2021, Vol. 42
文章信息
- 陈慧娟, 郑旭彬, 王芸, 李进岚, 徐飚.
- Chen Huijuan, Zheng Xubin, Wang Yun, Li Jinlan, Xu Biao
- 基于肺结核患者耐药风险的筛查策略对耐多药结核病发现效果的评价
- Evaluation of screening strategies of multidrug-resistant tuberculosis among pulmonary tuberculosis patients of the different risk levels
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(12): 2164-2169
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(12): 2164-2169
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210125-00063
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文章历史
收稿日期: 2021-01-25
2. 复旦大学公共卫生学院教育部公共卫生安全重点实验室, 上海 200032;
3. 贵州医科大学医药卫生管理学院, 贵阳 550001
2. Key Laboratory of Public Health Safety of the Ministry of Education, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. School of Medicine and Health Management, Guizhou Medical University, Guiyang 550001, China
我国是全球结核病高负担国家之一，根据WHO《2020年全球结核病报告》[1]，2019年我国新增肺结核病例72.83万，其中实验室确诊的耐多药/利福平耐药结核病（multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）1.82万，广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）377例，与估算的MDR/RR-TB病例数6.5万（95%CI：4.9万~8.3万）相比存在较大缺口，提示我国依然面临MDR/XDR-TB发现率低的挑战。为提高我国MDR/XDR-TB患者的发现水平，“十二五”和“十三五”全国结核病防治规划[2-3]提出了“对病原学检查阳性肺结核患者和耐多药肺结核高危人群进行耐药筛查”的策略。近年来，贵州省以国家规划为导向，加大实验室检测力度，结核菌的培养及药物敏感检测能力大幅提升，在耐药结核病患者发现方面取得一定进展。本研究旨在对贵州省2012-2019年结核病的耐药监测进行回顾性分析，评价不同耐药风险人群中MDR/XDR-TB患者的发现情况，为进一步制定精准、高效的防控策略提供依据。
对象与方法1.研究对象：2012-2019年中国疾病预防控制信息系统“结核病管理信息系统”中，在贵州省登记报告的开展耐药监测的肺结核病例。
2.研究方法：县级结核病定点医院对监测对象留取痰标本，抗酸染色涂片检查后进行结核分枝杆菌分离培养，培养阳性的菌株送市（州）级结核病实验室进行药物敏感试验。市（州）级CDC或市（州）级结核病定点医院采用WHO推荐的基于固体培养基的比例法开展药物敏感性检测和菌种鉴定，药敏检测的药物包括异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星和卡那霉素。结核病实验室每年接受中国CDC结核病参比实验室抗结核药物敏感试验熟练度测试及省级参比实验室室间质控，以确保药物敏感性检测的试验质量。
3.有关定义：
（1）MDR-TB和XDR-TB的定义参照《结核病分类（WS 196-2017）》[4]，其中MDR-TB指结核分枝杆菌对包括异烟肼、利福平同时耐药在内的至少2种的一线抗结核药物耐药；XDR-TB指结核分枝杆菌除对一线抗结核药物异烟肼、利福平同时耐药外，还对二线抗结核药物氟喹诺酮类抗生素中至少1种产生耐药，以及3种注射药物（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的至少1种耐药。
