2021, Vol. 42
文章信息
- 国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组.
- National Immunization Advisory Committee (NIAC) Technical Working Group (TWG)
- 中国流感疫苗预防接种技术指南（2021-2022）
- Technical guidelines for seasonal influenza vaccination in China (2021-2022)
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(10): 1722-1749
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(10): 1722-1749
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210913-00732
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文章历史
收稿日期: 2021-09-13
流感是流感病毒引起的对人类健康危害较重的呼吸道传染病，流感病毒抗原性易变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情。全人群对流感普遍易感，孕妇、婴幼儿、老年人和慢性病患者等高危人群感染流感后危害更为严重。尤其是今年全球新型冠状病毒肺炎（新冠）疫情严重流行态势仍将持续，今冬明春可能会出现新冠疫情与流感等呼吸道传染病叠加流行的风险。而接种流感疫苗是预防流感的最有效手段，可以减少流感相关疾病带来的危害及对医疗资源的占用。2018- 2020年，中国CDC均印发了当年度的《中国流感疫苗预防接种技术指南》。一年来，新的研究证据在国内外发表，为更好地指导我国流感预防控制和疫苗应用工作，国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组综合国内外最新研究进展，在2020年版指南的基础上进行了更新和修订，形成了《中国流感疫苗预防接种技术指南（2021-2022）》。
本指南更新的内容主要包括：第一，增加了新的研究证据，尤其是我国的研究结果，包括流感疾病负担、疫苗效果、疫苗安全性监测、疫苗预防接种成本效果等；第二，更新了一年来国家卫生健康委员会流感防控有关政策和措施；第三，更新了我国2021-2022年度国内批准上市及批签发的流感疫苗种类；第四，更新了本年度三价和四价流感疫苗组分；第五，更新了2021-2022年度的流感疫苗接种建议。
一、病原学基础、临床特点和实验室诊断流感病毒属于正粘病毒科，是单股、负链、分节段的RNA病毒。根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）型。甲型流感病毒根据病毒表面的血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）的蛋白结构和基因特性，可分为多种亚型。目前，发现的HA和NA分别有18个（H1~18）和11个（N1~11）亚型[1]。甲型流感病毒除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。乙型流感分为Victoria系和Yamagata系，可在人群中循环，最近数据显示海豹也可被感染[2-3]。丙型流感病毒感染人、狗和猪，仅导致上呼吸道感染的散发病例[4]。丁型流感病毒，主要感染猪、牛等，尚未发现感染人[5-7]。目前，引起流感季节性流行的病毒是甲型中的H1N1、H3N2亚型及乙型病毒的Victoria系和Yamagata系。
流感一般表现为急性起病、发热（部分病例可出现高热，达39 ℃~40 ℃），伴畏寒、寒战、头痛、肌肉、关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咽痛、咳嗽，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适、颜面潮红、结膜轻度充血，也可有呕吐、腹泻等症状。轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显。重症病例可出现病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血、心血管和神经系统等肺外表现及多种并发症[1, 8]。流感的症状是临床常规诊断和治疗的主要依据。但由于流感的症状、体征缺乏特异性，易与普通感冒和其他上呼吸道感染相混淆[9]。流感确诊有赖于实验室诊断，检测方法包括病毒核酸检测、病毒分离培养、抗原检测和血清学检测[10]。
二、流行病学 (一) 传染源、传播方式及潜伏期流感患者和隐性感染者是季节性流感的主要传染源，主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播[1, 11]。常见潜伏期为1~4 d（平均2 d），从潜伏期末到发病的急性期都有传染性。一般感染者在临床症状出现前24~48 h即可排出病毒，排毒量在感染后0.5~1.0 d显著增加，在发病后24 h内达到高峰[12]。成年人和较大年龄儿童一般持续排毒3~8 d（平均5 d），患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。住院成年人患者可在发病后持续1周或更长的时间排毒，排毒量也更大[4]。低龄儿童发病时的排毒量与成年人相同，但排毒量下降更慢，排毒时间更长[13]。与成年人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见（1~3周）。老年人和HIV感染者等免疫功能低下或缺陷人群的病毒清除能力更差，排毒时间更长[12, 14]。
(二) 流感在我国的流行特点和季节性流感在温带地区表现为每年冬春季的季节性流行和高发[15-17]。热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环[16-19]。
2013年，一项针对我国不同区域流感季节性的研究显示[20]，我国A型流感的年度周期性随纬度增加而增强，且呈多样化的空间模式和季节性特征：北纬33以北的北方省份，呈冬季流行模式，每年1-2月单一年度高峰；北纬27以南的最南方省份，每年4-6月单一年度高峰；两者之间的中纬度地区，每年1-2月和6-8月的双周期高峰；而B型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发。2018年一项研究对我国2005-2016年度B型流感流行特征进行了系统分析[21]，总体而言，我国B型流感的流行强度低于A型；但在部分地区和部分年份，B型流感的流行强度高于A型，且B/Yamagata系和B/Victoria系交替占优势，以冬春季流行为主，不同系的流行强度在各年间存在差异。
