2021, Vol. 42
文章信息
- 李佳宸, 王玉娜, 赵静, 黎浩, 刘玮.
- Li Jiachen, Wang Yuna, Zhao Jing, Li Hao, Liu Wei
- 发热伴血小板减少综合征流行病学研究进展
- A review on the epidemiology of severe fever with thrombocytopenia syndrome
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(12): 2226-2233
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(12): 2226-2233
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210529-00439
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文章历史
收稿日期: 2021-05-29
2. 媒介生物危害和自然疫源性疾病北京市重点实验室, 北京 100071
2. Beijing Key Laboratory of Vector Borne and Natural Focus Infectious Diseases, Beijing 100071, China
发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是21世纪初发现的一种新发蜱媒传染病，该病首次于2009年在中国中部的湖北省和河南省农村地区被发现[1]。
SFTS病原体是一种新型布尼亚病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV），病毒由Yu等[1]在2010年分离。SFTSV于2019年被国际病毒分类委员会更名为Dabie bandavirus，隶属于Bunyavirales目、Phenuiviridae科、Bandavirus属。SFTSV是单股负链RNA病毒，基因组包含3个RNA片段，分别是编码RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的L片段、编码Gn和Gc蛋白的M片段以及编码核蛋白Np和非结构蛋白Ns的S片段，这些片段与病毒的感染、复制过程密切相关[2]。SFTS主要临床表现包括发热、胃肠道症状、血小板减少和白细胞减少[1]。部分病例病情进展较快，易发生多器官功能衰竭、甚至死亡[3]。近年来，我国SFTS报告病例逐年增加，主要流行区的发病率逐渐上升，非流行区陆续有病例报道[4-6]，病死率维持较高水平[7]。病例主要通过被携带病毒的蜱叮咬而感染，也可通过密切接触病例血液或体液感染。基于其高效传播媒介——长角血蜱在全球范围内广泛存在以及潜在的人-人间传播风险，2017年WHO将其与埃博拉、拉沙热等烈性传染病一起列为需要优先关注的传染病[8]。掌握SFTS的流行特征及其危险因素，对于控制疾病的发生发展有重要意义。本文主要从SFTS流行特征、传播途径和影响流行的危险因素等方面加以综述，旨在提升对SFTS疾病自然史的认知，以增强预防控制能力，降低疾病病死率。
一、流行特征1. 地区分布：目前全球共有5个国家（中国、韩国、日本、越南、缅甸）报道了确诊病例，均为亚洲地区[9-13]。全球范围内的大部分病例分布于中国，截至2019年底，中国共有25个省份报道13 824例SFTS病例，其中实验室确诊病例8 899例；韩国、日本分别于2013年起陆续报道了SFTS病例[9-10]；2019年，越南通过回顾性调查从急性发热病例血清中检出SFTSV核酸（2/80）[11]；2020年缅甸从5例疑似斑疹伤寒病例中检测到SFTSV核酸[12]；除确诊病例外，巴基斯坦也报告了关于养殖户人群的阳性血清学证据[13]。尽管尚无证据表明SFTS会在全球发生流行，但近年来陆续有国家新增病例报道提示，需考虑加大非流行区国家的监测强度。
