献血者招募和保留是保障临床供血的基础工作。预防献血不良反应是献血者健康管理和维持稳定的无偿献血人群的重要手段^[1]。铁元素流失和铁缺乏（iron deficiency，ID）问题是重要的献血不良反应之一^[2]。既往研究显示约有25%~35%的献血者发生临床或亚临床状态的ID^[3-4]。其造成的眩晕、乏力感是妨碍献血者维持长期献血的首要因素^[5]。本文旨在通过综述献血者ID的研究现状，总结ID的影响因素及其干预措施，将为献血者的健康管理、保留提供重要信息。

一、献血者ID的研究现状

铁是人体的必须元素之一，参与血红蛋白的合成，是机体氧运输的基础。正常成年男性^[6]机体总铁含量（total body iron，TBI）约为50 mg/kg（约4 000 mg），女性约为40 mg/kg（约2 500 mg）。体内约70%~80%的铁在红细胞内与血红蛋白所结合，约10%的铁参与其他细胞生理活动，如与转铁蛋白结合、与酶类或细胞色素相结合等。对于铁含量充足的个体，还有20%的铁以贮存性铁的形式存在，例如铁蛋白等，其主要用于红细胞生成或其他代谢过程。正常男性体内约有881 mg的贮存铁，≥50岁的女性其体内约有591 mg的贮存铁，而对于18~50岁的女性首次献血者其体内仅有约411 mg的贮存铁^[6]。然而无偿献血者每次献血都会丢失约250 mg的铁^[6-7]，由于贮存铁和铁吸收含量有限，无偿献血人群尤其是长期固定重复献血人群ID的发病率更高。ID是指机体TBI降低，包括铁减少期，红细胞生成缺铁期（iron-deficient erythropoiesis，IDE）和缺铁性贫血期（iron deficiency anemia，IDA）三个阶段^[7]。在临床上，常用血清铁（serum iron，SI）、总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、血清转铁蛋白（serum transferrin）及血清可溶性铁蛋白受体（serum soluble transferrin receptor，sTfR）等指标来评价血液中的TBI及储存量水平^[6-8]。一般认为SF < 20 μg/L提示体内铁贮存量衰竭，< 15 μg/L提示ID，< 12 μg/L提示IDA^[8]。

ID对人体健康有严重危害，不仅会出现疲惫感^[9-11]、运动能力受损^[12-16]，甚至出现认知能力下降^[17]、不良妊娠结局^[18]、异食癖^[19]及感觉神经性听力受损^[20]等。因此，近年来ID成为献血者健康管理的一个重要内容和热点。

由于判断ID的标准和纳入研究的人群不同，既往不同研究发现长期重复献血者中ID的患病率处于13%~65%，不同研究的ID判断标准总结见表 1。美国一项2 425名献血者的研究表明，约有27.1%的女性长期重复献血者和16.4%的男性长期重复献血者的SF含量 < 12 μg/L^[21]。丹麦一项14 737名献血者的研究中，在确定SF含量 < 15 μg/L即为发生ID的标准基础上，发现9%的男性长期重复献血者SF含量低于该标准，而绝经期前后女性长期重复献血者出现ID的比例分别为38.7%和21.7%^[22]。加拿大最近一项纳入全国12 595名献血者的研究，确定SF含量 < 25 μg/L即为ID，结果男性和女性长期重复献血者出现ID比例分别高达41.6%和65.1%^[23]。由于一些发达国家人口老龄化，导致献血人群年龄结构日趋变老，因此，招募年轻无偿献血者成为目前献血者招募的重要目的。美国数据显示在高校招募献血者已成为扩大献血人群的一个主要渠道。美国约15%的血液来自青年^[24]，部分非结论性的研究表明若此时出现ID可能会对其神经系统造成一定的负面影响^[25]。

二、献血者ID的影响因素

1. 献血频率：在指定的12个月内完成捐献血液的次数。目前不同国家和地区执行的重复献血间隔一般在8周至6个月不等。国际上献血者一次捐献的全血量一般为400~500 ml，约为体内红细胞总量的10%，丢失的铁元素可达200~250 mg^[8]。因此目前认为高频率献血是导致出现ID的重要影响因素之一。英国一项研究对20 757名献血者进行长达4年的观察后发现，连续定期献血的献血者，在后2年内更易出现血红蛋白浓度和SF的降低。在前2年内有过10次以上献血经历的长期重复献血者SF≤12 μg/L的概率为初次献血者的19倍^[27-28]。献血行为的剂量-反应关系提示1年内献血2次与1年内未献血相比SF水平偏低，处于亚临床贫血状态的比例增高^[28]。另有研究指出，若2次献血间隔 > 14周与 < 14周的献血间隔相比，SF降低的可能性会有所下调^{[6, 29]}。