(三) 疾病负担 1 健康负担 1 全人群据WHO估计，流感在全球每年可导致300万~500万的重症和29万~65万呼吸道疾病相关死亡[22]。全人群对流感普遍易感，儿童罹患率高于成年人。根据一项对全球32个流感疫苗接种随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）中未接种疫苗人群的流感罹患率统计，有症状流感罹患率在儿童（< 18岁）中为12.7%（95%CI：8.5%~18.6%），在成年人中为4.4%（95%CI：3.0%~6.3%），≥65岁老年人为7.2%（95%CI：4.3%~12.0%）；各人群感染率（包括无症状感染）分别为：儿童22.5%（95%CI：9.0%~46.0%），成年人10.7%（95%CI：4.5%~23.2%），老年人8.8%（95%CI：7.0%~10.8%）[23]。一项利用我国全国门急诊流感样病例（influenza-like illness，ILI）和流感病原学监测数据进行流感相关门诊就诊疾病负担的模型估算结果显示[24]：在2006-2015年，中国平均每年流感相关ILI超额门诊就诊负担为2.5人次/千人，最高为2009年甲型H1N1流感大流行时的7.8人次/千人；≤14岁儿童ILI门诊就诊负担最重（4.5人次/千人），显著高于15~59岁成年人（2.3人次/千人）和≥60岁老年人（1.1人次/千人）。国内学者利用系统文献检索获得我国2006-2017年流感相关ILI超额门急诊就诊率、严重急性呼吸道感染（severe acute respiratory infection，SARI）住院率和呼吸系统疾病超额死亡率，对中国2006-2019年流感疾病负担进行估计，结果表明[25]：我国平均每年流感导致的ILI超额门急诊就诊例数为300万，SARI住院病例数为234万，呼吸系统疾病超额死亡例数为9万。
一项基于全国流感监测和死因监测数据、使用线性回归模型估计流感相关超额呼吸系统疾病死亡的研究结果显示[26]：2010-2011至2014-2015流行季节，全国平均每年有8.8万（95%CI：8.4万~9.2万）例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%（95%CI：7.8%~9.6%）；全年龄组的超额死亡率平均为6.5/10万人年（95%CI：6.3/10万人年~6.8/10万人年）；≥60岁年老人的流感相关超额死数占全人群的80%，其超额死亡率显著高于 < 60岁人群（38.5/10万人年vs. 1.5/10万人年）。
2 慢性基础性疾病患者与同龄健康成年人相比，慢性基础疾病患者感染流感病毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额死亡率更高。近期一项研究基于全球流感住院监测网络分析发现，2013-2014北半球流感季，40%的流感相关住院病例患有慢性基础疾病；对于大多慢性基础疾病而言，A（H3N2）、A（H1N1）pdm09亚型和B/Yamagata系所致重症流感的风险无显著差异[27]。2017-2018年度，中国浙江省开展的一项多中心、回顾性观察性研究发现，> 14岁A型流感住院患者中，患有慢性肺部疾病（chronic lung diseases，CLD）（OR=2.581，95%CI：1.447~4.603）和糖尿病（OR=2.042，95%CI：1.135~3.673）的患者出现重症肺炎的风险更高[28]。澳大利亚一项对患有CLD的儿童开展的10年队列研究提示[29]，CLD患儿和非CLD儿童流感相关住院率分别为3.9（95%CI：2.6~5.2）/1 000人年和0.7（95%CI：0.5~0.9）/1 000人年。与健康人群相比，慢性基础性疾病患者流感相关死亡率明显增高。一项综述性研究发现，流感流行季节慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）患者甲型流感相关超额病死率超过30%，明显高于健康人群（≤0.1%）[30]。中国台湾地区一项研究回顾了2016-2018年某医疗机构的实验室确诊流感重症患者，发现患有肝硬化（校正后HR=3.94，95%CI：1.07~14.45）或风湿性疾病（校正后HR=7.45，95%CI：2.34~23.69）是流感相关死亡的危险因素[31]。
3 孕妇流感对孕妇的健康危害比较严重。由于妊娠后机体免疫[32]和生理[33]上的变化，孕妇感染流感病毒后的住院、严重疾病和死亡风险较未孕育龄女性更高[34-35]。中国苏州地区孕妇队列的急性呼吸道感染主动监测研究发现[36]，2015-2016流行季纳入4 362名孕妇（46%孕早期、48%孕中期、6%孕晚期）队列中，每100名孕妇的孕期中约有4人可能发生流感感染引起的急性呼吸道感染事件；该队列另一项研究评估了2015-2018流行季孕妇流感发病率，结果显示连续3个流行季孕妇流感发病率（/100人月）分别为0.7、1.0、2.1，孕妇流感发病率逐年上升[37]。日本一项研究表明，2010-2011至2013-2014四个流行季中，孕妇比育龄妇女更容易发生呼吸系统疾病相关的住院（RR=4.3，95%CI：1.96~9.41）[38]。美国流感住院监测网络2010/11-2017/18八年数据的分析也发现，尽管育龄女性平均每年仅9%妊娠，但育龄女性流感相关住院中24%~34%为孕妇[39]。2019年发表的一项队列和病例对照研究的Meta分析，对33项研究中的36 498例实验室确诊流感的育龄女性门诊或住院病例个案的分析发现，孕妇住院风险是非孕妇的6.80倍（95%CI：6.02~7.68）[40]。美国一项1998- 2005年孕妇流感死亡负担研究显示，研究期间孕妇流感相关死亡率平均为3.1/100万活产[41]，孕晚期孕妇流感相关死亡率最高。西班牙一项回顾性队列研究纳入了约20万孕妇，结果表明孕晚期因流感住院风险显著增加（RR=1.9，95%CI：1.0~3.4）[42]。我国一项关于2009年大流行期间A（H1N1）pdm09型住院病例的研究发现，孕妇仅占育龄妇女人口数的3%，但A（H1N1）pdm09型死亡病例中20%为孕妇，其中仅7%患有慢性基础性疾病；与未妊娠的健康育龄妇女相比，孕妇出现严重疾病的风险增加3.3倍（95%CI：2.7~4.0），孕中期（OR=6.1）和孕晚期（OR=7.6）出现严重疾病的风险进一步增加[43]。研究还显示，孕妇患流感可对胎儿和新生儿产生影响，出现死产、婴儿死亡、早产和出生低体重等[44-46]。