作为一种自然疫源性疾病，SFTS病例分布与地理环境密切相关，以下按照行政区域和自然地理区域划分角度进行阐述。
SFTS地理分布以地区聚集性为主。按照行政区域划分角度，中国SFTS报告病例主要分布在河南、山东、安徽、湖北、辽宁、浙江和江苏省，上述7个省份涵盖了中国99.3%的报告病例，其中，河南省病例报告数量居首位（46.4%，4 132/8 899），其次为山东省（44.8%，3 990/8 899）、安徽省（25.6%，2 274/8 899）和湖北省（20.9%，1 856/8 899）[7]。病例在高发省内亦存在明显的地区聚集性[14-17]。例如，河南省97.6%（2 714/2 781）的报告病例来自信阳市，而信阳市88.9%（2 414/2 714）的报告病例来自本市的光山县、商城县、浉河区、平桥区和新县[14]；山东省内，86.3%的病例集中分布于7个城市（烟台24.9%、威海16.3%、泰安12.5%、济南11.1%、潍坊8.8%、临沂7.5%、青岛5.3%）[15]。
按照自然地理区域划分角度，丘陵、林地及山区是SFTS高发的生态环境。Miao等[18]通过空间趋势面分析方法对SFTS病例进行空间聚类分析后确定了中国4个不同的生态地理集群，分别是位于长白山地区的集群Ⅰ，位于胶东半岛地区的集群Ⅱ，位于泰山周围地区的集群Ⅲ，范围最广的是以淮阳山地区为中心，横跨河南、安徽、湖北、江苏和浙江5个省份的集群Ⅳ。2010-2018年这4个集群集中报告的SFTS确诊病例占总病例数的94.7%。尽管4个集群位于中国不同的生态地理区域，但均处于温带湿润或亚热带气候，生态环境常见森林、灌木丛、草地等植被类型覆盖，位于山区或丘陵地带[18]。此外，Zhang等[19]进行的时空回顾性分析研究也表明，SFTS流行地区具有相似的丘陵景观生态环境特征；韩国的一项回顾性研究显示，丘陵地区是主要的疾病流行地区[20]；日本针对2013-2017年报告病例的回顾性研究显示，82%的病例在发病前去过丘陵和林地[21]。
2.时间分布：自2009年中国首次报道以来，SFTS年发病率由2010年的0.004/10万增加至2015年（0.098/10万），2016年（0.100/10万）达到峰值后略有下降，平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC）从2010- 2015年37.23%的下降到此后的-7.31%[18, 22]。中国的时间分布趋势主要由上述集群Ⅳ，即淮阳山地区，这是由于该集群的病例数量和人口规模都远超其他3个集群。集群ⅣAAPC的转变发生在2016年，从2010-2015年的37.7%下降到之后的-22.1%。相比之下，集群Ⅰ~Ⅲ在监测期间均呈上升趋势[18]。报道SFTS病例的乡镇总面积与发病率变化有相同的趋势，即2016年达到峰值，2017年后略有下降，其变化趋势同样受到集群Ⅳ的趋势所影响[18]。同时，报道病例的县数量由2010-2018年逐年增加，在2016年达到峰值（19个省份254个县）[23]。提示对应地区需要加强SFTS的监测防治力度。
SFTS全年均有发病，但具有明显季节性[24]，分布于4- 10月之间，发病高峰集中发生在5-7月，中国2010-2019年5-7月报告的病例数占全年病例总数的58.8%（8 128/13 824），不同年份季节发病高峰有显著性不同[7, 22]。各省报告病例的发病时间略有不同：河南省的一项回顾性研究显示，SFTS病例主要集中在4-10月（96.7%，2 688/2 781），5月为发病高峰（25.2%，702/2 781），冬季病例少，仅占病例总数的0.3%[14]；2010-2017年山东省病例集中在5-10月（94.0%，2 568/2 731），发病高峰分布于5-8月，其发病高峰与江苏省（2010-2016年）类似[15, 19]；2011-2018年安徽省合肥市的监测报告描述，病例集中在4-8月发病，但未对发病高峰进行描述[25]；湖北省（83.7%，2011-2016年）、浙江省（62.9%，2011-2018年）的发病高峰均为5-7月[17, 26]；辽宁省2010-2013年监测结果显示，发病时间集中在6-10月（98.2%，164/167），其中7-8月为发病高峰（51.5%，86/167）[27]。