痴呆是影响全球老年人口健康的重要公共卫生问题。据估计，2010年全球约有3 560万人患有痴呆^[1]。其中1/4的痴呆患者在中国^[2]，给我国带来约472亿美元的社会经济成本^[3]。随着我国老龄化程度的不断加深，将会给患者、家庭和社会带来越来越沉重的疾病和精神负担，预计到2030年，因痴呆导致的社会经济成本约为1 142亿美元^[3]。目前，痴呆的治疗尚无特效药，因此多数研究关注其前驱症状和可调节的危险因素，其中睡眠障碍可能提高认知减退的风险^[4]。极端的睡眠时长是睡眠障碍的重要临床表现，已有研究发现睡眠时长对认知障碍有一定的影响^[5-11]，但研究结果不一致，同时缺少针对我国老年人群的相关研究。因此，本研究利用2005-2018年中国老年健康影响因素跟踪调查（Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey，CLHLS）数据，评估老年人自报睡眠时长对认知障碍发生风险的影响，为预防和延缓中国老年人认知障碍和痴呆的发生提供依据。

对象与方法

1. 数据来源：本研究利用CLHLS数据。该调查于2002年开始对中国22个省（自治区、直辖市）的≥65岁老年人进行调查，追踪至2018年。关于CLHLS数据的抽样设计、样本分布和总体质量已做过评估^[12]。2005年首次询问了受访者睡眠方面的相关问题，因此本研究选用2005-2018年追踪调查数据。CLHLS经北京大学伦理委员会审查批准，并获得所有参与者（或其代理人）的书面知情同意。

纳入标准：①对CLHLS数据年龄申报质量的评估显示，> 105岁的老年人申报质量较差^[13]，因此选择2005年基线调查时年龄≥65岁且≤105岁的受访者；②基线调查中完整参与中文版简易智力状态检查测试（Chinese version of Mini-mental State Examination，CMMSE），认知完好且不患有医院诊断的痴呆者；③2008、2011、2015、2018年追踪调查中完整参与CMMSE测试。根据纳入标准筛选出10 317人，剔除其他重要变量缺失638人，最终纳入分析的有效样本为9 679人，占选入样本的93.82%。队列内发生认知障碍老年人和队列内未发生认知障碍老年人相比，样本缺失率的差异无统计学意义（χ²=0.21，P=0.645），因此失访和死亡导致的选择性偏移较小。筛选流程见图 1。

2. 基线调查：采用队列研究方法，以2005年调查获得的年龄≥65岁且≤105岁的老年人作为基线人群。调查内容包括：①人口学因素（性别、年龄、民族、婚姻状况）；②社会经济状况（60岁以前从事的主要职业、家庭人均年收入、城乡分布、居住方式）；③生活方式（吸烟、饮酒、锻炼）；④健康状况（日常活动能力、抑郁症状、高血压、糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病）。

睡眠时长通过“您现在一般每天睡几小时”获得，并将该变量按照≤5、6、7、8和≥9 h分为5组。国外相关研究大多以7 h为参照组，美国国家睡眠基金会（National Sleep Foundation，NSF）成立的专家小组通过对各年龄组睡眠时长与健康结局等相关文献的系统回顾，针对不同年龄组的健康人群提出睡眠建议。其中≥65岁老年人的建议睡眠时长为7~8 h，最不推荐的睡眠时长为≤5 h和≥9 h^[14]。但一项利用2007-2008年美国健康与营养调查数据（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的研究显示，自报睡眠时长与种族相关，和白人相比，亚洲人的睡眠时长偏短^[15]。同时，韩国认知老化与痴呆追踪调查数据（Korean Longitudinal Study on Cognitive Aging and Dementia，KLOSCAD）也发现，认知正常组的韩国老年人睡眠时长中位数为6.5 h^[16]。因此本研究以睡眠时长6 h为参照组。睡眠质量通过“您现在的睡眠质量如何”获得，并将该变量分为很好、好、一般和不好。

