2022, Vol. 43
文章信息
- 王巍巍, 周庆欣, 马蕾, 冯世豪, 杨智荣, 孙凤, 詹思延.
- Wang Weiwei, Zhou Qingxin, Ma Lei, Feng Shihao, Yang Zhirong, Sun Feng, Zhan Siyan
- 环境暴露对健康影响的非随机化研究偏倚评价工具ROBINS-E介绍
- Introduction of a tool to assess Risk of Bias in Non-randomized Studies-of Environmental Exposure (ROBINS-E)
- 中华流行病学杂志, 2022, 43(1): 98-104
- Chinese Journal of Epidemiology, 2022, 43(1): 98-104
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20201112-01324
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文章历史
收稿日期: 2020-11-12
2. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 北京 100191;
3. 北京大学循证医学中心, 北京 100191;
4. 哈尔滨医科大学附属第一医院精神卫生中心, 哈尔滨 150001;
5. 首都医科大学基础医学院, 北京 100069;
6. 英国剑桥大学临床医学院初级医疗中心CB1 8RN;
7. 北京大学第三医院, 临床流行病学研究中心, 北京 100191
2. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China;
3. Center of Evidence-based Medicine and Clinical Research, Peking University, Beijing 100191, China;
4. Department of Psychiatry, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China;
5. School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, Beijing 100069, China;
6. Primary Care Unit, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge CB1 8RN, UK;
7. Research Center of Clinical Epidemiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
环境或职业暴露对人体健康结局影响的相关证据通常来自非随机化研究（non-randomized studies，NRS），进行环境暴露决策时，往往需要采用系统综述和证据质量分级等手段对相关的研究证据进行评估和整合[1]。由于NRS中干预措施或暴露因素不是随机分配的，其结果更容易受到各种潜在偏倚的影响。因此，利用标准评估工具对原始研究和证据体的偏倚风险（risk of bias）进行评价，对后续的证据评估和循证决策而言就显得至关重要[2-3]。
近期一项研究对环境健康危害评估（environmental health hazard assessments）中经常使用的5种偏倚风险评价方法进行了评价[4]，结果发现，虽然这5种方法选用的评估领域基本一致，但不同方法中同一评估领域的相对重要性却各不相同，因此有必要对这些评价方法进行整合和改进[4-5]。