不同行政区域的差异性季节分布情况可能取决于其不同的空间地理位置。空间聚类分析显示，高纬度地区SFTS流行季节出现较晚，集群Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ中的SFTS流行季节的高峰期分别是7、6、5月，集群Ⅰ所在的辽宁省长白山地区位于北纬40°，其流行月份为每年7-9月，集群Ⅳ所在的大别山地区位于北纬30°，其流行月份为每年4-7月。而集群Ⅲ有2个高峰期，分别出现在5月和8月[18]。
日本、韩国与中国同属于亚洲地区，以温带和亚热带季风气候为主，气候特征相似，故SFTS发病的季节性与我国类似，日本大部分SFTS病例出现在4-10月，韩国则为5-10月。两国病例数量相比首次报道年份均有所增加（日本：2013年40例，2017年81例；韩国：2013年36例，2016年165例）[20-21, 28]。
3. 人群分布：SFTSV在全年龄人群中均可发生感染，高龄者易感。2010-2019年全国最新数据显示，发病人群年龄范围为2月龄（疑似病例）至100岁（实验室确诊病例）[7]。2010-2018年中国实验室确诊病例年龄M（P25，P75）为63（54，70）岁，随着年份的改变年龄M从2010年的56岁逐渐增至2018年的64岁[18]。2010-2019年93.3%的病例发生在40~84岁人群中，< 10岁儿童病例仅占0.4%（2010-2018年）[7, 23]。各省份间病例平均年龄差异不大，例如，2011-2018年安徽省合肥市SFTS病例年龄M为65岁；2011-2018年浙江省SFTS病例年龄M为66岁[25-26]。
SFTS女性病例略多于男性，2010-2018年报告的全国7 721名实验室确诊病例的分析结果显示，SFTS女性病例占52.6%[18]。但不同流行地区间性别分布存在差异。2010-2019年，男性与女性病例数比在江苏省为1.30∶1，辽宁省为1.19∶1，山东省为1.02∶1；而在其他几个省份女性病例稍多，例如河南省男性与女性病例数比为0.67∶1，湖北省为0.88∶1，浙江省为0.93∶1，安徽省为0.93∶1，与全国确诊病例总数的性别比例趋势相同（0.88∶1）[7]。性别差异多源于暴露差异，如河南省从事采茶活动的女性农民较多，采茶是河南省女性群体高发病率的显著危险因素[18]。
参与农业种植活动与采茶行为以及生活在农村丘陵或山林地区的农民是SFTSV感染的高危职业人群[1, 29]。关于SFTS的职业分析显示，SFTS病例中有86.5%（11 958/13 824）是农民，其次是待业/家务工作者（6.7%）和退休人员（2.5%）[7]。SFTS病例在中国的特定人群分布形式主要归因于社会因素和自然因素。我国农村地区大量青壮年常年在外务工，留守老年人成为农村农业生产活动的主要劳动力，农业生产活动环境增加了暴露风险，因此老年人群，尤其是老年农民是SFTS主要发病人群。一项基于全国14个省份、1 842例SFTS病例的整合研究通过多因素logistic回归模型揭示，高龄是SFTS病例死亡的重要危险因素（aOR=1.05）[30]。随着年龄升高，SFTS发病率及病死率均呈现上升趋势[18, 31]。流行病学研究显示，SFTS易感程度和不良结局（重症/死亡）与年龄、性别、基础性疾病等影响机体免疫状态的宿主因素显著相关[32]。不同年龄的机体应对病原体刺激的免疫应答水平存在差异，随着年龄增长，部分细胞因子及免疫细胞水平呈现降低趋势[33-34]，提示不同年龄间的免疫水平差异，可能与高龄人群易感性和死亡风险相对较高有关。
二、流行过程1. 传染源：
