2022, Vol. 43
文章信息
- 陈文鑫, 晋聪, 王婷, 李雁笛, 丰淑英, 汪波, 冯永亮, 王素萍.
- Chen Wenxin, Jin Cong, Wang Ting, Li Yandi, Feng Shuying, Wang Bo, Feng Yongliang, Wang Suping
- 基于决策树模型与logistic回归模型的HBV宫内传播影响因素分析
- Analysis on influencing factors of HBV intrauterine transmission based on integration of decision tree model and logistic regression model
- 中华流行病学杂志, 2022, 43(1): 85-91
- Chinese Journal of Epidemiology, 2022, 43(1): 85-91
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210630-00511
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文章历史
收稿日期: 2021-06-30
2. 太原市第三人民医院妇产科, 太原 030001
2. Department of Obstetrics and Gynaecology, The Third People Hospital of Taiyuan, Taiyuan 030001, China
HBV感染是全球重大公共卫生问题，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，而中国HBV感染负担最为严重[1-2]。值得注意的是，母婴传播导致的HBV感染占新发感染的40%~50%，且易发展为慢性感染[3]，是中国HBV慢性感染者大量积累的主要途径[4-5]。HBV宫内传播不能被现有预防措施完全阻断[6]。消除HBV感染、减轻全球疾病负担的重点仍是预防HBV宫内传播，而识别并预测HBV宫内传播的影响因素是关键。目前，国内外学者针对HBV宫内传播影响因素进行了广泛的探索，研究多采用logistic回归模型确定HBV宫内传播相关影响因素。χ2自动交互检测法（Chi-squared automatic interaction detector，CHAID）是决策树的一种常用算法，能处理logistic回归模型无法处理的非线性和高度共线性的数据，可快速、有效地挖掘出主要的影响因素，通过可视化结果将变量间的相互关系很好地展示出来并能预测疾病的发生[7-11]，近年来在医学领域已受到广泛关注与应用；但CHAID模型只能输出相对概率，无法输出OR值及因素的主效应，使结果解释受限。结合CHAID模型与logistic回归模型分析HBV宫内传播的影响因素及因素间交互作用，可以最大限度地发挥两种模型的优点[12-13]，更好地识别高危人群。为此，本研究采用病例对照研究的方法，对太原市第三人民医院2007年12月至2013年7月住院分娩的HBsAg阳性母亲及其新生儿，综合采用logistic回归与CHAID决策树模型探讨HBV宫内传播的影响因素及因素间的相互关系，从而为制定降低HBV宫内传播率的干预措施提供依据。
对象与方法1. 研究对象：本研究为病例对照研究。以2007年12月至2013年7月在太原市第三人民医院产科分娩的HBsAg阳性母亲及其新生儿作为研究对象。纳入标准：①母亲HBsAg阳性；②孕期HBV血清标志物检测结果完整。排除标准：①母亲有其他病毒如HCV、HIV以及梅毒等感染史；②妊娠结局为双胎或者多胎；③孕期服用乙型肝炎（乙肝）抗病毒药物者。按照纳入排除标准，本研究最终纳入689对母亲及其新生儿，所有新生儿出生24 h内均注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗。本研究通过山西医科大学伦理委员会审查（批准文号：2015LL073），所有研究对象均签署知情同意书。