4 儿童每年流感流行季节，儿童流感罹患率约为20%~30%[47]，在某些高流行季节，儿童流感年感染率可高达50%左右[48-49]。一项关于流感罹患率（包括有症状和无症状的感染）的综述研究提示[23]，< 18岁儿童流感罹患率约为22.5%（95%CI：9.0%~46.0%），而成年人流感罹患率约为10.7%（95%CI：4.5%~23.2%）。一项关于我国北方地区2018-2019流行季儿童和成年人流感病毒感染率的研究发现，儿童季节性流感总体感染率（31%）和A（H3N2）亚型感染率（17%）均显著高于成年人感染率（21%，10%）[50]。2017-2018流行季，北京市流感感染率和发病率研究提示，0~4岁组和5~14岁组发病率最高，分别为33.0%（95%CI：26.4%~43.1%）和21.7%（95%CI：17.4%~28.4%）[51]。2011-2017流行季，苏州市 < 5岁儿童确诊流感导致的ILI就诊率为6.4/100人年，其中2011-2012流行季就诊率最高，达到20.5/100人年[52]。
< 5岁儿童感染流感后出现重症的风险较高。一项对全球 < 5岁儿童开展的流感相关呼吸系统感染疾病负担系统综述模型研究提示[53]：2018年全球 < 5岁儿童约有10 950万[不确定区间（uncertainty range，UR）：6 310万~19 060万]感染流感病毒，1 010万（UR：680万~1 510万）流感相关急性下呼吸道感染（acute lower respiratory infection，ALRI），87万（UR：54.3万~141.5万）流感相关ALRI住院病例，1.53万（UR：0.58万~4.38万）流感相关ALRI住院病例死亡，3.48万（UR：1.32万~9.72万）流感相关ALRI病例死亡。湖北省荆州市一项基于人群的研究表明，流感导致的SARI住院患者中69%为 < 5岁儿童，该年龄组流感相关SARI住院率达2 021/10万人年~2 349/10万人年，其中6~11月龄婴儿住院率最高（3 603/10万人年~3 805/10万人年）[54]。苏州市开展的2011-2016流行季 < 5岁儿童流感确诊住院率研究提示[55]，研究期间 < 5岁儿童流感确诊SARI住院率范围是4人次/千人（95%CI：2人次/千人~5人次/千人）（2012-2013流行季）至16人次/千人（95%CI：14人次/千人~19人次/千人）（2011- 2012流行季）。儿童感染流感可导致死亡，患基础性疾病的儿童死亡风险显著高于健康儿童，但也有将近半数的死亡病例发生在健康儿童[47]。一项对全球流感相关死亡的模型研究估计，纳入的92个国家每年约有9 243~105 690名 < 5岁儿童死于流感相关呼吸系统疾病[22]。
5 学生学校作为封闭的人群密集场所，以学校为基础的流感疫情暴发往往早于并加剧季节性和大流行性流感在社区的传播[56]，容易造成流感病毒的传播[57-58]。我国每年报告的流感暴发疫情中，> 90%发生在学校和托幼机构。与其他人群相比，学龄儿童的流感感染率最高[59]。2016-2019年湖北省ILI暴发疫情发生的场所主要在小学、中学和托幼机构，其中小学发生疫情241起（70.26%），中学发生62起（18.08%），托幼机构发生疫情22起（6.41%）[60]。杭州市2018年9月至2020年1月学生因流感样症状缺勤监测资料分析发现，因流感样症状缺勤人天数占总因病缺勤人天数的17.29%（158 171/914 787），缺勤率为0.11%（158 171/149 129 885）[61]。经估算，北京市2015-2016流行季5~14岁儿童流感病毒感染率为18.7%（95%CI：12.9%~24.5%），明显高于青壮年和老年人群[62]。学龄儿童在学校、家庭和社区的流感传播中发挥重要的作用，流感流行可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤[63-64]。
6 医务人员近两年关于医务人员流感健康负担的研究较少，尤其是国内数据。既往研究发现，与普通人群相比，医护人员接触流感患者的机会较多，因而感染流感病毒的风险高于普通人群[65]。一项对1957-2009年全球29项研究的Meta分析显示，未接种流感疫苗的医务人员每季节实验室确诊的流感发病率平均为18.7%（95%CI：15.8%~22.1%），是健康成年人的3.4倍（95%CI：1.2~5.7）[66]。2016年发表的一项系统综述显示，在甲型H1N1流感大流行期间，与普通人群相比，医务人员感染风险较高（OR=2.08，95%CI：1.73~2.51），而临床医生的风险更高（OR=6.03，95%CI：2.11~17.8）[67]。2019年WHO进行的一项快速证据评估的结果也提示，与普通人群相比，医务人员感染流感病毒的风险更高[68]，且医务人员感染流感病毒可增加院内感染的风险。
有研究显示在感染流感病毒的医务人员中，35%为无症状感染[69]，> 75%出现流感样症状后仍继续工作[70-71]。虽然难以量化传播风险，感染流感病毒的医务人员即便是无症状感染仍有可能在医护环境中传播流感病毒给高危人群，从而导致重症和死亡的发生[72]。另外，由于疾病导致的缺勤还可能影响医疗体系的正常运转。意大利的研究显示，与非流感流行季相比，流感流行季医务人员的缺勤率增加70%；接种疫苗的医务人员缺勤天数少于未接种者（1.74 d/人vs. 2.71 d/人）[73]。另一项研究提示，2005年1-10月未接种流感疫苗的医务人员人均因ILI缺勤1.75 d，与接种组相比，因流感样症状缺勤增加25%[74]。
7 老年人老年人对流感病毒普遍易感，一项纳入32项RCT的系统综述发现，未接种流感疫苗的≥65岁人群中，实验室确诊的有症状流感罹患率为7.2%（95%CI：4.3%~12.0%），高于成年人4.4%（95%CI：3.0%~6.3%）的罹患率[23]。北京市基于SARI监测的研究显示，≥60岁老年人在2014-2015流行季和2015-2016流行季中流感相关SARI住院率分别为105/10万（95%CI：85/10万~129/10万）和66/10万（95%CI：50/10万~86/10万），远高于25~58岁（95%CI：4/10万~10/10万）[75]。
流感也可导致老年人出现相当高的住院负担，≥60岁老年人相关住院患者经济负担高于其他年龄人群。2010-2012流行季湖北省荆州地区基于人群的研究发现，≥65岁老年人中确诊流感导致的SARI病例住院率为89/10万~141/10万[54]。2013年我国≥65岁老年人流感门急诊病例的总经济负担为129美元/人，其中直接医疗成本占47%。老年人流感住院病例的总经济负担（2 735美元/人）约为门诊病例的20倍以上；高于其他年龄组（1 417~1 621美元/人）[76]。
老年人罹患流感后易出现严重并发症，重症和死亡风险较高。一项关于全球流感超额死亡率的模型研究表明，< 65岁人群中流感相关呼吸道超额死亡率为0.1/10万~6.4/10万，65~74岁为2.9/10万~44/10万，≥75岁为17.9/10万~223.5/10万[22]。2017-2018流行季（以B型流感为主）欧洲地区一项超额死亡研究提示，≥65岁老年人流感相关全死因超额死亡率为154.1/10万（95%CI：149.4/10万~158.9/10万）[77]。我国不同地区流感超额死亡研究显示，≥65岁老年人流感相关的呼吸和循环系统疾病、全死因超额死亡率分别为64/10万~147/10万、75/10万~186/10万[78-80]，与新加坡[79, 81]、葡萄牙[82]、美国[83]等发达国家接近。与其他年龄组相比，流感相关死亡风险在老年人中最高。≥65岁老年人流感相关超额死亡率远高于0~64岁组，80%~95%的流感相关超额死亡发生在≥65岁老年人[26, 78-80, 84]。