一、制定背景1965年，Cochran和Chambers[6]建议参考随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）设计的考量要素设计和评价NRS。2016年，Hernán和Robins[7]提出使用NRS回答研究问题时应仿效理想化的RCT来进行因果推断。同年10月，Sterne等[8]在BMJ上发表了ROBINS-I（risk of bias in non-randomized studies of interventions）。ROBINS-I是一个领域评估式工具，用于多种类型的非随机干预性研究的偏倚风险评价，其核心理念是根据研究问题构造出一个无偏的随机化目标试验作为参考，通过与目标试验的标准化比较来评价偏倚风险，而不是通过NRS的设计类型（例如病例对照设计）直观判断偏倚风险是否存在[9]。在ROBINS-I中，intervention指的是自愿接受的医疗干预或治疗措施，而在环境或职业暴露对健康结局影响的研究中，暴露通常是在无意的情况下发生，能够获取的信息相对有限，例如暴露开始时间和持续时间、暴露测量准确性以及不同暴露水平的区分等。因此，在对环境或职业暴露非随机化研究进行偏倚风险评估时，需要考虑暴露的特点。基于这样的考虑，Rebecca博士和证据推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）工作组在ROBINS-I的基础上开发了新的评价工具ROBINS-E，主要用于环境暴露或职业暴露观察性研究的偏倚风险评估。该工具于2019年发布[10]。
二、工具解读1. 评价领域的设置：ROBINS-E在领域设置上与ROBINS-I相似，由7个评价领域构成，分别是混杂偏倚、研究对象选择偏倚、暴露分类的偏倚、偏离既定暴露的偏倚、数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚以及结果选择性报告的偏倚。
2. 信号问题调整的解读：ROBINS-E为每个领域明确设置了一个或多个信号问题，要求评价员根据非随机化暴露研究（NRSE）研究提供的信息对信号问题做出“是（Yes）”“可能是（Probably yes）”“可能不是（Probably no）”或“不是（No）”的回答。由于ROBINS-E与ROBINS-I在研究对象选择的偏倚、数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚、结果选择性报告的偏倚等领域的信号问题设置相似，具体内容可以参见系列讲座[8-11]。本文不再对相似内容逐一解读，仅针对调整的信号问题进行阐述[5]。见表 1。
（1）混杂偏倚（confounding bias）：评估暴露混杂导致的偏倚，需要特别注意3种情况：横断面研究、大效应值（large magnitude of effect，相对危险度 > 5或者 < 0.2）[12]或反向残余混杂（opposing residual confounding）、未测量的混杂。残余混杂是指有些混杂因素已经被识别和调整，但由于测量不准确和误差导致其未被调整完全，仍然可能歪曲真实因果效应。反向残余混杂指的是残余混杂因素会明显低估暴露的效应。未测量的混杂是指未识别和调整的混杂，通常是由于研究条件或认识所限而导致的。
对于横断面研究，ROBINS-I提到的时依混杂造成的偏倚无法进行评估[11]，不能确定横断面观察到的短期混杂因素是否与长期效应相关，对测量已知混杂因素对真实效应的影响造成一定的困难。
对于有大效应值或反向残余混杂效应的研究，在进行偏倚风险评价时可以适当放宽标准[12]。通常认为，大效应值的真实关联效应可能远远大于偏倚的影响，反向残余混杂会低估效应值或令结果更趋于阴性。以上2种情况除了对研究水平的偏倚风险评价产生影响，在GRADE评估中也会提高NRSE证据体的确定性。以吸烟和肺癌相关死亡率的前瞻性队列为例[13-14]，虽然存在残余混杂和未测量混杂，例如职业暴露或空气污染等，但是由于吸烟（超过25支）的效应估计值达到30，偏倚产生虚假关联的影响几乎可以忽略[15]，因此对混杂偏倚风险等级的评价为“低”或“中等”[14]。
对暴露与目标结局之间的关联进行探索性分析可以帮助识别其他职业暴露或空气污染等潜在残余混杂因素。一些探索性研究显示，最常见的职业暴露因素包括二氧化硫、焊接烟尘、引擎排放物、汽油、润滑油、溶剂、油漆、粘合剂、挖掘粉尘、木屑和吸烟史之间不存在关联[16]。在评价以吸烟为暴露因素的观察性研究中，上述提到的职业暴露因素的混杂偏倚可以排除。
（2）暴露错分偏倚（exposure misclassification bias）：在NRSE研究中，与暴露测量相关的偏倚是环境暴露研究中系统误差的主要来源[17]。识别错分偏倚的来源和类型非常重要，通常非差异性错分使研究效应的估计值偏低，而差异性错分对效应值的影响方向难以确定。对于在体内停留时间很短的暴露因素，则需要多次重复测量，保证暴露因素水平测量的准确性[18]。研究中报告的检测样本数量以及测量方法的准确性若与暴露水平有关，则考虑可能存在随机误差，造成非差异性错分。对于错分偏倚如何处理，可以参考关于二噁英、饮用水消毒副产物与癌症关联的研究[19]。