（1）媒介蜱虫及宿主动物：蜱是许多重要新发传染病的生物媒介，我国已陆续鉴定了33种能经蜱传播的病原体，其中SFTSV是重要新发蜱传病原体之一[35]。中国河南、湖北省从长角血蜱（Haemaphysalis longicornis）和微小扇头蜱（Rhipicephalus microplus）中检测到SFTSV携带，其中长角血蜱的带毒率（4%~9%）高于微小扇头蜱（0~6%）[1, 36]；中国新疆维吾尔自治区从亚洲璃眼蜱（Hyalomma asiaticum）、草原革蜱（Dermacentor nuttalli）中检测到SFTSV阳性[4]；中国山东省从山羊身上采集到的嗜群血蜱（Haemaphysalis concinna）中检测到SFTSV阳性（4.2%）[37]；韩国从长角血蜱（4.8%~81.2%）、龟形花蜱（Amblyomma testudinarium，6.5%~20.0%）、褐黄血蜱（Haemaphysalis flava，1.2%~5.4%）和日本硬蜱（Ixodes nipponensis，5.7%）中检测到SFTSV阳性[38-39]；日本从龟形花蜱、褐黄血蜱、中国台湾地区血蜱（Haemaphysalis formosensis）、豪猪血蜱（Haemaphysalis hystricis）和大刺血蜱（Haemaphysalis megaspinosa）中均检测到SFTSV阳性[40]。长角血蜱可经卵传播（transovarial transmission）、经期传播（transstadial transmission）SFTSV[41]，说明该蜱种不仅是SFTSV的主要传播媒介，而且是SFTSV的重要储存宿主。
关于SFTSV宿主动物的研究表明，在山羊、牛、绵羊、狗、猪、鸡、水貂等家养动物中均可检测出病毒抗体。其中山羊和牛的抗体阳性率最高，可能是主要的中间宿主[42-44]。中国山东省一项针对家畜携带SFTSV情况的调查结果显示，SFTSV核酸仅在1.7%~5.3%的动物血清中测得，且病毒载量较低，但动物血清及人血清中的SFTSV核酸序列同源性高达95%以上[45]。在日本的一项回顾性研究中，猫被发现携带SFTSV核酸和特异性抗体，并出现相应的临床症状，且病死率高（15/24），被认为能够作为SFTSV的中间宿主存在[46]。此外，韩国也从野猫中检测到了SFTSV核酸（22/126）[47]。依据日本国立感染症研究所（NIID）调查，在山口、熊本等地区的动物医院的饲养犬中，也测出了抗SFTSV抗体[48]。同时，Liu等[49]也从野生啮齿动物（小家鼠、褐家鼠、黑线姬鼠等）和鼩鼱中检测到病毒核酸（1.0%，5/517）和病毒抗体（1.2%，9/755），但检出率相对较低，说明其在SFTSV的自然传播中也起到了一定作用。综上所述，家养牲畜、野生动物或伴侣动物均可能成为SFTSV的中间宿主，其在传播过程中的作用有待进一步揭示。
（2）病例与隐性感染：SFTS确诊病例可作为传染源进一步扩大SFTSV的传播，多项研究报道确诊病例可因共同生活或院内看护发生密切接触SFTS病例进而受到感染，其主要方式为接触传播，如接触病例含有SFTSV的体液或排泄物[50-52]。
SFTS隐性感染者并不罕见，但尚无证据表明隐性感染者具备传播SFTSV的能力。中国的一项Meta分析针对21项同类血清学研究纳入了7个省的共23 848份健康人群血清，结果显示中国中部及东部健康人群SFTSV血清阳性率水平较高（4.3%），表明在中国流行地区存在隐性感染可能[53]。据最近的血清流行病学调查，SFTSV在各流行国家的血清阳性率各不相同，中国农民的血清抗体阳性率较高，而日本健康人群的血清抗体阳性率低于韩国健康人群[54-56]。目前有关SFTSV隐性感染病例的临床数据有限，其对人群健康带来的潜在威胁尚待研究。健康人群发生隐性感染后免疫水平的变化规律，与显性感染病例的免疫应答差异等仍不清楚，更多相关研究可为进一步全面阐释疾病的临床进展过程及致病机制提供理论支撑。
2. 传播途径：SFTS作为一种新发传染病，截至目前，其在自然界中的传播循环模式尚不足够清晰。但是多数研究结论显示，SFTSV可通过一定的媒介传播以及接触传播[57]。