2. 人口学因素：不同性别、年龄的献血者，其ID的发生率也存在差异。多项研究表明女性献血者出现ID的发生率显著高于男性献血者。美国的一项研究发现，献血人群中约1/2男性、2/3女性都存在ID^[21]。另一项715 000名献血者的研究还发现，因血红蛋白含量降低而导致延期献血的比例与女性献血者的相关性高于男性11倍^[30]。英国一项针对45 000名献血者的数据显示，有35%~75%的延期献血是由于低血红蛋白含量^[31]。在献血间隔相似的情况下，女性献血者由于血红蛋白含量降低而出现延期献血的情况高于男性献血者。例如对于献血间隔为12周的献血者而言，男性发生因血红蛋白含量降低而延期献血的比例为12%，而女性出现相同情况的比例则为31%^[17]。瑞士的数据统计显示，瑞典女性献血者中30%~40%存在ID问题，其中21%的初次献血者SF < 30 μg/L。在荷兰初次献血者中有27%的女性的SF < 30 μg/L，而只有1.7%的男性的SF < 30 μg/L^[3]。既往报道也显示育龄妇女献血者是ID症的易感人群。美国一项2 425名献血者的研究指出^[4]，女性长期重复献血者出现TBI减少和发生IDE所占的比例分别为27%和62%，而这一症状在男性献血者中所占比例分别为18%和47%。由此可见，女性献血者较男性出现ID症的频率更高。

关于年龄对ID影响的研究发现，绝经前女性献血者较绝经期女性献血者，年轻女性SF降低的可能性是前者的3~7倍，出现此状况的原因可能是由于育龄妇女的月经、妊娠等因素造成^[6]。由此可见，性别及女性的年龄变化可能也是造成献血者ID症出现的影响因素。考虑到相关影响，我国《献血者健康检查要求》提倡的献血年龄为18~55周岁^[26]；对于既往无献血反应、符合健康检查要求的多次献血者主动要求再次献血的，可将其年龄延至60岁。且规定中指出妇女月经期及其前后3 d、妊娠期及流产未满6个月、分娩及哺乳期未满1年者应暂缓献血。北京市对2013-2019年的无偿献血人群的人口学特征进行分析后发现男性献血者占比远高于女性^[32]，另外还发现18~25岁无偿献血人群占比呈逐年下降趋势，而36~45岁和 > 46岁的无偿献血人群占比呈逐年上升趋势。而这种趋势与我国其他省份发现的变化趋势相一致。浙江省对2006-2015年无偿献血人群的人口学特征进行描述后发现无偿献血人群的年龄主要为18~45岁^[33]，而男女性别比例为1.4∶1，其重复献血者的比例约为30.8%，且主要年龄分布为26~45岁。我国现有的这种趋势提示已经考虑到了女性无偿献血者受到月经期、妊娠期等特殊情况的影响，但大部分无偿献血者及重复献血者仍较年轻，可考虑增加对其献血后可能出现ID的情况关注，并可提出相关政策指导。

3. 遗传学因素：既往的多项研究发现某些长期献血者并不发生ID，而有些献血者初次献血即发生ID，而仅凭献血频率、性别、年龄及营养状况等因素无法解释其发病风险的差异，因此遗传背景也可能是人体TBI差异及ID易感性的重要影响因素^[34-36]。1996年，Feder等^[37]发现HFE基因突变与遗传性血色素沉着病间的关系。HFE基因参与调节肝脏内铁调素的形成，而HFE基因的多态性会导致胃肠道铁吸收增加，多余铁在体内沉积，进而使得体内铁储存量较正常人显著增高^[37]。其中，HFE基因最常见的两种多态性为C282Y和H63D，Whitfield等^[38]为了获得HFE基因相关的总遗传效应，其选择对1 233名澳大利亚双生子对进行研究。该研究发现，HFE基因的C282Y和H63D两种多态性与TS间存在关联，由此提示HFE的基因多态性与铁代谢水平间存在重要联系。而Benyamin等^[39]在2009年对459名欧洲裔女性同卵双生子对开展的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）中，也再次验证了HFE基因的C282Y多态性（rs1800562，P=1.1×10^-10）与TS间的关联。除上述结果外，其在该项GWAS研究中还发现TF基因的rs3811647（P=3×10^-15）、rs1799852（P=4.7×10^-6）以及rs2280673（P=2.3×10^-4）位点均与TS相关。而后Benyamin等^[39]还对来自150个欧洲家系的411对双生子进行了GWAS分析，发现TF基因的rs1830084位点与ST间也存在关联（P=1×10^-9）。上述GWAS研究结果提示TF和HFE基因上的单核苷酸多态性（SNP）位点或可解释约40%的ST的遗传变异，并提示遗传因素在铁代谢过程中的重要作用。而后，Benyamin等^[40]再次纳入来自澳大利亚双生子家系中的2 516名青少年和2 302名成年人开展了一项新的GWAS研究，该项研究不仅对上述结果进行了验证，还新发现调节铁调素抑制因子的TMPRSS6基因对rs855791位点与SI（P=1.5×10^-20）及TS（P=2.2×10^-23）指标间的关联性。该研究中发现TMPRSS6基因功能的损失会上调铁调素的表达，从而会导致出现ID甚至出现IDA，提示TMPRSS6基因或在ID发生过程中发挥重要作用。而后McLaren等^[41]利用来自HEIRS队列的白种人和高加索人也开展了一项GWAS研究，该研究纳入了SF≤12 μg/L的336名病例和343名对照，研究发现染色体2p14上的rs2698530位点、7p21上的rs7787204位点、22q11上的rs987710位点、TF基因上的rs3811647位点以及HFE基因上的C282Y多态性与铁代谢的多个指标存在关联（P < 1.51×10^-7），其中TF基因的rs3811647位点以及HFE基因的C282Y多态性还在VA人群中得到了进一步的验证。除此之外，Pichler等^[42]在对两项既往GWAS研究进行Meta分析后发现位于TFR2基因上的rs7385804位点与SI相关，并且该结果在另外三个独立队列人群中得到进一步验证。该研究发现TFR2基因可通过活化铁调素对体内的铁水平进行调节，进而在体内铁代谢过程中发挥重要作用。