评估各种暴露测量方法造成错分偏倚的风险十分关键，可以参考噪声暴露的划分方法[20]，风险由大到小顺序：①自我报告调查表：在工作场所，与同事距离2 m左右，是否提高声音才能进行正常对话（表示噪音水平 > 80分贝）；②建模：在职业环境中，可以考虑职业暴露矩阵，职业卫生学家根据职称或者专业级别对可能的暴露范围进行分类；③环境监测：在工作场所，使用噪声监测仪对噪声进行连续测量，传感器的测量误差在特定的暴露范围内；④个体监测：使用噪声监测仪对个体暴露进行测量，传感器测量误差在特定的暴露范围内；⑤个体剂量：个体监测，考虑使用耳罩、测量听觉敏锐度等。
（3）偏离既定暴露的偏倚（bias due to departures from intended exposures）：该领域主要针对暴露因素在研究过程中发生变化这一问题。此外，若伴随暴露因素在组间存在系统性差异，也会产生偏离暴露的偏倚。例如，当研究对象意识到空气污染对健康的不良影响后搬离当地，不仅空气污染暴露因素发生了变化，甚至水源作为伴随暴露因素也会发生改变。
3. 评估标准及整体偏倚评估：在完成信号问题的回答和评估后，基于信号问题的判断将每个领域和研究整体偏倚风险等级划分为：“低”“中”“高”或“极高”。关于整体偏倚风险等级的评估标准，与ROBINS-I类似，若7个领域评估结果均为低风险，则整体偏倚风险低；若7个领域的评估结果是低或中，则整体偏倚风险为中；若其中任意一个领域的评估结果为高风险但无任何评价领域为极高风险，则整体偏倚风险高；若其中任意一个领域的评估结果为极高风险，则整体偏倚风险极高；若缺乏关键评价领域的相关信息，则整体偏倚风险为“未获得评估信息（不清楚）”（no information，NI）。参考ROBINS-I指南，评价员应根据最高偏倚风险领域来判断单个研究的偏倚风险级别，或者综合考虑所有领域的评级后，认为该研究可能发生更高的偏倚风险，则应上调单个研究的偏倚风险级别[8]。
三、ROBINS-E在系统综述中的应用基于环境暴露观察性研究制定系统综述时，推荐ROBINS-E工具对原始研究进行偏倚风险评估。操作流程主要包括3个阶段：第一阶段，定义系统综述研究问题，PECO的4要素分别是目标人群（population）、暴露因素（exposure）、参照因素（comparator）和结局（outcome）；第二阶段，构造目标实验，明确混杂因素和联合暴露因素；第三阶段，按照不同的结局评估偏倚风险的7个领域，包括环境暴露研究的优势和局限性。
1. 第一阶段：基于NRSE研究定义系统综述的研究问题时，应明确暴露因素是什么，是否涉及不同暴露水平，对照组是什么。例如，在探讨噪声与听力损伤的研究中，可以选择≥80分贝噪声水平作为暴露组，< 80分贝作为对照组；也可以选择长期稳定暴露在80分贝稳态噪声水平以上的工人，与初始暴露水平相比，每增加5分贝对听力水平产生的影响。研究人员可以参考Morgan等[21]提出的方法确定PECO框架下的暴露定义。见表 2。
评价小组需要对暴露和结局测量的准确性进行评估。不同研究间暴露水平的定义是否一致。纳入的研究采用直接测量指标还是采用间接测量指标。例如，肥胖作为结局指标时，如果不是通过测量身高、体重进行判断，而是通过测量腰围对肥胖结局进行定义，那么腰围就是肥胖结局的间接测量指标。在进行偏倚风险评价时，应识别和区分不同来源的间接测量指标[5]。此外，评价员可以参考测量环境暴露和健康结局混杂因素的公共数据库（PhenX Toolkit；https://www.phenxtoolkit.org/）定义暴露因素。
2. 第二阶段：评价员根据PECO问题、暴露和对照的暴露阈值、与结局相关的混杂因素和结局测量方法，构建本研究的目标实验。目标实验的目的是提供与参照实验的结构化对比，通常默认为低风险偏倚，假定目标实验的设计已经均衡了所有的预后因素和混杂因素。目标实验不仅可以在单个研究水平进行偏倚风险评价，也可以作为研究问题的最低偏倚水平参考进行研究间评估。
3. 第三阶段：对于合格的单个研究，必须探讨混杂因素存在的可能性，研究层面和结局层面都会受到不同混杂因素的影响。例如，研究的目标人群是一般人群，但某项研究仅仅纳入了工厂中的工人，并且有暴露于其他化学品的可能，那么就会影响间接性或选择偏倚的判断。
