中糖尿病排在第8位[1],高血糖导致死亡人数650万[2]。2019年,全球20~79岁成年人糖尿病患病率约为9.3%,而中国糖尿病患者人数多达1.16亿人[3]。根据最新的《中国居民营养与慢性病状况报告》,我国2019年≥18岁居民糖尿病患病率为11.9%[4]。可见,糖尿病对全球乃至我国都造成了重大的疾病负担,加强对糖尿病的预防和控制至关重要。其中,2型糖尿病是最常见的糖尿病类型,糖尿病人群中2型糖尿病占90%以上[5-6]

目前2型糖尿病的分布特征描述多基于一般人群展开[7-8],但此分布特征基本不考虑遗传因素的影响。采用双生子这一特殊人群进行描述,不仅可以平衡宫内环境的影响,还能根据同卵双生子(monozygotic twins,MZ)和异卵双生子(dizygotic twins,DZ)本身的遗传差异,描述不同遗传背景下的2型糖尿病分布特征,提供遗传因素作用的线索,但此类描述国内较少。中国双生子登记系统(Chinese National Twin Registry,CNTR)是中国最大的双生子登记系统,为分析遗传和环境因素对慢性病的影响提供了重要的资源[9]。本研究旨在利用CNTR中≥30岁双生子的登记数据,描述中国双生子2型糖尿病的分布状况,为认识我国双生子人群的2型糖尿病提供基础数据,从而为其遗传流行病学病因研究提供线索和依据。

对象与方法

1. 研究对象:基于CNTR中2010-2018年在11个项目地区(山东省、浙江省、江苏省、四川省、北京市、上海市、天津市、青海省、黑龙江省、河北省和云南省)获得的124 801名研究对象的登记数据,剔除信息登记时未满30岁(n=85 279)、三胞胎(n=78)或单胞胎(n=464)、糖尿病等关键变量缺失(n=920)、双生子对信息均登记不全或重复(n=350),最终纳入37 710名(18 855对)≥30岁双生子。研究对象均已签署知情同意书,研究方案已通过北京大学生物医学伦理委员会审核批准(IRB00001052- 11029/14021)。

2. 研究变量:

(1)基本信息:CNTR采用统一的面访式问卷调查获取研究对象的社会人口学信息(包括性别、年龄、地区、文化程度、婚姻状况等)。11个项目地区根据秦岭-淮河为界划分南北方,山东省、北京市、天津市、河北省、黑龙江省为北方,浙江省、江苏省、四川省、上海市、青海省及云南省为南方。

(2)糖尿病患病情况:通过问卷调查时调查对象自报获得,根据对问题“您是否曾被县/区级或以上医院诊断患有糖尿病?”的回答,确定研究对象是否患病。研究对象的回答需以医生的明确诊断为准,而不是仅根据本人主诉或症状。由于糖尿病常见类型为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病,且1型糖尿病发病年龄通常 < 30岁[10],2型糖尿病患者约占所有糖尿病患者的90%[5-6],以及CNTR的研究对象不包含妊娠期妇女,故本研究将在区/县级医院诊断患有糖尿病且首诊年龄≥30岁者定义为2型糖尿病患者。

比较MZ和DZ的表型同病率是确定该表型是否受遗传因素影响的经典方法[11-12],本研究中的同病率定义为在患有2型糖尿病的双生子对(双生子对两成员中有一人及以上者患有2型糖尿病)中,两人均患2型糖尿病的双生子对的比例,即均患2型糖尿病双生子对/(均患2型糖尿病双生子对+患病不一致双生子对)。

(3)卵型判定:CNTR双生子卵型判定结合问卷问题“双生子两人长得像不像?”以及性别、年龄进行判定,性别、年龄相同且长得像判定为MZ,长得不像或性别不同则判定为DZ。本项目组已评估问卷法判断的卵型结果与基因鉴定的“金标准法”一致率达86.98%[13],满足大型流行病学调查的要求。

3. 质量控制:CNTR在研究设计、现场实施、数据收集阶段均具有完善的三级质量控制体系,所有调查员均经过严格统一的规范化培训,保证现场调查数据的质量。在分析数据前,对所有数据进行了质量评估和清理,研究对象的协变量中文化程度缺失率为1.7%;婚姻状况缺失率为1.8%;调查对象主要居住地(城乡)由于某些项目点未收集,缺失率为61.9%;其余均无数据缺失,未发现逻辑错误。

4. 统计学分析:由于双生子对两个成员间的非独立性,本研究采用随机效应模型(random effect model,REM)的线性回归、logistic回归和多项logistic回归,双生子对编号(即每对双生子共同的编号)为随机效应。模型调整卵型、年龄、性别和地区,计算不同卵型和人群特征的分布以及2型糖尿病的报告患病率,并检验是否存在卵型差异。此外利用双生子对匹配的特点,描述双生子对内基本特征和2型糖尿病患病一致性分布。为避免性别影响,进一步在同性别双生子对内描述2型糖尿病同病率的人群和地区分布情况。分类变量采用构成比,连续变量采用x±s描述。使用Stata 15.0软件进行分析,以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 一般情况:研究共纳入≥30岁的双生子18 855对,年龄(42.8±10.2)岁,北方占57.1%。MZ 10 339对,DZ 8 516对。不同卵型双生子的年龄、地区和婚姻状况差异有统计学意义(P < 0.05),与DZ组相比,MZ组的平均年龄较大,南方、农村地区、已婚者占比较高。本研究双生子人群总体2型糖尿病报告患病率为2.2%,不同卵型组间2型糖尿病报告患病率不同,同卵组高于异卵组,但差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1