3. 随访调查：分别于2008、2011、2015、2018年对老年队列人群的认知状况进行随访。①认知障碍的界定：通过问卷中的CMMSE量表评估认知功能，该量表共24个题目，包括一般能力、反应能力、注意力及计算能力、回忆能力和语言，理解与自我协调能力认知领域，除“一分钟说出的食物数”最高记为7分外，其他题目均为1分，共30分，得分越高说明认知功能越好。根据上海市精神卫生中心制定的文化调整划界值判断认知功能是否正常^[17]。未受过教育的受试者≤17分，受教育年限≤6年的受试者≤20分，受教育年限 > 6年的受试者≤24分为认知障碍；未受过教育的受试者 > 17分，受教育年限≤6年的受试者 > 20分，受教育年限 > 6年的受试者 > 24分为认知正常。②随访人年计算：从2005年基线调查开始，到老年人发生认知障碍、死亡、失访或2018年最后一次随访为止。死亡前未发生认知障碍、随访中失访、2018年最后一次随访未发生认知障碍的老年人标记为删失。

4. 统计学分析：使用Stata 14.0软件分析老年人睡眠时长对认知障碍发生风险的影响。使用频数（百分比）描述各个基线暴露因素的分布情况，使用生存分析log-rank检验比较不同暴露因素对认知障碍发生风险的差异；使用生命表的方法对老年人认知障碍发生概率进行描述，绘制认知完好曲线图；采用Cox比例风险回归模型，调整可能的混杂因素，以HR值衡量老年人睡眠时长对认知障碍发生风险的影响，并计算95%CI。以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 基线暴露因素与睡眠时长分布：研究对象共9 679人，其中11.76%的老年人睡眠时长较短（≤5 h），73.31%的老年人睡眠时长较长（≥7 h）。相比睡眠时长适中（6 h）的老年人，睡眠时长较短更有可能是女性、独自居住、日常活动能力受损、患心脑血管疾病、患呼吸系统疾病和有抑郁症状的老年人；睡眠时间较长更有可能是男性、高龄、非在婚、60岁前主要从事农林牧渔业、家庭人均年收入 < 5 000元、居住在农村和日常活动能力受损的老年人。见表 1。

2. 单因素检验：纳入研究的9 679名老年人中，14.85%在随访过程中发生认知障碍。各个暴露因素与认知障碍发生率和发生时间的比较见表 2。log-rank单因素分析显示，不同性别、年龄、婚姻状况、城乡分布、职业、吸烟、锻炼、日常活动能力和睡眠时长与认知障碍发生率之间的差异有统计学意义，不同睡眠质量与认知障碍发生率之间的差异无统计学意义。其中吸烟者的认知障碍发生率低于不吸烟者，主要是因为吸烟者的年龄分布[（79.7±10.3）岁]比不吸烟者[（83.9±10.9）岁]更年轻（t=15.64，P < 0.001）。

3. 认知障碍生命表描述分析：9 679名老年人中，平均随访5.7年（最短随访3年，最长随访13年），1 437名（14.85%）老年人在随访过程中发生认知障碍，8 242名（85.15%）老年人未发生认知障碍，队列观察结束时，认知完好的累积概率为68.27%。在整个随访过程中，睡眠时长适中（6 h）的老年人认知完好的概率始终高于睡眠时间较短（≤5 h）和较长（≥7 h）的老年人，其中，睡眠时长≥9 h的老年人认知完好的概率最低。见图 2。

4. 睡眠时长对认知障碍的影响：调整了性别、年龄、婚姻状况、城乡分布、职业、吸烟、锻炼和日常活动能力的混杂影响后，与睡眠时长为6 h的老年人相比，睡眠时长≤5 h的老年人发生认知障碍风险的HR值为1.30（95%CI：1.05~1.62），睡眠时长为7、8和≥9 h的老年人发生认知障碍风险的HR值分别为1.34（95%CI：1.09~1.64）、1.40（95%CI：1.17~1.69）和1.43（95%CI：1.19~1.70）。趋势检验显示，随着睡眠时间的延长（> 6 h）老年人发生认知障碍的风险增加，且存在剂量反应关系（P < 0.001）。见表 3，图 3。