（1）媒介传播：蜱虫被认为是SFTSV在自然界中的主要传播媒介[58]。依据文献报道，大约有10%的SFTS病例在发病前有明确蜱虫叮咬史[59]。SFTS的发病率也与蜱密度随季节消长息息相关[18]。此外，一些经过基因测序比对显示的从SFTS病例身上采集蜱进而分离到的SFTSV毒株与SFTS病例血液中分离的毒株具有较高同源性，证实蜱虫在SFTSV感染过程中的作用[45]。但不同蜱种间的病毒携带能力不等于传播能力，大量针对SFTSV自然宿主的传播实验表明，长角血蜱是SFTSV的优势传播媒介，能够垂直经卵传播、经期传播（幼蜱、若蜱、成蜱）以及通过叮咬方式水平传播给小鼠[60-61]。此外，Hu等[41]对3种蜱种的传播实验表明，在经卵传播实验和叮咬小鼠传播实验中，中华硬蜱（Ixodes sinensis）结果均为阳性，全沟硬蜱（Ixodes persulcatus）和森林革蜱（Dermacentor silvarum）结果均为阴性。值得注意的是，在经期传播实验中，森林革蜱在幼虫（阳性率100%）至若虫（阳性率81.25%）传播实验中呈阳性结果，但在若虫至成虫的传播实验中呈阴性结果。我国蜱虫种类丰富多样，仍需进行更多关于其他蜱种的传播实验以了解不同蜱种对SFTSV的传播效能差异。在其他包括蚊、牛虱等吸血节肢动物中，尚未发现SFTSV的证据[60, 62]。虽然蜱虫SFTSV感染率普遍较低[63-64]，尚不足以独自维持SFTSV在自然界的传播循环，但是在叮咬脊椎动物时，可作为传播媒介将SFTSV传播给脊椎动物，也可作为储存宿主感染SFTSV。如此循环往复，使得SFTSV传播在自然界中实现持久循环。
（2）人-人传播：江苏省CDC的一项关于SFTS人与人传播的最新研究显示，在1996-2019年中国和韩国累计报道27起SFTS人际传播集群。在我国，续发病例主要集中在中、东部的老年人中，主要发生在5、6和10月[65]。感染急性期的SFTS病例及重症病例的血清SFTSV病毒载量水平较高，传染性较强，密切接触者具有高危感染性[66]。此外，SFTS病例的体液、呕吐物等也被证实具有一定的传染性，在无有效防护下接触SFTS病例体液、呕吐物等也是感染SFTSV的危险因素[67]。Gong等[68]的调查中还提出，气溶胶传播也是实现SFTSV人与人传播的可能方式。一项针对发生于2006年中国安徽省的SFTS聚集病例的调查结果显示，续发病例发病前有首发病例血液及分泌物接触史[52]。在中国山东省蓬莱市的一起聚集性疫情调查中，研究者同样发现，8例续发病例均与首发病例有过密切接触，且血清病毒学检测显示病毒基因同源性达100%。进一步证实了SFTSV在人与人之间传播的风险[69]。日本从1例病毒核酸已转阴的SFTS病例的精液中检出SFTSV核酸，提示该病存在经性传播风险[70]。此外，多个病例报告显示接触感染病例的血液或其他体液会导致病毒传播，并可以造成隐性感染[71-72]。2012年中国辽宁省报道的一名隐性感染者，在首发病例死亡后进行了尸体处理，导致直接接触确诊病例口腔中血液而引发感染[72]。2016年韩国的一项家庭聚集性病例中也描述了一位密切接触者感染SFTSV后成为隐性感染者[73]。考虑到血液传播风险，疫情流行区中国信阳地区针对献血者进行了SFTSV病毒检测，阳性率仅为0.02%，献血人群存在低病毒感染率和无病毒血症的现象，表明目前SFTSV在中国通过输血传播风险不高，对血液制品安全的影响有待评估[74]。
虽然人-人间的传播机制尚待明确，但以上事实仍提示，采取必要、正确的防护措施将可有效避免医护工作者或陪护人员感染SFTS的发生。
3. 人群易感性：人群对SFTSV普遍易感。如上所述，居住在流行地区的农民，尤其是居住在森林地带或丘陵地区并在田间从事劳作的农民，暴露于蜱虫或接触宿主动物的人群为主要高危人群[54, 75]。
