2021, Vol. 42
文章信息
- 朱国玲, 陈朔华, 樊学东, 樊家成, 门秀丽, 张艳敏, 孙秋, 张冰, 吉瑞更, 王珊, 佟博, 张杰, 吴寿岭, 蒋晓忠.
- Zhu Guoling, Chen Shuohua, Fan Xuedong, Fan Jiacheng, Men Xiuli, Zhang Yanmin, Sun Qiu, Zhang Bing, Ji Ruigeng, Wang Shan, Tong Bo, Zhang Jie, Wu Shouling, Jiang Xiaozhong
- 基线BMI水平对急性胰腺炎发病风险影响的前瞻性队列研究
- A prospective cohort study on BMI levels and risk of acute pancreatitis
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(12): 2131-2137
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(12): 2131-2137
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20201027-01286
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文章历史
收稿日期: 2020-10-27
2. 开滦员工健康保障中心, 唐山 063000;
3. 开滦总医院心胸外科, 唐山 063000;
4. 内蒙古科技大学包头医学院, 包头 014010;
5. 华北理工大学, 唐山 063000;
6. 唐山中心医院消化内科, 唐山 063000;
7. 开滦总医院肝胆外科三病区, 唐山 063000;
8. 开滦总医院心内科, 唐山 063000
2. Healthcare Center of Kailuan Group, Tangshan 063000, China;
3. Department of Cardiothoracic Surgery, Kailuan General Hospital, Tangshan 063000, China;
4. Baotou Medical College, Inner Mongolia University of Science and Technology, Baotou 014010, China;
5. North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, China;
6. Department of Gastroenterology, Tangshan Central Hospital, Tangshan 063000, China;
7. No.3 Ward of Hepatobiliary Surgery, Kailuan General Hospital, Tangshan 063000, China;
8. Department of Cardiology, Kailuan General Hospital, Tangshan 063000, China
目前肥胖已成为一种全球性疾病，其发病率逐年升高[1-2]。根据WHO全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）的分析显示[3]：1980-2013年全世界肥胖/超重的成年人比率增长了27.5%。有文献报道，美国自2000年始因病理性肥胖住院人数增加了约314%[4]，而与肥胖关联密切的急性胰腺炎（AP）发病率也呈增长趋势[5]，2009年美国因AP住院患者27.4万余人[4]，比1988年增加2倍以上[6]。AP发病率上升与全球肥胖流行几乎同时发生[7]，提示肥胖可能与AP发病有一定关系。欧、美洲地区前瞻性研究均证明较高的BMI与AP的发病风险相关[8-9]，但瑞典一项研究发现BMI与AP的发病风险无关[7]。BMI升高是否引起AP发病风险增加尚存在争议。
中国健康营养调查（China Health and Nutrition Survey，CHNS）的数据显示[10]：1993-2009年，成年人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%，总体呈线性增长。2016年的研究结果表明，我国目前已有接近1亿的肥胖人口，肥胖症总人数已超过美国，位居世界首位[11]，但我国鲜有肥胖与AP发病风险关系的前瞻性研究报道。本研究采用前瞻性队列研究方法，利用开滦研究（临床试验注册号：Chi-CTR-TRNC-11001489）数据资料，分析基线BMI水平与AP发病风险的关系，旨在探讨BMI水平对中国人群AP发病风险的影响。
对象与方法1.研究对象：2006年7月至2007年10月开滦总医院及所属10家医院对开滦集团在职和离退休职工进行第一次健康体检，此后每二年随访1次。本研究以首次参加2006-2007、2008-2009年健康体检的人群作为观察对象，收集所有查体人员相应的流行病学、人体测量学及实验室检查指标。本研究遵守赫尔辛基宣言原则，并通过开滦医疗集团伦理委员会审核批准（[2006]医伦字5号）。
2.纳入标准和排除标准：
（1）纳入标准：①首次参加2006年7月至2007年10月、2008年7月至2009年10月健康体检的开滦集团在职和离退休职工；②同意参加本研究并签署知情同意书者。