综上所述，既往GWAS研究显示HFE、TMPRSS6、TF、TFR2基因可能是影响体内铁浓度的重要候选基因，也由此进一步提示遗传因素在ID过程中发挥的重要作用。目前有关ID的GWAS结果见表 2。

三、无偿献血者ID的干预措施与健康管理

目前多项研究表明长期重复献血者发生ID较为普遍。有随机对照研究显示：适宜的铁剂补充干预措施可有效改善长期重复献血者ID的健康状况^[43-46]。对于献血者，尤其是长期重复献血者、育龄女性献血者，应在其献血后进行适量的铁剂补充^[7]，既可改善其献血后的SI水平及预防血红蛋白含量下降，也可以有效缓解献血后ID的症状。一项来自美国的研究显示，献血后及时补充铁元素的献血者其血红蛋白水平恢复正常的时间较未补充铁元素的献血者缩短了近80%，并且其铁储存水平的恢复时间也缩短了近一半^[43]。另有一项随机对照研究向试验组的长期重复献血者提供19 mg、28 mg的铁补充剂，向对照组提供安慰剂。该研究发现实验组的SF水平及血红蛋白水平高于对照组，有效缓解了ID的症状^[43]。

然而，铁剂补充策略并不适用于所有长期重复献血者。对于具有遗传易感性的长期重复献血者，例如上文提到的HFE、TMPRSS6、TF、TFR2等基因易发生突变的长期重复献血者，由于其体内有关铁代谢的基因发生突变，导致其体内铁代谢平衡被打破，因此铁剂补充只会增加其体内铁代谢负担，使其出现更严重的后果，所以长期重复献血者ID易感基因的监测，是对献血者制定个性化的健康管理的依据和策略^{[6, 35, 37]}。

由于口服铁剂会导致部分献血者出现用药不良反应，因此，除上述干预措施外，有些国家和地区还采取了延长献血间隔时间，及时监测告知献血者有关其体内铁代谢水平的检测结果，积极地进行有关ID严重性宣讲教育等措施，相关措施可有效缓解ID现象的发生^{[43, 45]}。目前，美国血库协会在其现行的血库及输血服务指南中指出献血机构需要给予无偿献血者特定的阅读及宣传材料以让其意识到献血后可能出现的ID的风险^[47]。并且美国血库协会为应对ID而作出了相关的报告，其指出各血液机构应对可能出现ID的人群采取相应的干预措施。首先献血机构应对无偿献血者进行全面的宣传教育以让无偿献血者意识到铁剂补充的重要性，另外可对不同年龄阶段的无偿献血人群进行适宜的铁剂补充，并可以适当延长其献血间隔或减少每年的献血次数，并且在实施相关干预措施后应对无偿献血人群进行体内铁水平的监测。欧洲血液服务联盟的献血者管理手册中建议因低血红蛋白水平出现献血延期的无偿献血者应进行铁剂补充^[48]，并及时监测血液内铁的水平。目前在我国仍没有相应的无偿献血者出现ID的相关指南，为此应对无偿献血者设定更为细致的管理指南以更好的关爱和保护我国的无偿献血者。

四、讨论与展望

献血者出现ID受到多种因素的影响，遗传背景也会造成不同献血者ID易感性的差异。如何确定恰当的献血间隔，为献血者提供个体化铁剂补充策略支持尚需进一步研究。目前发达国家比较关注长期重复献血者的ID问题，而我国有关献血人群健康管理及ID的相关研究则处于起步阶段。因此，关注我国无偿献血者的健康状况、针对其铁储量水平开展调查，探索献血间隔、遗传易感性、铁剂补充等对铁水平的影响，将为阐明该群体ID的影响因素提供依据，为制定合理的个性化铁剂补充策略提供研究基础，进而为献血者招募和保留、开展有效的献血者健康管理提供科学依据，对我国无偿献血队伍的稳定发展具有重要意义。

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