近年来，SFTS发病的遗传易感性逐步受到关注并得以探讨。2014年4月下旬至5月中旬，中国东南部地区浙江省临海县发生一起SFTS聚集性病例，三姐妹被蜱叮咬后感染SFTSV均死亡，提示SFTS病例死亡可能与遗传易感性有关，遗传易感性很可能是重症SFTS和致命结局的决定因素之一[76]。另一研究证实了遗传易感性在SFTS感染中发挥重要作用，通过对1 020例实验室确诊的SFTS病例和1 353例对照进行检测基因分型，分析发现SFTS病例急性期血小板衍生生长因子-BB基因（platelet derived growth factor，PDGF-BB）表达明显减少，PDGF-BB基因rs1800818多态性与宿主对SFTS的易感性显著相关。含G等位基因的基因型比AA基因型增加了SFTS感染的风险。这表明PDGF-BB基因内的SNP可能会损害机体对SFTSV感染的正常反应能力，导致PDGF-BB基因的转录和分泌减少，最终导致SFTS发生的易感性增加[77]。
三、传播流行的影响因素SFTS是以蜱为主要传播媒介的人畜共患病，家养牲畜、野生动物均是其潜在宿主动物，因此，所有能增加人类与蜱或宿主动物直接或间接接触的可能因素都能对SFTS的传播流行产生影响。
中国开展的SFTS流行病学研究表明，职业（农业采茶者、农民和林业工人）、个人行为（耕作、农场工作时间、割草）以及生活环境（灌木、森林、灌溉农田）与SFTSV感染风险增加有关[54, 78]。Hu等[71]通过多元logistic回归分析表明，疾病发作前两周有蜱虫叮咬史（OR=8.04）、房屋周围存在杂草和灌木（OR=3.46）是SFTSV感染的主要危险因素；相反，在户外活动中采取预防措施（OR=0.12）是SFTSV感染的重要保护因素。值得关注的是，在日本SFTS高发县针对兽医进行了血清流行病学调查，发现2.2%（2/90）的兽医携带病毒抗体，提示兽医存在职业性暴露感染，该职业群体需受到更多的关注[21, 79]。
能为蜱虫生长和繁殖提供便利的生态环境和气象因素以及动物密度和丰富度会影响人类感染SFTSV的机会[26]。SFTS病例主要分布于温带湿润气候或亚热带气候覆盖区域[18]。Miao等[18]的研究认为，影响SFTS感染最重要的环境因素是海拔高度，相对分布值（relative contribution）为17.32，该影响为负向相关，如在平均海拔低于1 000 m的地区，患病的风险更高。Wu等[26]的研究认为，影响SFTS最重要的气象因素为月平均气压，在低于1 006.51 hPa的平均气压下有单一效应峰。其后依次为月平均温度（效应峰值范围：21.5 ℃~23.6 ℃和28.9 ℃~30.0 ℃）、月平均相对湿度（> 81.39%）、月平均2 min风速（效应峰值范围：1.40 m/s~1.53 m/s）和月度日照时间（> 209.54 h），影响最小的是月降水量（效应峰值范围：189.42~232.74 mm和71.86~90.42 mm）。近期，Wang等[80]提出，大多数流行区域（构成比为63.8%）被酸性土壤覆盖，而非流行区域仅有29.1%覆盖。Guerra等[81]的研究中，蜱的丰度与酸性土壤呈负相关。但山东省疫区酸性土壤分布普遍，这种现象与Guerra等[81]的研究结论相反。目前不一致的发现仍需要更多的生态学研究来澄清。
四、小结SFTS是以亚洲东部及南部地区为主要流行区的新发传染病，既可通过媒介蜱虫叮咬传播，也可发生人间接触传播，该病起病急、进展迅速、病死率高，逐渐成为一个全球性的重要公共卫生问题。传播实验证实长角血蜱可高效传播SFTSV，是否存在其他重要传播媒介仍需进一步研究。候鸟迁徙可能促进了SFTS的跨地区传播，但目前相关研究还十分有限。不同国家或流行区的病毒多样性，及其对疾病传播的影响研究尚不清晰，仍需进一步阐明。目前尚无批准的疫苗或特异性抗病毒药物，仍需通过早发现、早诊断、早治疗的方法进行病情控制，以提高疾病预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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