在新冠疫情全球大流行的背景下，流感的交叉流行会带来叠加效应负担，华中科技大学同济医学院附属同济医院的统计显示，2020年1-2月期间，在93名新型冠状病毒感染者中合并感染流感病毒的高达46名（占49%）[85]。如果新冠病毒与流感病毒感染相重叠，大量具有相似呼吸道感染症状的病例就诊，将增加医疗机构对新冠肺炎病例鉴别诊断的复杂性，部分新冠肺炎病例可能难以得到及时发现和管理，将加剧新冠病毒传播风险。许多呼吸道感染相关重症住院病例也将导致病床、呼吸机、重症监护室的需求加剧增加。
此外，养老院、疗养院等老年人集体居住的机构容易出现流感暴发疫情[86]。
2 经济负担和健康效用我国现有流感相关经济负担研究大多集中在广东[87-89]、山东[90]、江苏[91-93]、上海[94-97]、浙江[98]、天津[99-101]和北京[102]等发达地区。流感门诊病例直接医疗费用在195~804元之间，直接非医疗费用在46~212元之间，间接费用在139~963元之间，总经济负担在464~1 320元之间[102-103]；流感住院病例直接医疗费用在2 625~20 712元之间，直接非医疗费用为1 200~1 809元之间，间接费用在204~2 408元之间，总经济负担在9 832~25 768元之间[102-103]。一项最新研究显示，2019年全国流感相关经济负担为263.81亿元，约占当年国内生产总值（gross domestic product，GDP）的0.266%，其中住院病例、门急诊病例和早亡引起生产力损失占比分别占总经济负担的86.4%、11.3%和2.4%[25]。流感相关经济负担在不同人群亚组间经济负担差异有统计学意义，> 60岁病例的直接经济负担较重[103]；儿童和18~60岁人群误工成本较高因而间接经济负担较重[104]；城市地区病例经济负担高于农村地区[103]；患有慢性基础性疾病的流感患者其门诊和住院费均高于无基础性疾病的流感患者[76]；未接种流感疫苗的老年ILI经济负担显著高于接种者（639元vs. 418元）[105]。
超过60%的流感门诊和住院病例报告具有疼痛、不适和焦虑、沮丧[106]。在罹患流感期间，患者的健康效用值显著下降，门诊病例的健康效用值介于0.50~0.70之间，住院病例介于0.23~0.62之间[106-109]。门诊和住院病例在感染前后的健康效用下降值高达0.43和0.59[106]。不同亚组流感患者的生存质量也存在一定差异，与无基础性疾病的流感病例相比，有基础性疾病的门诊和住院病例的健康效用值较低（门诊：0.57 vs. 0.63，住院：0.54 vs. 0.63）[106]；接种流感疫苗的病例健康效用值较高（37.73 vs. 29.55，SF-8量表测量）[109]。尽管流感患病期间健康效用值下降幅度较大，但由于病程较短，且绝大部分人能完全恢复到感染前健康水平，因此患者的质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）损失有限，门诊和住院流感病例在患病期间的QALY损失仅为0.004 0~0.009 7 QALY和0.009~0.031 QALY[106-108]。
(四) 流感的预防治疗措施每年接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等NA抑制剂、HA抑制剂阿比多尔和聚合酶抑制剂法匹拉韦等是甲型和乙型流感的有效治疗药物，早期尤其是发病48 h之内应用抗流感病毒药物能显著降低流感重症和死亡的发生率。抗病毒药物应在医生的指导下使用。药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施，可使用奥司他韦、扎那米韦等。
采取日常防护措施也可以有效减少流感的感染和传播，包括：保持良好的呼吸道卫生习惯，咳嗽或打喷嚏时，用纸巾、毛巾等遮住口鼻；勤洗手，尽量避免触摸眼睛、鼻或口；均衡饮食，适量运动，充足休息等。避免近距离接触流感样症状患者，流感流行季节，尽量避免去人群聚集场所；出现流感样症状后，患者应居家隔离观察，不带病上班、上课，接触家庭成员时戴口罩，减少疾病传播；流感样症状患者去医院就诊时，患者及陪护人员要戴口罩，避免交叉感染。
三、流感疫苗 (一) 国内外上市的流感疫苗全球已上市的流感疫苗分为流感灭活疫苗（inactivated influenza vaccine，IIV）、流感减毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）和重组流感疫苗（recombinant influenza vaccines，RIV）。按照疫苗所含组分，流感疫苗包括三价和四价，三价疫苗组分含有A（H3N2）亚型、A（H1N1）亚型和B型毒株的1个系，四价疫苗组分含A（H3N2）亚型、A（H1N1）亚型和B型Victoria系、Yamagata系。根据生产工艺，又可分为基于鸡胚、基于细胞培养和RIV。国外还上市了针对特定人群的高抗原含量灭活流感疫苗、佐剂疫苗以及皮内接种疫苗等。
我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活疫苗（LAIV3）。IIV3包括裂解疫苗和亚单位疫苗，IIV4为裂解疫苗，LAIV3为减毒疫苗。2021-2022年度，有10家厂家供应流感疫苗，具体流感疫苗生产企业及其产品信息见表 1。
免疫原性是指抗原能够刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力，评价指标主要为病毒株特异性血凝抑制剂（HI）抗体水平和血清抗体阳转率，评价结果会受接种者年龄、免疫功能和接种前抗体水平的影响。疫苗的效力通常是指其在上市前RCT中理想条件下的有效性；疫苗的效果则指其在人群中实际应用的有效性。评价流感疫苗效力和效果的结局指标主要包括血清抗体水平和阳转率、实验室确诊流感、急性呼吸道疾病或ILI就诊、流感和肺炎相关住院或死亡等。
目前，我国供应的IIV，其接种后A（H3N2）、A（H1N1）亚型和B/Yamagata、B/Victoria系的HI抗体阳转率、HI抗体几何平均滴度（GMT）平均增长倍数和血清抗体保护率均达到上述标准，具有较好的免疫原性[110-112]。此外，我国还批准上市了一种鼻喷LAIV3。根据研究发表数据，LAIV在婴幼儿、学龄儿童的免疫反应较成年人好[113-115]，具有良好免疫原性[116-117]。