2. 基线资料及标本收集：由经过培训的专业人员，通过面对面问卷调查结合病历查阅的方式，收集母亲及其新生儿的一般人口学特征、孕周及分娩方式等基线资料，并采集母亲分娩前肘静脉血及新生儿出生24 h内主、被动免疫前的股静脉血各3 ml，分装保存备检。
3. HBV血清标志物及HBV DNA检测：采用电化学发光法检测母亲与新生儿HBV血清学标志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBc），检测试剂盒购于德国罗氏诊断有限公司，HBsAg≥1.00 COI、HBeAg≥ 1.00 COI、抗-HBc≤1.00 COI判定为阳性；采用荧光定量PCR检测母亲及其新生儿HBV DNA水平，检测试剂盒购自中国中山大学达安基因股份有限公司，HBV DNA > 194.55 IU/ml（> 1 000拷贝/ml）判定为HBV DNA阳性[14]。
4. 相关定义和分组标准：HBV宫内传播判定标准：新生儿出生24 h内，主、被动免疫前，股静脉血HBsAg阳性和（或）HBV DNA阳性者则被诊断为HBV宫内传播[15]。母亲HBV DNA分为两组：< 2×105 IU/ml和≥2×105 IU/ml。
5. 统计学分析：使用EpiData 3.1软件录入数据，采用SPSS 23.0软件对数据进行整理与统计学分析。计数资料以频率和构成比描述，采用χ2检验进行单因素分析。采用非条件logistic回归模型进行多因素分析，分析影响HBV宫内传播发生的因素。运用SPSS Modeler 18.0软件构建CHAID决策树模型，筛选影响HBV宫内传播的影响因素，分析因素间的相互关系。分类规则：①树的生长：生长“枝条”分割显著性水准αmerge=0.05，αsplit=0.05；②树的剪枝：采用预修剪方法，决策树最大生长层数为3层，停止规则为α=0.05，父节点最小个案数为50，子节点最小个案数为15，如果节点上的样本量达不到此要求，则该节点为终端节点，不再进行分割。本研究进行10折交叉验证，最大树深度为3。双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 一般情况：共收集860例HBsAg阳性孕妇，按照排除标准共排除171例（48例接受乙肝抗病毒治疗、123例孕期HBV血清标志物结果缺失），最终将689对HBsAg阳性母亲及其新生儿纳入研究。689例HBsAg阳性母亲分娩年龄为18~48（27.50±4.53）岁；340例（50.07%）母亲文化程度为初中及以下；母亲HBeAg阳性有283例（41.07%），HBV DNA高载量（≥2×105 IU/ml）母亲有230例（33.38%）；行阴道分娩的母亲有347例（50.36%）；689例新生儿男女比例为1.26：1。HBV宫内传播率为11.47%（79/689），在发生HBV宫内传播的新生儿中，HBV DNA阳性者11例，HBsAg阳性者78例，HBsAg与HBV DNA双阳性有10例。均衡性检验结果显示，缺失对象和纳入对象在分娩年龄、孕周、新生儿性别、出生体重等一般情况及与HBV宫内传播有关的影响因素差异均无统计学意义（P > 0.05）。
2. HBV宫内传播的单因素分析：单因素分析显示，母亲分娩年龄、母亲分娩前HBeAg、分娩前HBV DNA水平、分娩方式及新生儿性别与HBV宫内传播显著相关（P < 0.05），未发现母亲的文化程度、孕周、抗-HBc、既往孕产史、流产史、孕期出血史以及新生儿体重与HBV宫内传播有关（P > 0.05）。见表 1。