表 1 研究对象的基本特征分布

2. 2型糖尿病的卵型分布特征:本研究中双生子在不同人群和地区特征的2型糖尿病分布存在差异(表 2)。随年龄增长患病率呈现增长趋势;城镇地区患病率高于农村地区(P < 0.001);文化程度为初/高中者患病率高于小学及以下者;超重、肥胖者的患病率高于正常体重者(均P < 0.001)。MZ和DZ的报告患病率差异无统计学意义(表 1)。在不同人群和地区特征亚组分析中,部分亚组中MZ患病率高于DZ,但均未发现卵型间差异有统计学意义(均P > 0.05)。此外,双生子的出生顺序、BMI分别与卵型对2型糖尿病存在交互作用。

表 2 2型糖尿病的卵型分布特征

3. 双生子对内2型糖尿病一致率分布情况:由于MZ对共享100%遗传背景,DZ对共享50%遗传背景,若MZ同病率大于DZ,则提示可能受遗传因素的影响,遗传度不为零[14]。本研究中179对(0.9%)双生子对均患2型糖尿病,453对(2.4%)双生子对患2型糖尿病不一致,同病率为28.3%。其中MZ同病率为38.2%,DZ同病率为16.0%,MZ大于DZ(P < 0.001),提示2型糖尿病可能受遗传因素的影响。进一步分性别进行分析,无论男性或女性,都表现出MZ同病率高于DZ的趋势。见表 3图 1

表 3 双生子对2型糖尿病一致性的分布
图 1 双生子对2型糖尿病一致性的分布

为了描述2型糖尿病同病率在不同年龄和地区的分布情况,进一步进行各年龄组和南、北方分层分析,同时为避免性别的影响,仅纳入同性别双生子对。2型糖尿病同病率在不同年龄、地区均表现为MZ大于DZ,差异有统计学意义(P < 0.05),提示2型糖尿病在该双生子的不同年龄和地区亚组中遗传度均不为零(表 4)。此外,同病率在不同亚组表现趋势不同,女性同病率高于男性,60~69岁年龄组同病率最高,北方同病率高于南方(表 34)。考虑到性别、年龄和地区的相互影响,对性别、地区、年龄组3个维度进一步细分,见表 5。在20个细分亚组中,基本呈现MZ同病率大于DZ的趋势,个别亚组例外(3个亚组双生子人数不足,无差异性检验结果,表中所示P值为“-”;另有3个女性亚组,MZ同病率点估计值低于DZ,但是差异无统计学意义)。在北方地区,仅在 < 60岁人群中MZ同病率大于DZ且差异有统计学意义(P < 0.05);而在南方地区,男性≥60岁人群仍提示受遗传因素影响。MZ和DZ同病率的差异可以进一步提示遗传的作用大小,根据Holzinger[15]提出的公式:

表 4 同性别双生子对2型糖尿病同病率分布特征(n=514对)
表 5 同性别双生子对2型糖尿病同病率分层分布(n=514对)

其中,h2表示遗传度,CMZ表示MZ同病率,CDZ表示DZ同病率,分别计算20个亚组的粗遗传度。见图 2。不同亚组粗遗传度不同,没有明显的随年龄、性别或南北方变化的趋势。

图 2 同性别双生子对2型糖尿病粗遗传度分布
讨论

本研究基于CNTR在11个地区募集的登记数据,最终纳入18 855对≥30岁双生子描述2型糖尿病的分布特征。本研究双生子人群总体2型糖尿病报告患病率为2.2%。为了比较本研究双生子人群与一般人群的2型糖尿病患病率,采用全国第6次人口普查数据进行标准化,本研究中,双生子2型糖尿病年龄标化患病率为3.6%,低于基于中国31个省份的一般人群年龄标化患病率7.8%[8]。可见本研究双生子人群2型糖尿病患病率低于一般人群研究,可能的原因:本研究采取自报可能会引起患病率的低估;本研究为志愿登记系统,志愿参加双生子登记者可能表现更为健康;此外还可能是由于双生子的宫内的生长发育与普通单胎不同[16]。与本研究不同的是,一项双生子队列研究发现老年双生子的2型糖尿病患病率和发病率高于单胎[17],不一致双生子联盟(DISCOTWIN)报告2型糖尿病患病率为2.6%~12.3%[18]。2型糖尿病的患病率是否与一般人群存在差异,差异是否受到年龄等因素影响有待进一步的研究。此外,本研究发现双生子人群的2型糖尿病分布特征存在人群和地区差异,但总体上与一般人群中的分布一致,即2型糖尿病患病率随年龄增长而增高,城镇高于农村,超重和肥胖高于正常体重者[19-20]