1 全人群IIV在健康成年人中免疫原性良好[118]。2018-2019年度我国开展的一项IIV4接种后免疫原性研究也提示，IIV3或IIV4接种1个月后血清抗体滴度均达到较高水平，接种IIV3或IIV4对甲型H1N1和A（H3N2）亚型流感的血清阳转率差异无统计学意义，但接种IIV4后对B（Victoria）系流感的血清阳转率高于IIV3[119]。2018年纳入2 320名研究对象的比较IIV4和IIV3的随机对照双盲Ⅲ期临床试验表明[120]，IIV4接种后针对H1N1、H3N2、BV和BY的血清阳转率分别为77.15%、81.93%、60.14%和64.57%，血清GMT分别为523.91、274.13、115.35和257.81，与IIV3中所含组分的免疫原性相当。2018-2019年纳入320名研究对象IIV4的RCT显示[121]，在全人群中，四价灭活亚单位疫苗和裂解疫苗的血清保护率总体相当。国外RCT的Meta分析显示，在≥18岁成年人中，四价流感疫苗与三价流感疫苗在相同疫苗株的血清保护率和抗体阳转率方面差异无统计学意义，四价流感疫苗中增加的B型流感系的抗体保护率和抗体阳转率明显高于三价流感疫苗[122-123]。
在健康成年人中，根据RCT的系统综述估计，接种灭活流感疫苗可预防59%（95%CI：51%~66%）的实验室确诊流感[124-125]；当疫苗株和流行株匹配时，接种IIV可减少42%（95%CI：9%~63%）的ILI就诊[125]。一项系统综述纳入了1998-2008年国内文献中的2项RCT和11项队列研究[126]，显示流感疫苗对我国18~59岁成年人ILI的预防效果为47%（95%CI：25%~63%）。在全年龄组人群中，检测阴性病例对照研究的系统综述（包含2004-2015年的56项研究）发现流感疫苗对不同型别和亚型流感的预防效果有明显差异，其中B型为54%（95%CI：46%~61%），A（H1N1）pdm09亚型（2009年及以后）为61%（95%CI：57%~65%），H1N1亚型（2009年之前）为67%（95%CI：29%~85%），H3N2亚型为33%（95%CI：26%~39%）[127]。
2 孕妇国外多项研究提示妊娠期接种流感疫苗，具有良好免疫原性[128-130]。妊娠期接种流感疫苗，既可保护孕妇，降低孕期患流感、孕期发热、子痫前期、胎盘早破的风险，也可通过胎传抗体保护 < 6月龄无法接种流感疫苗的新生儿免于罹患流感[131-134]。在4项RCT和3项观察性研究的Meta分析中，孕期接种流感疫苗对 < 6月龄婴儿实验室确诊的流感的保护率为48%（95%CI：33%~59%）；在4项观察性研究的Meta分析中，孕期接种流感疫苗对 < 6月龄婴儿实验室确诊的流感相关住院的保护率为72%（95%CI：39%~87%）[135]。2019年一项Meta分析指出[136]，相较于孕早期接种流感疫苗，孕晚期接种流感疫苗的孕妇及其新生儿体内HI滴度上升倍数更高，且孕晚期接种流感疫苗更有利于抗体传递给胎儿。英国研究者对孕妇接种流感疫苗的时间与婴儿出生时抗体水平的观察性研究也发现，与孕早期相比，孕妇在孕中期或孕晚期接种流感疫苗其婴儿体内的抗体滴度会更高[137]。
3 儿童 1 IIV> 6月龄儿童按推荐的免疫程序接种IIV3后对流感病毒感染有保护作用。国外研究提示，< 9岁儿童首次接种IIV3时，接种2剂次比1剂次能提供更好的保护作用，如5~8岁儿童接种2剂IIV3后，针对A（H1N1）、A（H3N2）和B型流感病毒产生的抗体滴度显著高于接种1剂次[138]。日本对2013-2018年度6月龄~12岁儿童的研究提示：无论接种1剂次还是2剂次IIV，均对儿童感染流感具有保护效果，但接种2剂次疫苗在部分年度对B型流感的保护效果更好[139]。中国香港地区对2011-2019年度因急性呼吸道感染住院的6月龄~9岁儿童开展了接种2剂次和1剂次流感疫苗效果研究[140]，发现首次接种流感疫苗完成2剂次程序和仅接种1剂次对流感确诊住院病例的保护效果分别为73%（95%CI：69%~77%）和31%（95%CI：8%~48%）。一项评估我国大陆流感疫苗效果的综述，纳入21篇在2010-2011流行季到2017-2018流行季开展的研究，通过Meta分析发现6~35月龄儿童接种1剂次流感疫苗的效果为45%（95%CI：18%~64%），接种2剂次流感疫苗的效果为57%（95%CI：50%~64%）[141]。因此，低龄儿童首次接种流感疫苗应接种2剂，才能获得最大程度的保护。
研究提示，IIV4对B型流感的免疫原性优于IIV3。一项2013-2014流行季在部分国家的3~8岁儿童开展的随机、双盲、接种IIV3为对照的临床试验提示，接种IIV4后对IIV3未含的B型流感产生的GMT高于IIV3诱导产生，即IIV4具有更好的免疫原性[142]。
中国香港地区2017-2018流行季一项6月龄~17岁儿童流感疫苗效果研究[143]，共纳入1 078名儿童，研究对象接种的大多为IIV4，结果显示流感疫苗对确诊流感住院总的保护效果为65.6%（95%CI：42.7%~79.3%），对A型和B型流感的保护效果分别为66.0%（95%CI：3.4%~88.0%）和65.3%（95%CI：39.5%~80.1%）。北京市对2013-2016流行季流感疫苗效果模型研究发现，对于5~14岁儿童，3个季节接种流感疫苗分别可以减少约104 000（95%CI：101 000~106 000）例、23 000（95%CI：22 000~23 000）例和21 000（95%CI：21 000~22 000）例流感相关门急诊病例就诊[144]。2016-2017流行季北京市流感疫苗对减少流感相关门急诊就诊效果为25%（95%CI：0%~43%），对A（H1N1）pdm09为中等保护效果，而对A（H3N2）为低保护效果[145]。苏州地区一项关于6~59月龄儿童在2011年10月至2016年9月流行季接种流感疫苗效果的研究发现[146]，在25万名儿童中，接种流感疫苗预估将减少731（95%CI：549~960）例流感住院病例[（预防分数，prevented fraction，PF）为6.2%（95%CI：5.8%~6.6%）]；减少10 024（95%CI：7 593~12 937）例ILI（PF=6.5%，95%CI：6.4%~6.7%）。随着流感疫苗接种覆盖率的下降，每年的PF也在下降，如果50%的研究人群接种了流感疫苗，那么预估将减少4 059（95%CI：3 120~5 762）例流感住院病例（PF=27.2%，95%CI：26.4%~27.9%）；减少56 215（95%CI：42 925~78 849）例ILI（PF=28.5%，95%CI：28.3%~28.7%）[146]。
