童年期不良经历（Adverse Childhood Experience，ACE）指发生在0~17岁儿童的压力或创伤性事件。通常包括情感、身体及性虐待、情感和身体的忽视、家庭功能丧失（包括家庭成员药物滥用、精神疾病、犯罪行为、家庭暴力及父母离婚或分居）等^[1]。有2/3的美国人至少经历过1种ACE暴露^[2]。ACE会对全生命周期的健康状况产生远期影响^[3]，研究发现ACE与心脏病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病等多种慢性病患病风险存在关联^[4-8]。随着人口老龄化进程不断加速，预计到2050年中国将有4亿老年人，占总人口的30%，同时老年人口作为慢性病易患人群，其较高的慢性病发生率给公共卫生系统带来巨大的疾病负担^[9]。目前国外关于ACE与成年后患慢性病关系的研究较多，但是国内研究相对较少^[10]。因此，本研究利用“中国健康与养老追踪调查”（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）队列数据，分析ACE暴露对中老年人共患慢性病的影响，为提高我国中老年人健康水平、延长健康预期寿命提供一定参考。

资料与方法 (1) 数据来源

使用CHARLS数据^[11]，该项目于2011年实施基线调查，基线调查在全国28个省（自治区、直辖市）150个县（区）的450个村委会（居委会）开展，调查对象包括≥45岁人群及其家人。分别于2013、2014、2015年开展追踪调查，其中2014年开展生命历程专项调查。本研究选用2014年生命历程调查数据作为ACE暴露的基线数据，2015年数据为慢性病结局随访数据，构建ACE暴露与成年期共患慢性病关联的回顾性队列。

研究对象纳入标准：①2015年调查时成功随访且存活的人群；②接受基线调查时年龄≥45岁；③2015年随访调查时参与体检且身高、体重数据正常；④基线调查时儿童期健康状况良好（排除儿童期因健康休学≥1月、卧床≥1月、住院≥1月、一年内住院 > 3次的人群）。最终筛选出12 537人。具体样本筛选过程见图 1。

(2) 基线调查

采用回顾性队列研究方法，以2014年调查中年龄≥45岁的中老年人作为基线人群。调查内容：①中老年人基本人口学特征（年龄、性别、城乡、婚姻）来源于2014年生命历程调查数据。成年后的健康相关因素如吸烟、饮酒、BMI和文化程度从2011年基线数据库和2013年随访数据库中获得；②ACE暴露来源于2014年生命历程调查数据：本研究将ACE具体为研究对象在17岁之前的不良经历：身体上或情感上的暴力虐待或忽视；社区安全情况差；家庭成员死亡；父母存在药物滥用、吸烟、酗酒和赌博问题；家庭成员精神健康问题；家庭成员身体健康问题；父母感情不和争吵、分居或家庭成员犯罪而造成的情感支持缺失；家庭经济状况差等。ACE暴露的测量包括8个维度24个问题，具体条目见表 1。本研究所构建的测量维度主要参考美国CDC Kaiser Permanente调查关于ACE的测量量表所涉及维度及其他研究中所增加的维度^[12-15]。研究因素处理方法：将ACE暴露的8个维度24个条目处理成（0~1）变量，表示受访者在童年期是否经历过这种不良经历，进而将24个条目进行汇总得到ACE得分，然后按ACE分数分成4组（< 4、4~、6~、≥9分），表示个体ACE暴露等级。

(3) 随访调查

为了尽可能降低失访和受访者死亡对样本规模的影响，保证样本一致性，本研究使用2015年的追踪调查获得的慢性病患病情况作为结局数据。随访调查内容：记录研究对象自报、且经过医生确诊的高血压、血脂异常、糖尿病或血糖升高（包括糖耐量异常和FPG升高）、癌症（不包括轻度皮肤癌）、慢性肺部疾患如慢性支气管炎或肺气肿、肺心病（不包括肿瘤或癌）、肝脏疾病（除脂肪肝、肿瘤或癌外）、心脏病（如心肌梗死、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭和其他心脏疾病）、中风、肾脏疾病（不包括肿瘤或癌）、胃部疾病或消化系统疾病（不包括肿瘤或癌）、情感及精神方面问题、与记忆相关的疾病（如老年痴呆症、脑萎缩、帕金森病）、关节炎或风湿病、哮喘14种常见慢性病患病情况。自报慢性病发生率与其他研究显示结果接近^[9]，表明随访结果可靠。

研究结局处理方法：本研究中根据自报慢性病患病情况，对中老年人患病进行汇总求和，得到每个样本患慢性病数量。

(4) 缺失数据处理方法

最终进入队列的人群中自变量吸烟、饮酒、文化程度、城乡和婚姻存在缺失值，但缺失比例 < 5%且呈现随机缺失模式。因此，本研究使用基于链式方程的多重插补法对缺失值进行了填补，针对缺失值变量类型的不同，使用随机森林算法进行5次重复交叉验证拟合模型^[16-17]。

(5) 统计学分析

利用R软件分析中老年人ACE暴露对其患慢性病的影响。使用频数、百分比描述各变量的分布情况及各分组发生率，使用Kruskal-Wallis检验比较各因素在慢性病患病数的差异；由于结局变量为计数变量，考虑到结局变量存在的过离散和零过多情况，因此，使用零膨胀负二项模型（ZINB）分析方法，控制混杂因素后估计中老年人ACE不同暴露等级对共患慢性病的影响。同时，本研究对类泊松模型和负二项模型进行拟合，使用Voung检验比较各个模型的解释力度，以得出更稳健的结果。