双生子人群的特殊性在于能够通过MZ和DZ同病率的比较,确定性状是否受遗传的影响,以及遗传和环境作用的相对大小,是研究受遗传和环境因素共同影响的复杂疾病的一种独特方法。MZ和DZ同病率比较的前提是他们的人口学特征、患病率具有可比性。不同卵型的2型糖尿病患病率差异无统计学意义,并且在不同性别、年龄、地理位置、主要居住地、出生顺序、文化程度、婚姻状况和BMI分组中MZ和DZ的患病率差异均无统计学意义,表明MZ和DZ之间具有可比性,后续双生子对内患病差异分析不受到人群和地区的干扰。

本研究中MZ、DZ的同病率分别为38.2%、16.0%。在不同性别、年龄和地区中MZ同病率均大于DZ且差异有统计学意义,提示遗传因素在2型糖尿病中起作用,且不受双生子的人群特征和地理分布的影响。女性同病率高于男性,60~69岁年龄组同病率最高。与既往芬兰双生子大型队列研究结果一致,该研究MZ 2型糖尿病同病率为20.4%,DZ为8.8%,其中 > 60岁的女性双生子同病率最高[12]。一项澳大利亚的大样本双生子研究发现,2型糖尿病先证者一致率MZ为58%,DZ为11%,提示2型糖尿病受遗传因素影响[21]。利用CNTR进行的中国双生子研究显示,我国≥25岁双生子人群糖尿病遗传度为0.41(0.15~0.75),女性双生子遗传效应高于男性,年龄越大,遗传效应越小[22]。国外研究报告的糖尿病遗传度与我国不尽相同,一项巴西的研究报告FPG的遗传度为32.8%[23]。DISCOTWIN包含欧洲地区及澳大利亚共9个双生子队列研究发现糖尿病的遗传度为72%[18]。美国华盛顿双生子队列报告 > 45岁双生子2型糖尿病遗传度为52%,而 < 45岁双生子遗传度为零[24]。一项韩国双生子研究显示糖尿病遗传度为0.85[25]

进一步分层分析显示,性别、年龄和地区不同,其遗传效应大小可能存在差异。在北方,仅在 < 60岁人群中发现2型糖尿病的遗传作用,而在南方,≥60岁的男性仍受遗传因素影响,提示遗传因素与地理位置因素可能存在交互作用。未发现女性≥60岁人群可能的遗传效应,与Poulsen等[17]的研究结果一致,该研究对60~80岁老年双生子10年随访发现MZ和DZ的累积同病率差异无统计学意义,遗传因素影响较小。利用同病率计算不同亚组粗遗传度发现,没有明显的随年龄、性别或南北方变化的趋势。

总的来说,本研究的发现提示2型糖尿病的遗传作用,且不受双生子的人群特征和地理分布影响。但根据进一步的分层分析,遗传效应大小可能存在性别、年龄和地区差异,我国女性以及北方≥60岁双生子2型糖尿病受遗传影响可能性较小,需要进一步进行分层遗传度定量分析,探索我国不同人群和地区中2型糖尿病受遗传影响的情况。本研究中双生子对内分析结果进一步验证了2型糖尿病受遗传因素影响,提供了人群和地区分布差异的线索,并增加了我国双生子人群中2型糖尿病患病一致性的本土化数据。

本研究具有一定的优势。本研究基于CNTR,覆盖全国11个省市,是国内少有的关注双生子人群的2型糖尿病分布情况的大样本研究,本研究结果能较准确的描述我国双生子这一特殊人群的2型糖尿病分布情况。本研究利用双生子人群特殊性,分析双生子对内2型糖尿病的一致性分布以及卵型差异,能够提供2型糖尿病是否受到遗传因素作用的线索,为进一步探讨遗传和环境因素对2型糖尿病的影响研究提供方向和依据。本研究具有局限性。本研究使用同病率来确定遗传因素对2型糖尿病作用的影响,结果受人群中基础患病率的影响较大,且无法利用两个都未患病的双生子对信息[26]。此外,本研究中所涉及的变量信息主要通过研究对象自报获得,可能存在信息偏倚。

综上所述,本研究通过CNTR登记的18 855对≥30岁双生子的数据分析发现,双生子人群的2型糖尿病分布存在人群和地区差异,既符合一般人群的规律,又有双生子自身特点。双生子对内一致性分析提示2型糖尿病为可遗传的性状,但在不同性别、年龄和地区的遗传效应大小可能存在差异。2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用的复杂疾病,今后利用双生子人群进行2型糖尿病不一致的双生子配对病例对照和队列研究将有助于阐明遗传和环境因素对2型糖尿病的影响,从而更好地制定有效的疾病预防控制策略。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  郑可:统计学分析、论文撰写;高文静、曹卫华:研究制定、论文审阅;吕筠、余灿清、王胜锋、黄涛、孙点剑一、廖春晓、庞元捷:论文审阅;逄增昌、俞敏、汪华、吴先萍、董忠、吴凡、江国虹、王晓节、刘彧、邓健、陆林:采集数据;李立明:研究制定、经费支持

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