（2）MDR-TB高风险人群的定义参照WHO全球结核病报告[5]。MDR-TB的“五类高风险人群”分别为慢性患者/复治失败、初治失败、复发和返回、2/3个月末痰涂阳和MDR-TB病例的密切接触者。2012-2015年期间贵州省对MDR-TB的高风险人群定义为复治失败、2/3个月末痰涂阳和MDR-TB患者的密切接触者，2016-2019年期间完善为MDR-TB的“五类高风险人群”。
4.统计学方法：组间差异比较采用χ2检验，cOR（crude odds ratio）值、aOR（adjusted odds ratio）值及其95%CI采用logistic回归模型计算，用于评估不同耐药风险结核病患者与MDR/XDR-TB发现之间的关联。计算人群归因危险度百分比[6-7]（population attributable risk proportion，PARP），用于评估不同耐药风险患者对MDR/XDR-TB发现的贡献程度，计算公式：
其中，P是每个耐药风险组中结核病患者的比例，OR是被诊断患有MDR/XDR-TB的比值比cOR。采用Microsoft Excel 2019软件对数据进行整理，SPSS 25.0软件进行统计学分析，检验水准α=0.05。
结果1.基本情况：2012-2019年全省共登记治疗肺结核患者325 934例，其中有29 139例（8.94%）结核病例进行痰培养，培养阳性占70.34%（20 500/29 139），培养阳性菌株中获得药物敏感试验结果的占91.90%（18 840/20 500），其中非结核分枝杆菌占1.80%（334/18 840）。在18 506例开展耐药筛查的结核病例中，男性占68.65%（12 705/18 506），25~54岁占47.69%（8 826/18 506），流动人口占11.02%（2 040/18 506）。按照患者分类，属于MDR/RR-TB“五类高风险人群”的慢性患者/复治失败、初治失败、复发和返回、2/3个月末痰涂阳患者合计占19.65%（3 637/18 506），但缺乏MDR-TB病例的密切接触者这一高风险人群。见表 1。
2.耐药筛查结果：在18 506例开展耐药筛查的病例中检出的耐药患者占15.90%（2 943/18 506），MDR/XDR-TB占5.42%（1 003/18 506）。不同市（州）间耐药患者检出有差异，前3位分别为铜仁市24.91%（527/2 116）、遵义市20.09%（312/1 553）、贵阳市18.85%（305/1 618），差异有统计学意义（χ2=288.15，P < 0.001）。此外，不同市（州）间MDR/XDR-TB患者检出有差异，前3位分别为贵阳市13.41%（217/1 618）、遵义市11.01%（171/1 553）、铜仁市5.95%（126/2 116），差异有统计学意义（χ2=394.23，P < 0.001）。见表 2。
3.不同耐药风险患者对MDR/XDR-TB发现的贡献：2012-2019年，除2012与2013年外，其他年份高风险人群中MDR/XDR-TB的发现风险显著高于低风险人群，调整了性别和年龄后的aOR值从4.48（95%CI，1.74~11.52）至13.34（95%CI，8.76~20.29）不等。此外，高风险人群对MDR/XDR-TB病例发现贡献显著，合计PARP为57.00%，但也不可低估以新患者为主的低风险人群中发现的MDR/XDR-TB病例所占比例。2013年PARP为负值，提示该年度高风险人群筛查对MDR/XDR-TB发现没有显著贡献[6]。见表 3。
在高风险人群中尤其以“慢性患者/复治失败”发展为MDR/XDR-TB的风险最高，aOR值为16.36（95%CI：11.73~22.82）；各类高风险人群对MDR/XDR-TB病例发现的贡献不同，最低的是2/3个月末痰片涂阳，PARP为2.30%，最高的是复发和返回，PARP为21.70%。见表 4。
4.各年度MDR/XDR-TB病例发现情况：2012-2019年，3 637例高风险人群中筛查出MDR/XDR-TB合计578例，检出率为15.89%（578/3 637），从14 869例低风险人群中筛查出MDR/XDR-TB累计425例，检出率为2.86%（425/14 869），高风险人群中检出率高于低风险人群，差异有统计学意义（χ2=110.76，P < 0.001）。如图 1所示，高风险组不同年度间MDR/XDR-TB病例检出差异较大，最高的是2014年的40.07%（119/297），最低的是2013年的1.67%（1/60），年度间差异有统计学意义（χ2=208.68，P < 0.001）；低风险组不同年度间MDR/XDR-TB病例检出有差异，最高的是2015年的8.20%（40/488），最低的是2018年的1.83%（30/1 635），差异有统计学意义（χ2=208.68，P < 0.001）。见图 1。贵州省MDR/XDR-TB病例的发现总体处于上升态势，2014年发现的MDR/XDR-TB病例最多，2015年病例发现出现回落；除2018年外MDR/XDR-TB发现病例数呈逐年上升趋势，于2019年达到高峰，是近8年来MDR/XDR-TB病例发现最多的一年。