一项关于流感疫苗对实验室确诊的儿童流感相关住院的疫苗保护效果的综述，对纳入的37篇检测阴性设计的研究进行Meta分析发现，流感疫苗对儿童流感引起的住院的总保护效果为53.3%（95%CI：47.2%~58.8%）[147]。对A（H1N1）pdm09亚型所引起的儿童流感相关住院的保护效果较高，为68.7%（95%CI：56.9%~77.2%），对A（H3N2）亚型所引起的儿童流感相关住院的保护效果为35.8%（95%CI：23.4%~46.3%）；其中LAIV对儿童流感相关住院的保护效果为44.3%（95%CI：30.1%~55.7%），灭活疫苗对儿童流感相关住院的保护效果为68.9%（95%CI：53.6%~79.2%）[147]。中国香港地区在2019-2020年冬季流行季，流感疫苗对儿童因感染甲型和乙型流感病毒而住院的保护效果为65%（95%CI：46%~78%），对因感染A（H1N1）pdm09亚型流感病毒而住院的保护效果为74%（95%CI：54%~85%）[148]。
儿童接种流感疫苗还能对其他人群起到间接保护作用。2001-2002年度开展的一项研究评估了大规模接种流感疫苗对预防儿童罹患流感的直接保护作用及其对老年人的间接保护作用[149]，结果发现研究地区57%的幼儿园儿童和72%的小学生接种流感疫苗后，对幼儿园儿童和小学生预防流感的保护效果分别为60.9%和68.8%，同时还可以减少儿童接种疫苗的地区老年人3.4倍的ILI和1.7~2.6倍的流感相关并发症（如哮喘、肺炎、心血管疾病、糖尿病等）。
另外，接种流感疫苗还可以减少抗生素的使用。美国南加州开展的一项研究提示[150]，6月龄~17岁儿童使用流感疫苗可以降低门诊处方抗生素的使用率，流感疫苗接种率每提高1%，门诊抗生素处方使用下降3人次/千人月。
2 LAIV3LAIV中含有鼻腔接种后可在鼻咽部复制的减毒流感病毒，其所含疫苗株具有3个特点：毒力衰减（限制其反应原性和致病性）、温度敏感性（限制其在下呼吸道复制）和冷适应性（允许其在鼻咽部复制）[151]。经鼻腔注射LAIV后可诱导血清和鼻黏膜均产生抗体，同时也可诱导细胞介导的免疫反应[152]。
在1996-1997年和1997-1998年对1 602名15~71月龄的健康儿童进行的一项大型随机、双盲、安慰剂对照的试验中[153-154]，疫苗株和流行株完全匹配的1996-1997流行季，接受2剂次对实验室确诊流感的保护效力为94%（95%CI：88%~97%），接受1剂次的保护效果为89%（95%CI：65%~96%）；而疫苗株中A（H3N2）亚型与流行株不匹配的1997-1998流行季，接种1剂次的保护效力为86%（95%CI：75%~92%）；2个季节总的效力为92%（95%CI：88%~94%）。另一项随机、安慰剂对照的试验比较了2001和2002年南非、巴西和阿根廷3 200名6~35月龄儿童接种1剂次和2剂次LAIV3的效力[155]，第一年度，接种1剂和2剂的效力分别为57.7%（95%CI：44.7%~67.9%）和73.5%（95%CI：63.6%~81%）；第二年度，接种1剂的效力为73.6%（95%CI：33.3%~91.2%），总的效力为65.2%（95%CI：31.2%~88.8%）。其他随机、安慰剂对照、2个流行季的试验研究同样也提示LAIV3对小年龄儿童有类似的保护效力[156-157]。一项2016-2017流行季在我国东部地区3~17岁儿童中开展的随机、双盲、对照试验评价了LAIV3的效力[158]，结果发现疫苗对所有亚型流感的效力为62.5%（95%CI：27.6%~80.6%），对A（H3N2）亚型流感的效力为63.3%（95%CI：27.5%~81.5%）。
除对实验室确诊流感有保护效果外，一项RCT提示[153]，LAIV3可减少21%（95%CI：11%~30%）的发热性疾病，也可减少30%（95%CI：18%~45%）的中耳炎。对6项安慰剂对照试验研究的Meta分析提示，LAIV3对6~83月龄儿童实验室确诊流感合并急性中耳炎的保护效果为85%（95%CI：78%~90%）[159]。
4 学生开展基于学校的流感疫苗接种可有效减少学龄儿童流感感染的发生。2014-2015季节，中国北京市基于中小学校流感集中发热疫情的研究表明，在确诊流感的学生中，接种流感疫苗的学生与未接种的学生相比，出现 > 38 ℃发热的风险显著减低（OR=0.42，95%CI：0.19~0.93）[160]。疫苗株与流行毒株匹配的季节，中国北京市流感疫苗大规模集中接种可使流感集中发热疫情的发生风险大幅降低（OR=0.111，95%CI：0.075~0.165）[161]。2018-2019流行季，一项在中国北京市开展的基于中小学校流感集中发热疫情的研究表明，在流感病毒疫苗株与流行株不完全匹配的情况下，开展北京市流感疫苗大规模集中接种仍可使流感集中发热疫情的发生风险大幅降低（OR=0.50，95%CI：0.34~0.75），且在该流行季推荐的中小学校流感疫苗接种率阈值为51%[162]。2016-2017流行季，中国北京市中小学生接种流感疫苗的总体保护效果为69%（95%CI：51%~81%），其中甲型H1N1流感和A（H3N2）亚型流感的保护效果分别为60%（95%CI：15%~86%）和73%（95%CI：52%~84%）[163]。2016-2017流行季韩国的一项研究发现，小学生接种流感疫苗后2周以上、3周以上以及4周以上预防流感的效果分别为17.6%（95%CI：4.6%~28.9%）、22.5%（95%CI：10.3%~33.0%）和28.7%（95%CI：17.5%~38.3%）[164]。2018-2019流行季，中国香港地区的一项研究发现，接种流感疫苗的小学生与未接种的小学生相比，ILI发生率显著降低（7.7% vs. 14.1%），保护效果达45.3%[165]。同时，学生接种流感疫苗还可减少由于罹患流感导致的缺勤缺课。美国2005-2008年度开展的干预研究提示[166-167]，流感流行季，小学生、中学生和高中生接种流感疫苗可以减低由于罹患流感导致缺勤的人数。
5 老年人2018年1篇对8个RCT的Meta分析发现，老年人接种流感疫苗预防流感的保护效力为58%（95%CI：34%~73%）[168]。2015-2016、2016- 2017、2017-2018和2019-2020四个流行季，美国≥65岁老年人接种流感疫苗预防因流感导致的急性呼吸道疾病就诊的效果分别为42%（95%CI：6%~64%）、46%（95%CI：4%~70%）、18%（95%CI：-25%~47%）和12%（95%CI：-31%~40%）[169-172]。2017年一项对检测阴性病例对照研究设计的社区老年人流感疫苗效果的Meta分析发现，无论流感疫苗与流行株是否匹配，接种流感疫苗均有效，疫苗株与流行株匹配时保护效果为44.4%（95%CI：22.6%~60.0%），不匹配时保护效果为20.0%（95%CI：3.5%~33.7%）[173]。我国一项对1998- 2008年流感疫苗效果研究的Meta分析发现，针对老年人的队列研究，流感疫苗对≥60岁老年人的流感样疾病的预防效果为53%（95%CI：20%~72%）[126]。