3. HBV宫内传播影响因素的非条件logistic回归分析：以HBV宫内传播（1=是，0=否）为因变量，母亲分娩前HBeAg、分娩前HBV DNA水平、分娩年龄、分娩方式及新生儿性别为自变量，入选标准α=0.05，剔除标准α=0.10，进行logistic回归分析。为了避免母亲的HBV DNA水平与HBeAg之间的高度相关性对结果的影响，在两个模型中分别引入母亲的HBV DNA水平及HBeAg进行logistic回归分析。调整母亲年龄、孕周及新生儿性别后，多因素分析模型1结果显示，母亲HBeAg和分娩方式是新生儿发生HBV宫内传播的独立预测因子，其中母亲HBeAg阳性的新生儿发生宫内传播的风险高于阴性者（OR=3.89，95%CI：2.32~6.51），母亲行剖宫产分娩与新生儿HBV宫内传播风险降低有关（OR=0.25，95%CI：0.14~0.43）；多因素分析模型2分析显示，母亲HBV DNA水平和分娩方式能独立预测新生儿发生HBV宫内传播，母亲HBV DNA水平≥2×105 IU/ml的新生儿发生宫内传播的风险是HBV DNA水平 < 2×105 IU/ml者的3.48倍（OR=3.48，95%CI：2.12~5.71）；母亲行剖宫产的新生儿发生HBV宫内传播的风险比阴道分娩者降低了73%（OR=0.27，95%CI：0.15~0.46）（表 2）。根据Hosmer-Lemeshow拟合优度检验得知，多因素分析模型1（χ2=4.47，P=0.614）与多因素分析模型2（χ2=10.10，P=0.121）能够较好地拟合数据。
4. CHAID决策树模型分析：选择单因素分析中有统计学意义及文献中提示有意义的因素：分娩年龄、母亲分娩前HBeAg、分娩前HBV DNA水平、分娩方式、孕周、新生儿性别进行CHAID决策树分析，结果显示，总共9个节点，终端节点数为5个（3、4、6、7和8），见图 1。CHAID模型结果显示，母亲分娩前HBeAg阳性、HBV DNA水平≥2×105 IU/ml及阴道分娩是新生儿HBV宫内传播发生的危险因素。树的首层根据母亲分娩前的HBeAg状态划分，提示母亲分娩前的HBeAg状态是新生儿发生HBV宫内传播的最佳预测因素，HBeAg阳性母亲所生新生儿HBV宫内传播率（19.08%）明显高于HBeAg阴性者（6.16%）；其后依次按分娩方式和母亲分娩前HBV DNA水平进行划分，其中不论母亲产前HBeAg状态如何，剖宫产均是其新生儿发生宫内传播的保护因素。CHAID模型显示，母亲HBeAg阳性与阴道分娩之间存在交互作用，HBeAg阳性且行阴道分娩的母亲所生新生儿HBV宫内传播率由19.08%增至29.37%，而HBeAg阳性行剖宫产母亲新生儿宫内传播率降至8.57%；在HBeAg阳性母亲中，阴道分娩与母亲HBV DNA水平高载量之间存在交互作用，行阴道分娩和HBV DNA水平≥2×105 IU/ml的母亲，其新生儿HBV宫内传播率升高至33.33%（图 1）。
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| 图 1 χ2自动交互检测法决策树对HBV宫内传播影响因素分析的分类树形图 |
HBV宫内传播是中国HBV慢性感染者大量积累的重要途径，现有研究显示HBV宫内传播发生率为8.4%~24.4%不等[15-17]，本研究中HBV宫内传播发生率为11.47%，处于中等水平。有效识别HBV宫内传播的影响因素并进行干预是预防HBV宫内传播的关键。本研究综合CHAID决策树和logistic回归两种模型，分析结果显示，HBsAg阳性母亲分娩前HBeAg、HBV DNA水平以及分娩方式是新生儿发生HBV宫内传播的影响因素且各因素间存在交互作用。
HBV DNA水平是体内病毒复制的可靠指标，HBV DNA水平高表明其传染性强，母亲病毒载量被认为是HBV宫内传播重要的预测因素[18-20]。本研究也显示，母亲HBV DNA高水平的新生儿发生宫内传播的风险高。HBeAg是一种低分子量的可溶性蛋白，有研究证明[21]，HBeAg可以通过人类胎盘进入胎儿体内。本研究结果显示，母亲分娩前HBeAg阳性是HBV宫内传播的独立危险因素，且CHAID分析发现母亲HBeAg是首要影响因素。可能的机制是胎儿或新生儿暴露于HBeAg后可诱导其特异性T细胞对HBeAg免疫耐受，使其出生过程中接触HBV后清除病毒的免疫功能受损，最终导致HBV感染的发生[22]。一项Meta分析结果显示，母亲HBeAg水平能够预测其体内病毒载量情况，同时也能够识别易发生HBV垂直传播的新生儿母亲[14]。因此，需对HBeAg阳性和HBV DNA水平高的育龄女性加强健康教育，积极进行抗病毒治疗，以期减少新生儿HBV宫内传播的风险。