（2）排除标准：①有胰腺炎病史者；②基线BMI资料缺失者；③有恶性肿瘤史及妊娠等可能影响BMI水平者。
3.相关定义和诊断标准：流行病学调查、人体测量学指标和生物化学指标检测见本课题组已发表的文献[12]。体格检查时由研究人员测量身高、体重，按体重除以身高的平方（kg/m2）计算BMI值。吸烟定义为每天≥1支，持续1年以上。饮酒定义为平均每日饮白酒（乙醇含量 > 50%）≥100 ml，持续1年以上。体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间≥30 min。胆石症确定：根据《超声诊断学》胆石症诊断标准：腹部超声检查发现胆囊内有形态稳定的强回声团，后方伴声影，并随体位改变而移动，可确诊为胆囊结石；因患胆石症行胆囊切除术者；胆管扩张，胆管腔内有形态稳定的强回声团，后方伴声影，强回声团与胆管壁之间分界清楚，可随体位改变移动，可确诊为胆管结石。新发AP指既往无AP病史，随访期间发生包括轻症、中度重症、重症AP事件。根据新修订的《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》诊断标准进行诊断[13]，典型AP的诊断至少存在以下3项特征中的2项：腹痛、血浆淀粉酶或脂肪酶超过正常上限的3倍以上、AP的典型影像学表现。
4.随访和终点事件的确定：以观察对象参加第一次健康体检时间为随访起点，以新发AP事件、死亡或至随访结束（2019年12月31日）为随访终点，发生2次以上AP计为1次AP事件，以最先发生AP的时间和事件为结局，每年由经过培训的医务人员，通过唐山市职工医疗保险定点结算系统提供的住院信息，检索观察对象AP的发病情况，到新发病例诊治的医院收集AP住院资料并核实确认。因医保系统的完整性，随访没有丢失，AP病例没有漏诊。
5.统计学方法：观察对象健康体检资料由各医院统一培训的专业人员录入，通过网络上传至开滦总医院Oracle 10.2数据库，应用SAS 9.4软件进行统计学分析。根据《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识》定义的BMI分类标准[10]，将观察人群分为正常体重组（BMI < 24 kg/m2），超重组（BMI 24~kg/m2），肥胖组（BMI≥28 kg/m2）。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用绝对频率和百分比表示，组间比较采用χ2检验，以Kaplan-Meier法计算不同分组中AP累积发病率，累积发病率的组间比较采用log-rank法进行检验。采用人年发病率（发病密度）计算不同BMI分组中的AP发病率，发病密度计算：万人年发病率=各组发病例数/各组总随访时间（人年）×10 000。采用Cox比例风险回归模型计算3组新发AP的HR值（95%CI）。将BMI以连续性变量的形式带入Cox模型中，分析BMI每增加1 kg/m2发生AP的HR值（95%CI）。此外，根据年龄、性别分层进行亚组分析，计算各分层AP的HR值（95%CI）。敏感性分析：排除随访2年内发生AP的患者，重复Cox比例风险回归模型进行分析。P < 0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。
结果1.基线资料：2006-2007和2008-2009年首次参加健康体检的开滦集团在职及离退休职工共计126 847人，排除AP病史者21人、BMI资料缺失者2 410人，排除恶性肿瘤者439人、女性妊娠者136人，最终纳入统计分析者123 841人，其中男性99 051人，女性24 790人，年龄（51.01±12.99）岁。正常体重组49 682人、超重组51 523人、肥胖组22 636人，3组间观察对象的性别比、年龄、BMI、SBP、FPG、TC、HDL-C、TG以及吸烟、饮酒、教育年限≥9年、体育锻炼≥3次/周、高血压病史、糖尿病史、胆石症的比例差异有统计学意义（均P < 0.01）。见表 1。
2.观察对象AP发生率的组间比较：在随访（11.94±2.13）年期间，共发生AP 395例，总人群AP发病密度为2.67例/万人年，其中正常体重组新发AP 130例，发病密度为2.20例/万人年；超重组和肥胖组新发AP分别为168例和97例，发病密度分别为2.72例/万人年、3.58例/万人年；3组新发AP的累积发病率分别为0.32%、0.40%、0.49%，经log-rank法检验，累积发病率的组间比较差异有统计学意义（χ2 =13.17，P< 0.01）。见图 1。
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| 图 1 不同BMI水平急性胰腺炎累积发病率 |
3.影响AP事件的Cox比例风险回归模型：调整相关因素后，超重组和肥胖组发生AP的HR=1.17（95%CI：0.92~1.48）和1.45（95%CI：1.10~1.92）。将BMI以连续性变量的形式带入Cox模型中，BMI每增加1 kg/m2，发生AP的HR=1.03（95%CI：1.00~1.07）。见表 2。与非胆石症组人群相比，胆石症人群发生AP的HR=2.15（95%CI：1.11~4.18）；TG每增加1 mmol/L，发生AP的HR=1.07（95%CI：1.06~1.09）；与教育年限 < 9年的人群相比，教育年限≥9年的人群发生AP的HR=0.67（95%CI：0.50~0.89）。见表 3。