接种流感疫苗还可降低老年人流感相关并发症发生率，减少流感相关住院及死亡。2013年1篇对95项研究的Meta分析发现，在流感季节，老年人接种流感疫苗能预防28%（95%CI：26%~30%）的流感相关致命性或非致命性并发症、39%（95%CI：35%~43%）的流感样症状、49%（95%CI：33%~62%）的确诊流感[174]。2017-2018流行季，美国 > 65岁老年人接种流感疫苗减少了715 073人发病，400 441人就诊，65 007人住院，6 796人死亡[175]；2018-2019流行季，则减少了300 879人发病，168 492人就诊，28 695人住院，2 625人死亡[176]。然而2020年英国一项基于生态学研究的结果提示，流感疫苗接种并不能降低肺炎全死因病死率[177]。
多项研究表明，老年人接种标准剂量的流感疫苗所产生的抗体水平、保护效力和保护效果与年轻人比较相对较低[124, 178-181]，但中国江苏省开展的一项IIV4的Ⅲ期临床试验提示，> 60岁人群接种后血清抗体阳转率与18~59岁人群基本持平[120]。为提高流感疫苗在老年人中的免疫应答、保护效力和保护效果，2009年美国FDA批准了高剂量IIV3，将每种抗原组分的含量由标准的15 μg提高到60 μg[182]。与接种标准剂量流感疫苗相比，老年人接种高剂量流感疫苗可产生较高水平的流感抗体[183-187]，对于预防流感确诊感染具有相对较好保护效力[186-187]，同时对于预防流感确诊感染、流感相关就诊、住院和死亡具有相对较好的保护效果[188-192]。同时，除高剂量灭活疫苗外，国外还上市了佐剂疫苗、重组疫苗等。2018-2019流行季的一项多中心RCT的非劣效性研究发现，重组四价病毒样颗粒（quadrivalent virus-like particle，QVLP）流感疫苗对 > 65岁老年人保护效果并不劣于IIV4，其对流感所致ILI的相对保护效果为8.8%（95%CI：-16.7%~28.7%）[193]。
6 慢性基础性疾病患者我国开展的队列研究表明，接种IIV3可以减少COPD和慢性支气管炎的急性感染和住院[194-195]。成都市一项队列研究发现，与未接种疫苗的对照组相比，IIV3接种3、6个月后COPD急性加重的住院天数分别减少3.3、7.1 d[194]。流感疫苗对儿童和成年人哮喘患者有较好免疫原性[196]；哮喘患者接种流感疫苗能够有效减少流感感染和哮喘发作[197]。流感疫苗在心血管疾病患者中免疫原性良好，能够保护心血管病患者减少流感感染。冠心病患者接种流感疫苗后，可以减少急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）患者的心血管不良事件发生率，降低其住院风险和与心脏病相关的死亡率[198]，减少ACS患者与流感有关的直接和间接医疗成本，符合成本效益[199-200]。流感疫苗还可降低心衰患者的死亡风险，丹麦的一项队列研究提示[201]，在随访期间（中位随访时间为3.7年），校正相关混杂因素后，接种≥1剂次流感疫苗可使心力衰竭（heart failure，HF）患者的全因死亡风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.81~0.84），心血管死亡风险也降低18%（HR=0.82，95%CI：0.81~0.84）。18~64岁的糖尿病患者接种流感疫苗对住院的保护效果是58%；老年人糖尿病患者接种流感疫苗，对住院的保护效果为23%，对全死因死亡的保护效果为38%~56%[202]。另外，研究提示接种流感疫苗可以减少免疫功能受损的流感住院儿童并发症的发生风险，缩短住院时间[203]。
7 医务人员医护人员接种流感疫苗不仅可保护自身健康，有效减少医务人员将病毒传给流感高危人群的机会，并维持流感流行季节医疗机构基本的卫生服务运转[204]。2项系统综述结果显示：与流感病毒匹配良好的季节性流感疫苗，医务人员的疫苗效力高达90%[205-206]。一项收录了1980-2018年研究结果的系统综述显示，疫苗接种组实验室确诊的流感发病率明显低于未接种组（合并RR=0.40，95%CI：0.23~0.69），并且由ILI导致的缺勤率降低（合并RR=0.62，95%CI：0.45~0.85）[207]。2018-2019流行季沙特一项研究结果显示，接种流感疫苗的医务人员，预防各亚型流感校正后的总的保护效果为42%，预防A（H3N2）和甲型H1N1流感的效果分别为76%和55%，对B型未显示保护作用[208]。研究表明，接种流感疫苗不仅可减少医务人员的缺勤率和实验室确认的流感发病率，并降低患者死亡率和其他非特异性指标[209]。国内研究结果也证实[210-211]，医务人员接种流感疫苗可以减少缺勤、ILI发病和呼吸系统疾病的发病与就诊，降低心脑血管疾病和糖尿病的就诊率。
(三) 免疫持久性人体对感染流感病毒或接种流感疫苗后获得的免疫力会随时间衰减，衰减程度与人的年龄和身体状况、疫苗抗原等因素有关，临床试验的证据提示，接种灭活流感疫苗对抗原类似毒株的保护作用可维持6~8个月[212]。接种1年后血清抗体水平显著降低[213-215]，但部分毒株的保护作用持续时间可更长。根据研究[216]，接种季节性流感灭活疫苗4周后，流感特异性骨髓浆细数量增加，但在1年后数量接近接种前水平，这表明血清抗体降低与骨髓浆细胞数量下降相关。
为匹配不断变异的流感病毒，WHO在多数季节推荐的流感疫苗组分会更新一个或多个毒株，疫苗毒株与前一季节完全相同的情况也存在。为保证接种人群得到最大程度地保护，即使流感疫苗组分与前一季节完全相同，鉴于多数接种者抗体滴度已显著下降，因此不管前一季节是否接种流感疫苗，仍建议在当年流感季节来临前接种。
疫苗效果研究同样证实了重复接种的必要性。据中国香港地区对2012-2017连续5个流行季节儿童住院病例中流感疫苗效果的分析估计[217]，流感疫苗接种后每个月效果约下降2%~5%，接种后0.5~2个月时疫苗效果估计为79%（95%CI：64%~88%），至接种后7~9个月时疫苗效果仅余45%（95%CI：22%~61%）。此外，一项系统综述比较了连续2个季节接种[218]、仅本季节接种、仅上一季节接种和2个季节均未接种的流感疫苗效果，结论支持无论上一季节接种状态如何，本季节都应重新接种流感疫苗。
(四) 安全性疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的不良反应或医学事件。2010年版《全国疑似预防接种异常反应监测方案》要求责任报告单位和报告人发现属于报告范围的AEFI（包括接到受种者或其监护人的报告）后应当及时向受种者所在地的县级卫生行政部门、药品监督管理部门报告，相关信息将通过国家AEFI信息管理系统进行网络直报。
1 IIV通过肌肉注射接种IIV是安全的，但也可能会出现不良反应。流感疫苗常见的副作用主要表现为局部反应（接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等）和全身反应（发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛等）。通常是轻微的、自限的，一般在1~2 d内自行消退，极少出现重度反应。目前，我国IIV4的使用量逐年增加，既往数据表明IIV4和IIV3在安全性上没有差别[219-227]，国产和进口流感疫苗相比安全性也无显著性差异[228-230]。