在系统综述中，敏感性分析通过对证据体进行探索性分析，从而确定纳入或排除有特定偏倚风险的研究后结果是否依然稳健[22]。敏感性分析方法应该在系统综述方案中提前指定，或者经过初步分析后确定。例如，由于未调整分析协变量造成的混杂会使研究有极高的偏倚风险。当证据体将未进行调整和进行调整的研究全部纳入时，若敏感性分析发现调整后的效应估计值与总体合并效应估计值存在差异，则认为效应估计值不稳健，受到了混杂因素的影响，可以考虑排除未进行调整分析的研究。如果两者效应估计没有差异，则考虑混杂因素影响不大，可以将未调整的研究保留在分析中。当研究间的效应估计基本一致，敏感性分析显示偏倚风险对结果没有影响，则可以考虑更新单个研究水平的偏倚风险评级，降低该领域的偏倚风险等级。
在进行整体证据质量评价时，需要将单个结局证据体的总体偏倚风险评价整合到GRADE中，具体方法可以参考Guyatt等[23]制定的针对RCT和观察性研究的GRADE指南。对于NRSE而言，证据体评价起点为“高”级证据，降级因素包括：纳入原始研究的偏倚风险、原始研究之间的一致性、证据的间接性、系统综述结果的不精确性和发表偏倚[24]，可能的升级因素包括效应量大小、剂量反应梯度和反向残余混杂[12]。
四、实例分析以2013年4月发表在Environmental Health Perspectives上的NRSE举例说明ROBINS-E的实际应用[25]。该研究来自加州大学伯克利分校和美国CDC建立的环境因素与儿童生长发育的出生队列，目的是研究产前和产后双酚A（bisphenol A，BPA）暴露与BMI、腰围、体脂百分比和肥胖的关系。篇幅所限，对评估前准备、研究基本信息以及偏倚评估具体内容未进行完整展示。由于ROBINS-E与ROBINS-I结构类似，主要区别在混杂偏倚、暴露错分偏倚、偏离既定暴露偏倚3个领域，因此实例重点对此3个领域进行偏倚评估和解读（表 3）。结局指标是超重，定义为5~9岁儿童的BMI≥P85。
ROBINS-E是由ROBINS-I衍生而来，主要用于环境暴露或职业暴露观察性研究的偏倚风险评价，前者聚焦于无意识的环境或职业暴露，而ROBINS-I涉及的措施主要指临床诊疗中的干预措施（如药物、器械、心理干预、康复理疗等）。ROBINS-E制定小组通过严谨的定性研究方法确定相应的领域和条目，对环境暴露研究进行风险偏倚评估，评价证据的确定性，最终目的是促进环境健康领域的决策。整体而言，ROBINS-E是一个制定方法科学、纳入条目详尽、应用目标明确的NRSE的偏倚风险评价工具。
ROBINS-E目前尚处于初步应用阶段，在使用过程中，尚有值得商榷的问题。首先，在可操作性方面，与National Toxicology Programs’ Office of Health Assessment and Translation、Office of the Report of Carcinogens和Newcastle-Ottawa Scale这些暴露因素偏倚风险评估工具比较，采用ROBINS-E完成单个研究的评估时间显著增加，虽然从详细的信号问题中可以更好地识别偏倚风险，但在大型系统综述实施过程中，偏倚风险判断的准确性可能会受到一定的影响，这个问题有望在开发团队公布程序化工具后有所改善。其次，定义目标实验可能遇到困难，许多环境暴露因素造成的健康危害是潜在关联，没有足够的证据明确区分暴露组和对照组。在这种情况下，建议使用其他的可比的暴露数据来源，例如历史对照（引入暴露来源之前的数据）。最后，剂量反应关系在偏倚风险评价和GRADE中的作用未进行说明，有待后续工具进行更新。
对于暴露因素的研究者而言，还需要明确一点，关于动物的环境暴露效应，更多的是采用随机化分组的实验设计，应根据实验性研究的框架进行评估，而不是ROBINS-E。
综上所述，建议环境健康领域的综述作者持续关注ROBINS-E的更新，在使用过程中积极与开发团队沟通，反馈遇到的问题和建议，以便ROBINS-E能够尽快推广应用，在环境健康领域的证据评估中发挥重要作用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王巍巍：实验设计、论文撰写、行政、技术或材料支持；周庆欣：数据分析、文章修改；马蕾、冯世豪、杨智荣：文章修改、提供建议；孙凤、詹思延：提供论文设计、行政、技术或材料支持
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