按年龄分层，以正常体重组为对照，年龄 < 60岁时，超重组和肥胖组发生AP的HR值（95%CI）分别为1.18（0.89~1.57）和1.58（1.14~2.19）；BMI每增加1 kg/m2，发生AP的HR值（95%CI）为1.25（1.06~1.48）。年龄≥60岁时，超重组和肥胖组发生AP的HR值（95%CI）分别为1.20（0.77~1.87）和1.19（0.68~2.09）；BMI每增加1 kg/m2，发生AP的HR值（95%CI）为1.10（0.84~1.45）。按性别分层，男性超重组和肥胖组发生AP的HR值（95%CI）分别为1.15（0.89~1.49）和1.40（1.03~1.90）；BMI每增加1 kg/m2，发生AP的HR值（95%CI）为1.18（1.01~1.38）。女性超重组和肥胖组发生AP的HR值（95%CI）分别为1.06（0.57~1.98）和1.62（0.81~3.21）；BMI每增加1 kg/m2，发生AP的HR值（95%CI）为1.26（0.89~1.79）。见表 4。
4.敏感性分析：排除随访2年内发生AP的患者43例，Cox比例风险回归分析显示，以正常体重组为对照，超重组和肥胖组发生AP的HR=1.30（95%CI：1.01~1.68）和1.60（95%CI：1.18~2.15）。
讨论本研究人群来自开滦研究队列，通过分析研究人群不同基线BMI水平对新发AP发病风险的影响发现，肥胖是独立危险因素，且在中青年男性人群中发病风险更高。
基于我国开滦研究队列，分析显示BMI值越高，AP的发病风险越大。与正常体重组人群相比，肥胖组人群AP发病风险增加了45%；BMI每增加1 kg/m2，AP的发病风险增加3%，BMI对AP发病风险的影响呈剂量效应关系，与Hansen等[8]及Prizment等[9]的研究结果一致。Hansen等[8]对丹麦哥本哈根纳入的118 085人组成的队列进行前瞻性研究，而Prizment等[9]对美国爱荷华州36 436例 > 65岁老年女性组成的前瞻性队列进行研究，均发现BMI≥25 kg/m2与AP的较高风险相关；最近Choi等[14]在一个约513 000例韩国人的前瞻性研究中，发现BMI > 27.5 kg/m2时，AP的发病风险增加，这些研究结果均支持超重/肥胖是AP发生的危险因素。但瑞典约68 158人的前瞻性研究未发现BMI与AP的发病风险有关[7]，该项研究人群体重和身高均为自我报告，且只有46~84岁的人群参与，而在本研究中，身高和体重均为专业人员测量所得，而且年龄范围广，因而本研究结果更为可靠。
本研究对年龄进行分层，< 60岁中青年肥胖人群AP的发病风险增加了58%，而≥60岁肥胖人群对AP发生风险的影响未观察到显著性意义。本研究结果提示BMI与AP的发病风险不仅呈剂量依赖效应，而且可能有年龄依赖效应。有日本研究发现中青年肥胖人群高血糖的发病风险高于老年人群[15]。研究还发现肥胖与其他代谢紊乱如高TG、高LDL-C的相关性也随着年龄的增加呈下降趋势。这些结果提示高BMI对糖、脂代谢的不良影响也呈年龄依赖效应，随年龄增加发生不良代谢结果的风险下降，这也间接支持本研究结果。
研究还发现，男性肥胖组人群发生AP的风险增加了40%，而女性肥胖组对AP发生风险的影响无统计学意义，可能与本研究的男性人群占比较大且更倾向与AP相关的不良生活方式相关，也可能与男性患者较女性患者缺乏促进脂质代谢的雌激素有关[16]。而Xiao等[17]的流行病学调查研究认为不同性别对AP发病影响无明显差异。关于性别对肥胖人群AP发病风险的影响，有待进一步研究验证。
在排除随访2年内发生AP的人群数据后，肥胖组AP的发病风险增加了60%，BMI与AP发病风险的相关性仍然有统计学意义，进一步证实本研究结果可靠。
肥胖被认为是一种慢性低度炎症，不仅可使AP的发病风险增加，也是AP预后不良的危险因素[18]。肥胖在AP发病机制中的作用尚未完全明确，可能与下列因素有关：首先，BMI的增加会导致胰腺内脂肪含量的增加，对胰腺组织本身有直接的生物毒性[19-20]；其次脂肪分解释放出大量游离脂肪酸，可直接损伤胰腺腺泡细胞及血管内皮细胞，使胰腺局部缺血、缺氧、酸性环境形成，加速胰蛋白酶原活化，加重对胰腺的自身消化和损害[21]；此外肥胖可导致脂肪因子失衡，引起炎症、代谢失调及多靶器官损害[22]。
多数研究认为胆石症是AP最常见的危险因素[23]，本研究发现，与非胆石症组人群相比，胆石症人群发生AP的HR=2.15（95%CI：1.11~4.18），研究结果支持胆石症是AP的危险因素。研究还发现TG也是AP的危险因素，而文化程度是AP的保护因素，这一研究结果与本课题组前期研究发现一致[24]。
本研究优势在于队列人群样本量大，失访率和漏报率低。但由于随访时间相对较短，可能导致终点事件发生不完全，使新发病例较少。
综上所述，本研究认为肥胖人群发生AP的危险增加，尤其是中青年男性肥胖人群，应积极进行生活方式干预，以预防AP的发生。肥胖是WHO公认的全球流行性疾病，其发生率逐年升高，肥胖所导致的相关并发症如心脑血管疾病、2型糖尿病、肿瘤、胆石症和胰腺炎等疾病的发病风险也在增加[5, 25]，所以对肥胖人群给予科学合理的营养治疗联合运动干预，合理控制体重，不仅可预防心脑血管疾病及糖尿病、肿瘤、胆石症等疾病的发生，还可预防AP的发生。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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