关于分娩方式与HBV宫内传播的关系，至今仍存有争议。Guo等[15]和Pan等[23]的研究均显示剖宫产可降低HBV母婴传播的发生风险；一项前瞻性队列与Meta分析相结合的研究显示，剖宫产降低了孕期未接受抗病毒治疗的HBsAg阳性母亲的婴儿发生HBV感染的风险（RR=0.58，95%CI：0.46~0.74）[24]。本研究通过决策树和logistic回归两种模型分析也发现剖宫产对HBV宫内传播有一定的保护作用。Pan等[23]与Deng等[25]的研究结果显示，HBV DNA高水平母亲中，相对于阴道分娩与紧急剖宫产，选择性剖宫产可能降低HBV的垂直传播风险。原因可能是接受剖宫产手术的母亲分娩时间较短，最大限度地减少胎儿接触HBV的机会并避免新生儿与受HBV污染的母亲生殖道血液/分泌物直接接触[19]；其次，剖宫产分娩使胎盘收缩减少，特别是选择性剖宫产在宫缩之前进行，减少了母亲及其新生儿间的血液输送[23]。有研究证实[26]，第一产程的持续时间与新生儿脐带血中HBsAg之间存在线性关系。然而Shao等[19]的研究结果显示，分娩方式与HBV宫内传播无显著关联；一项Meta分析结果显示[27]，剖宫产并不能减少HBV母婴传播。尽管如此，本研究仍揭示了剖宫产与新生儿HBV宫内传播之间的重要关联，但剖宫产是否真正有助降低HBV宫内传播风险还待进一步研究。
CHAID决策树模型可以获得主要的影响因素和各影响因素的交互作用等相关信息，能具体分析某变量在不同亚群中的影响。本研究CHAID决策树模型结果显示，母亲HBeAg水平与分娩方式、分娩方式与母亲HBV DNA水平之间存在交互作用。其中，分娩前HBeAg阳性母亲的新生儿，行剖宫产者发生宫内传播率为8.57%，而阴道分娩者这一比例增加至29.37%，这与课题组前期的研究结果相一致[28]，这可能是由于，在阴道分娩过程中胎盘剧烈收缩，促进母体HBeAg进入胎儿血液循环。Pan等[23]研究结果显示，HBeAg阳性且分娩前HBV DNA水平高于1×106拷贝/ml的HBsAg阳性母亲，阴道分娩者的HBV垂直传播率显著高于选择性剖宫产者；相类似地，本研究结果也显示，HBeAg阳性且行阴道分娩的母亲若分娩前HBV DNA水平≥2×105 IU/ml，其新生儿的宫内传播率升高至33.33%。因此，经阴道分娩的HBsAg阳性母亲都应加强对新生儿HBV血清标志物的检测，以便尽早采取相应措施。
综上所述，logistic回归能够在控制其他变量的情况下，分析新生儿发生HBV宫内传播与HBsAg阳性母亲HBV DNA水平、HBeAg状态以及分娩方式的关系，估计各危险因素的OR值，而CHAID决策树模型能够快速、有效地挖掘出母亲产前HBeAg、分娩方式及其HBV DNA水平为宫内传播的主要影响因素，且不受母亲产前HBeAg和HBV DNA水平间的共线性影响，本研究结合两种模型发挥其优越性，较完整地分析HBsAg阳性母亲的新生儿HBV宫内传播的影响因素及其相互关系，能够较好地识别高危人群。分娩前HBeAg阳性、行阴道分娩术以及分娩前HBV DNA水平≥2×105 IU/ml的母亲其所生新生儿是发生HBV宫内传播的高危人群，应加强对HBeAg、HBV DNA阳性母亲的监测与管理，有针对性地采取有效的治疗措施，控制HBV DNA水平，促进母亲HBeAg转阴；产前HBeAg与HBV DNA双阳性的HBsAg阳性母亲综合自身情况，控制HBV DNA水平与HBeAg的同时，应缩短产程，必要时剖宫产分娩，有利于进一步降低新生儿HBV宫内传播率。
本研究存在局限性。未将剖宫产做细分—紧急剖宫产和选择性剖宫产。由于两种手术方式的差异，可能会在一定程度上影响HBV宫内传播的发生。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陈文鑫：分析/解释数据、统计学分析、论文撰写；晋聪、王婷：采集数据；李雁笛：实施研究；丰淑英、汪波：采集数据、支持性贡献；冯永亮、王素萍：研究指导、论文修改、经费支持
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