讨论

本研究发现，与睡眠时长为6 h的老年人相比，睡眠时长较短（≤5 h）和睡眠时长较长（≥7 h）增加了≥65岁中国老年人认知障碍的发生风险，且睡眠时间越长（> 6 h）老年人患认知障碍的风险越高，而睡眠质量与老年人认知障碍的发生风险无关。

本研究与同类研究结果一致^[5-7]，一项加拿大≥65岁老年人的队列研究（Survey on Elders' Health）显示，与基线睡眠时长为5~9 h的人相比，女性睡眠时长≥9 h和男性睡眠时长≤5 h显著提高了一年后患认知障碍的风险^[5]。芬兰老年人双胞胎队列数据（Older Finnish Twin Cohort）研究显示，与睡眠时长适中（7~8 h）的人群相比，中年时期睡眠时长偏短（< 7 h）和偏长（> 8 h）的受试者在老年阶段认知测试得分显著降低^[6]。同样，一项≥65岁美国女性的调查（Women's Health Initiative Memory Study，WHIMS）显示，无论是短睡眠时长（≤6 h）还是长睡眠时长（≥8 h）的女性，其认知障碍和痴呆的患病风险均显著提高^[7]。在研究对象纳入标准和认知功能测量方面，本研究与加拿大和美国两项研究一致，都剔除了基线时期患有痴呆或认知障碍的老年人，同时均采用MMSE量表评价认知功能。睡眠时长均为自报时长，本研究与芬兰研究一致，包含夜间睡眠时长和午睡时长，而加拿大和美国的研究只考察了基线时期夜间睡眠时长对认知功能的影响。Lo等^[18]对11篇横断面研究和7篇队列研究进行系统综述分析，也发现了睡眠时长与认知减退之间的V形关系。

与本研究不一致，一项代表英国≥65岁老年人认知功能的专项调查（Cognitive Function and Ageing Study，CFAS）显示，基线时期夜间睡眠时长过短（≤6.5 h）显著提高了10年后认知功能下降的风险^[8]。相反，一项针对荷兰中老年人的队列研究（Doetinchem Cohort Study，DCS）显示，与7~8 h相比，中老年人睡眠时长≥9 h与较低的整体认知功能显著相关^[9]。西班牙神经学疾病的调查（Neurological Disorders in Central Spain Study，NEDICES）也发现，基线睡眠时间过长（≥9 h）与3年后认知测试得分显著下降和较高的痴呆患病风险有关^[10-11]。同时，美国一项关于男性骨质疏松和骨折的研究（Osteoporotic Fractures in Men Study）抽取了部分受访者参与睡眠专项调查，通过活动记录仪和问卷调查2种方式收集睡眠的相关数据，发现主客观测量的睡眠时长都与认知功能下降无关^[19]。

关于睡眠时长对认知功能影响的队列研究，不同研究在队列人群、研究设计、调查方式、睡眠时长的测量和分组、认知功能的测量和划分以及混杂因素的调整方面存在差异，报道的结果并不一致。以往研究大多针对欧美国家的中老年人，本研究聚焦于中国老年人，样本量较大，追访时间较长，采用Cox比例风险回归模型，调整了人口学因素、社会经济因素、生活方式、健康和慢性疾病等多个混杂因素，反映了我国≥65岁老年人睡眠时长对认知障碍发生风险的影响。