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| 图 1 2012-2019年高风险和低风险病例中检出耐多药/广泛耐药结核病比例 |
根据2020年WHO报告[1]，中国2019年结核病例数位于全球第三位，是世界结核病高负担国家之一，同时也是MDR-TB高负担国家之一，全球14%的MDR-TB病例位于中国。MDR/XDR-TB的发现是结核病防控面临的挑战之一，并成为21世纪结核病防控工作的重点和难点[8]。早期发现诊断MDR-TB，减少家庭和社区传播的风险，是重要的防控策略[9]。“十二五”和“十三五”期间，我国在这方面采取了一系列措施来加强耐多药患者的发现，取得了较好的进展[10]。
根据贵州省2012-2019年监测数据，高风险人群中MDR/XDR-TB检出率为15.89%，低风险人群中检出率为2.86%，低于浙江、上海等东部省份的报道[11-12]，也低于2020年WHO估计的我国在新患者中MDR-TB为7.1%（5.6%~8.7%），治疗过的患者中MDR-TB为23%（23%~24%）的水平[1]。耐多药的高风险人群对MDR/XDR-TB病例的贡献率虽然很高，但是不可忽视因耐药结核病传播而导致的新患者，及时发现和治疗新发患者中的耐药患者对控制耐药结核病在人群中的传播有重要意义[6, 11, 13]。本研究数据显示，贵州省除2019年耐药检测量达到9 143例外，其余年份的监测力度相对于全省每年报告的4万例肺结核而言[14]，依旧比较有限，其原因与全省各级结防机构对耐药工作的政策及经费的支持力度密切相关。由于筛查覆盖面不够，因此贵州省在不同风险人群中MDR/XDR-TB的检出率有可能被低估。在贵州省发现的MDR/XDR-TB病例中没有来自五类高风险人群的“MDR-TB病例的密切接触者”，其原因可能是MDR/XDR-TB患者发现诊疗延迟[15-16]，部分患者在漫长的药敏结果等待中就出现了丢失或死亡，难以对其密切接触者进行追踪筛查。本研究结果提示对MDR/XDR-TB病例的密切接触者进行筛查在贵州省是一项被忽略的工作，在今后的防控中应作为重点之一进行推进。
贵州省开展耐药筛查的数量从2012年的457例上升到2019年的9 143例，2019年筛查量较2012年提高了20倍；MDR/XDR-TB病例的发现也呈上升趋势，MDR/XDR-TB病例从2012年的21例上升到2019年的293例，较2012年提高了14倍。贵州省从2012年开始加强县级实验室建设，到2017年实现以县为单位培养能力全覆盖；从2014年对市（州）级耐多药结核病定点医院实施准入评审机制[17]，逐步推进各市（州）耐多药筛查的检测能力，到2019年实现9个市（州）10家耐多药定点医院全覆盖，使MDR/XDR-TB病例发现得以逐年提高，于2019年达到历年来最高值。随着筛查覆盖面的不断提高，MDR/XDR-TB病例的发现随之增加，耐药结核病防控任重道远。
在“十二五”结核病防治规划实施期间，2014年发现的MDR/XDR-TB患者达175例，得益于全球基金结核病控制耐多药防治项目对贵阳市和遵义市两个项目点的支持[18]，在项目停止支持后，2015年耐多药患者的发现出现短暂下滑。而“十三五”规划实施期间，贵州省已逐步摆脱对外援项目的依赖，耐多药结核病筛查工作逐步步入正轨。从各市（州）来看，贵阳市和遵义市MDR/XDR-TB的发现率高于其他市（州），主要由于这两市是贵州省最早获批开展耐多药结核病诊疗的市（州），其医疗条件及地理位置所具有的优势使全省其他市（州）的耐药结核病患者纷纷前往就诊。本研究由于数据来源于“结核病管理信息系统”，时间跨度较长，对MDR/XDR-TB五类高风险人群的分类判定依赖于县级结核病定点医院临床医生对患者的询问，未能对分类的准确性进行复核是本研究的局限性。
综上所述，随着贵州省耐药监测力度的加大，预测未来MDR/XDR-TB病例数仍会保持上升趋势。除患者发现外，还需要不断加强、完善和落实耐药患者防控及医疗保障政策[19-20]，确保发现的患者得到进一步的救治和管理，才能有效控制MDR/XDR-TB疾病在人群间的传播。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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