交互效应分析：分析中老年人不同ACE暴露等级与成年后慢性病相关暴露因素（如：吸烟、饮酒、BMI）之间的交互效应对共患慢性病的影响。

结果 (1) 基本特征

12 537名中老年人中，8 020人至少患有一种慢性病；ACE暴露得分为 < 4、4~、6~和≥9的中老年人群慢性病发生率分别为59.6%、63.6%、64.8%和69.2%；年龄 < 50、50~、60~、70~岁组慢性病发生率分别为36.8%、62.2%、72.7%和74.3%；男、女性慢性病发生率分别为61.7%和66.0%；文化程度为文盲、小学、初中和高中及以上慢性病发生率分别为69.0%、64.4%、59.4%和58.0%；已婚和离异/丧偶/未婚慢性病发生率分别为63.0%和70.0%；城乡人群慢性病发生率分别为60.0%和65.2%；BMI < 18.5、18.5~、24.0~、≥28.0 kg/m²慢性病发生率分别为69.8%、61.8%、64.0%和68.9%；吸烟者和不吸烟者慢性病发生率分别为61.8%和65.8%；饮酒者和不饮酒者慢性病发生率分别为60.1%和66.0%。研究对象的慢性病患病数均值为1.37，方差为2.18。不同ACE得分、年龄、性别、城乡、婚姻状况、BMI、吸烟、饮酒、文化程度组之间经Kruskal-Wallis检验差异有统计学意义（P < 0.001或P < 0.05）。见表 2。

(2) ACE对中老年人共患慢性病的影响

在控制性别、年龄、城乡、婚姻状况、BMI、吸烟、饮酒和文化程度等混杂因素后，多因素ZINB分析结果显示，与ACE得分 < 4分的中老年人相比，ACE得分为4~、6~及≥9分的中老年人慢性病发生率比（incidence rate ratio，IRR）分别为1.10（95%CI：1.04~1.16）、1.18（95%CI：1.13~1.25）、1.34（95%CI：1.27~1.42）。同时，经Jonckheere-Terpstra趋势检验^[19]显示，慢性病发生率比与ACE得分呈剂量-反应关系（P < 0.01）。见表 3。同时，Vuong检验结果显示，ZINB的解释力度更强。见表 4。

(3) 交互效应分析

调整了年龄、城乡、婚姻等混杂因素后，分析ACE和性别、BMI、吸烟、饮酒和文化程度的交互效应，多因素ZINB分析结果显示，童年期ACE暴露与成年期健康相关因素之间不存在交互效应。

讨论

本研究通过回顾性队列研究探讨了ACE和成年期共患慢性病的关系。研究结果显示，中老年人共患慢性病发生率比随着ACE暴露等级的增加而升高。本研究结果与国外多个同类研究结果一致^[4-8]。国内一项使用横断面调查数据的研究也发现，ACE与成年后患慢性病发生风险存在关联^[19]。

基于疾病起源理论和生命历程理论，可以将成年后疾病的暴露窗口分为胚胎期或妊娠期、童年期和成年期，当然也可以对这些时期进行更加细致的划分。在本研究中，我们所侧重研究的是童年期这一暴露窗口内的不良经历对成年期疾病的远期影响^[20]。ACE可能通过以下路径增加成年期患慢性病的风险。首先，生命早期的不良暴露如ACE可能对生理功能受损产生直接影响。国外研究发现，ACE暴露与成年时期的相关生物标记物存在关联，如炎症（C反应蛋白）、心脏/代谢系统（如BMI）、基因（如端粒长度）及内分泌系统（如皮质醇）^[21]。同时，使用CHARLS数据的研究发现，童年时暴露于饥荒增加了高尿酸、高血糖和心血管疾病的风险。研究发现ACE会引起在童年期的应激行为导致压力系统失调、中枢皮质醇水平提高、免疫功能降低、体内炎症标记物增加^[22]。同时，反复暴露于ACE可能导致神经系统、内分泌和免疫系统不断调整自身状态，最终可能导致功能失常^[23]，进而影响健康。其次，ACE可能通过增加个体在行为、生活方式和社会因素等暴露因素上的劣势进而加剧了患慢性病的风险。已有研究发现，ACE与吸烟^[24]、酗酒^[25]、睡眠障碍^[26]、体力活动不足^[27]和危险性行为^[28]等存在关联；同时，ACE也与成年时的社会支持^[29]和社会经济状况^[30]存在关联。童年期经历过父母虐待或忽视可能造成其在成年期的社会关系缺失，进而影响自身健康状况^[31]。最终，ACE可能通过影响这些健康相关的因素而间接增加慢性病患病风险^[24]。

本研究利用具有全国代表性的较大样本追踪调查数据进行分析，采用回顾性队列设计，开展ACE暴露对成年期慢性病发生风险的影响研究。首先，本研究样本规模大，样本代表性较好。其次，本研究的ACE暴露与成年慢性病结局随访不是在同一时点收集，研究采用回顾性队列研究设计与国际上同类研究所采用的研究设计一致，暴露因素和研究结局发生的先后时间顺序明确。同时，本研究使用ZINB分析不同ACE暴露等级对共患慢性病的影响。还使用类泊松模型和负二项模型进行拟合，并进一步采用Vuong检验，结果表明，模型分析结果稳健，对于结局变量具有较好的解释力度。因此，研究结果对于ACE暴露与成年期患慢性病风险的因果关联推断具有一定参考意义。

本研究存在局限性。以回顾性队列设计对ACE与慢性病关系进行研究，其童年期回顾时间较久远，可能存在一定的回忆偏倚。

综上所述，本研究发现ACE暴露可能是影响中老年人共患慢性病的重要危险因素。因此，开展ACE的早期筛查及干预，对降低全人群慢性病发生风险、提高中老年人生活质量和健康水平具有重要的公共卫生学意义。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢中国健康与养老追踪调查项目组提供数据支持