痴呆是一种发病隐秘、病程漫长的神经系统退行性疾病，其症状出现前的10~15年，病理变化已经在大脑中发生^[20]，病变开始于内侧颞叶，逐渐扩散到大脑皮质的其他区域^[21]，影响记忆、空间定位能力、协调和逻辑思维能力等。目前，关于睡眠时长与认知功能下降和痴呆关系的生物学机制尚不明确。其中，脑脊液中淀粉样蛋白β斑块的形成与堆积是最主流的一种假说。可溶解性淀粉样蛋白β的水平会随着睡眠-觉醒的周期波动，清醒时增加，睡眠时减少，这种昼夜变化模式是正常细胞生理学所固有的。通过小鼠模型发现慢性睡眠剥夺加速了可溶解性淀粉样蛋白β向斑块的转化^[22]，随着斑块的形成，小鼠脑脊液中可溶解性淀粉样蛋白β水平的昼夜变化逐渐消失^[23]，斑块开始堆积。而斑块的表达又会影响大脑中枢调节睡眠-觉醒周期的相关区域，导致睡眠碎片化，睡眠质量下降等^[20]。因此睡眠和淀粉样蛋白β存在双向互动，这一假说已在果蝇模型中得到验证^[24]。另外，系统性炎症也会加速斑块的形成^[25]，而系统综述分析发现睡眠时间过长与系统性炎症标志物的增加有关^[26]。

随着年龄的增长，老年人的睡眠模式发生变化，会出现失眠、睡眠质量下降、日间嗜睡、睡眠呼吸障碍和昼夜节律紊乱等问题，这些睡眠障碍都与老年人的认知衰退有关^[27]。本研究的发现可以用睡眠碎片化来解释，因为睡眠碎片化可能会导致睡眠时间的补偿性增加。美国一项关于男性骨质疏松和骨折的研究抽取了部分受访者参与睡眠专项调查，通过活动记录仪和问卷调查2种方式收集睡眠的相关数据，发现客观测量的时间睡眠过长（> 8 h）与认知测试得分显著下降相关，调整了睡眠开始后醒来的时间，这一关系减弱但依然显著^[28]。该研究提示睡眠时间过长对认知的负面作用部分是由于睡眠碎片化所致。极端睡眠时长对认知障碍的影响还可以用抑郁解释。相比健康人群，有抑郁症状的人群更容易错误估计睡眠时长^[29]，研究发现老年时期的抑郁症会增加痴呆的患病风险^[30]。本研究中基线时期的抑郁症状与认知障碍发生率之间的差异无统计学意义，可能是由于对抑郁症状的判断只基于3个简单的问题而不是标准的筛查量表。此外，本研究的发现还可能与午睡时长有关。同样是利用美国男性骨质疏松和骨折研究的数据，发现活动记录仪测量的午睡时间过长与男性老年人12年后的认知障碍显著相关，即使是在夜间睡眠效率较高和夜间睡眠时长适中的人群中，依然存在过长午睡对认知功能的负面影响。但在夜间睡眠效率偏低，夜间睡眠时长过长或过短的人群中，过长的午睡时长与认知障碍无关^[31]。因此，午睡时长与夜间睡眠时长的关系，以及午睡时长对认知功能的影响在不同人群中存在差异。即在夜间睡眠状况较差的老年人中，午睡与夜间睡眠可能是一种补偿关系，对认知功能有积极的影响；但在夜间睡眠状况较好的老年人群中，可能不存在这种补偿关系。

本研究利用2005-2018年CLHLS数据，探索了我国≥65岁老年人睡眠时长对认知障碍的影响，发现优化睡眠时长可以延缓认知障碍的发生。研究存在一定的局限性。首先，睡眠时长为主观自报，没有采用活动记录仪或多导睡眠图监测等方法客观测量。国外的相关研究中，睡眠时长也大多通过自报获得^[5-11]，同时有研究指出自报睡眠时长与客观测量的睡眠时长不存在统计学差异^[28]。其次，没有区分午睡时长和夜间睡眠时长，无法探索对老年人认知最有利的睡眠组合模式。最后，只测量了睡眠时长对认知障碍的影响，没有控制其他睡眠问题。但类似研究发现不同的睡眠指标对认知障碍的影响是相互独立的^[7-8]。因此，睡眠对认知障碍的影响在流行病学上仍需进一步验证。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  魏玥、裴丽君：设计实验、数据统计分析、论文撰写；林进龙：数据整理、统计学分析；陈功：研究指导、论文修改、经费支持

志谢 感谢中国老年健康影响因素跟踪调查项目组提供数据支持