2015-2018年AEFI信息管理系统的监测数据分析显示，所有IIV不良反应中报告最多的为发热（腋温≥37.1 ℃），其中高热（腋温≥38.6 ℃）发生率为4.274/10万剂，儿童型疫苗略高于成年人型（4.465/10万剂vs. 4.165/10万剂）；非严重异常反应中，以过敏性皮疹（442例，0.531/10万剂）和血管性水肿（70例，0.084/10万剂）报告最多；严重异常反应的报告发生率低，为0.143/10万剂，排名前2位为热性惊厥（27例，0.032/10万剂）和过敏性紫癜（21例，0.025/10万剂）[231]。热性惊厥多发生于儿童，2%~5%的6月龄~5岁儿童的儿童至少经历过一次热性惊厥，几乎所有出现热性惊厥的儿童均会快速康复[232]，单独接种IIV未显著增加发生热性惊厥的风险[233-234]。≥65岁老年人或18~64岁患有一种或多种慢性疾病的住院患者在接种流感疫苗后不良事件发生率无差别[235]。
2 LAIV 1 疫苗株病毒排毒和人际传播接种LAIV后，减毒活疫苗毒株的排出是正常现象，一般在较年轻的受种者中更为常见，排毒的持续时间也可能更长。通过鼻拭子病毒培养评估345名5~49岁LAIV3受种者的排毒情况，发现100人（29%）的鼻分泌物中可检测到病毒，阳性率与年龄成反比；排毒高峰发生在接种疫苗后的2 d在内；接种疫苗后最常报告的症状（流鼻涕、头痛和喉咙痛）与是否排毒无关[236]。一项针对200名6~59月龄儿童的研究提示，接受单剂次LAIV3后，157名（79%）的受种者可培养出至少一种疫苗毒株，并且在年幼儿童更常见（6~23月龄的89% vs. 24~59月龄的69%）；多数情况下排毒在接种11 d内停止[236-237]。
已有记录LAIV毒株从受种者向未接种者的传播，但尚未报告与严重疾病有关。一项对197名9~36月龄的托幼中心儿童进行的研究评估了LAIV3毒株发生传播的可能性（98名儿童接种LAIV3 vs. 99名儿童接种安慰剂），结果显示：在LAIV3受种者中80%排毒（平均持续时间为7.6 d）；安慰剂组中1名儿童感染了B型LAIV毒株，分离出的毒株保留了冷适应、温度敏感、减毒的特性，导致该名儿童出现了轻度上呼吸道感染症状；接触1名LAIV受种儿童后发生疫苗株病毒传播的概率为0.58%（95%CI：0~1.7%）[238]。
2 不良反应儿童接种LAIV3后报告的症状和体征包括流鼻涕或鼻塞、头痛、发热、呕吐、腹痛和肌痛等[156, 239-242]，多与第一次接种LAIV有关，并且为自限性。一项涉及9 689名1~17岁儿童的安慰剂对照试验评估疫苗接种后42 d内的不良事件发生情况，发现接种LAIV3与哮喘、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛和渗出性中耳炎的风险增加有关；LAIV3和安慰剂接受者中严重不良事件的比例为0.2%，且与疫苗无关[239]。
我国于2020年新上市冻干鼻喷LAIV，疫苗Ⅲ期临床试验结果提示：4 500名3~17岁受试者接种1剂次LAIV3，安全性观察至接种后6个月以上，发热、流涕/鼻塞为十分常见的不良反应（发生概率≥10%），咽痛、头痛、乏力或嗜睡、呕吐、食欲下降、咳嗽、上呼吸道感染、肌肉痛、恶心、烦躁为常见不良反应（1%≤发生概率 < 10%），变态反应、关节痛、鼻咽炎和寒战为偶见不良反应（0.1%≤发生概率 < 1%）。
(五) 疫苗成本效果、成本效益接种流感疫苗能有效减少流感相关门急诊、住院和死亡人数，继而降低治疗费用，产生明显的经济效益。一项系统综述总结了全球51项流感疫苗接种卫生经济学评价的结果[243]，发现其中22项研究（分别有12、8和2项研究评估儿童、老年人和孕妇接种流感疫苗的成本效果）认为接种流感疫苗可节省成本；13项研究的成本效果 < 1万美元或成本效益比接近1（常用的成本效果评价标准：当成本效果比小于所在国家人均GDP时，认为干预措施极具有成本效果；当成本效果比为1~3倍人均GDP时，认为干预措施具有成本效果；当成本效果比 > 3倍人均GDP时，干预措施不具有成本效果）；13项研究的成本效果为1万美元至5万美元或者成本效益比 < 6；3项研究的成本效果 > 5万美元。绝大部分研究认为儿童接种流感疫苗可节省成本或具有成本效果，在老年人和孕妇中接种流感疫苗具有较好的成本效果。另一项系统综述发现[244]：从全社会的角度，对儿童、孕产妇、高危人群和医务人员开展流感疫苗接种具有成本效果。
中国最新一项基于全国及各省的流感相关健康和经济负担、人口年龄结构、基础疾病患病情况、疫苗保护效果、就医行为等参数的模型研究，以1倍人均GDP（8 840美元）为支付意愿阈值，从全社会角度估计了全国及各区域（北方、东北、西北、东部、中部、南方和西南地区）老年人IIV3免费接种项目的成本效果，并测算了疫苗成本阈值（即具有成本效果的人均免疫接种成本上限，包括疫苗、冷链运输和储存、接种服务等），研究结果发现：在全国范围内，与自费接种相比，免费接种项目平均每年可减少19 812[95%不确定区间（UI）：7 150~35 783]例流感相关ILI门急诊就诊，9 418（95%UI：3 386~17 068）例流感相关SARI住院，以及8 800（95% UI：5 300~11 667）流感相关呼吸道疾病的超额死亡，避免70 212（95%UI：42 106~93 635）QALY损失；每获得一个QALY需多支付4 832（95%UI：3 460~8 307）美元，低于1倍人均GDP；概率敏感性分析显示，为老年人提供免费流感疫苗接种具有成本效果的概率为98%，疫苗成本阈值为10.19（95%UI：6.08~13.65）美元[245]。我国深圳地区的一项最新研究通过构建数学模型，从全社会角度评估了老年人群中同时接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗的卫生经济学效果，该研究显示[246]，与不接种相比，接种上述两种疫苗可以减少5 042例流感相关感染，26例侵袭性肺炎链球菌疾病病例，34例死亡；每获得一个QALY需多支付2 699美元，低于1倍人均GDP；概率敏感性分析显示，为老年人同时提供流感疫苗和肺炎链球菌疫苗接种具有成本效果的概率为100%。
我国尚无研究评估接种LAIV的卫生经济学效果。美国一项传播动力学模型评估了2~8岁儿童接种LAIV和IIV的成本效果，结果提示：当LAIV和IIV效果分别为83%和64%时，接种LAIV具有成本效果；但该结果高度依赖于2种疫苗的效果差异，当IIV效果超过LAIV时，则接种IIV更具有成本效果[247]。而法国基于传播动力学模型的研究显示，接种四价LAIV平均每年可避免613例流感相关死亡，每获得一个生命年需多支付18 001欧元，低于支付意愿阈值（31 000欧元），具有成本效果的概率为98%[248]。
(六) 疫苗相互作用 1 与除新冠病毒疫苗外其他疫苗的使用我国目前对流感疫苗与其他疫苗联合接种免疫原性和安全性影响的研究相对较少。国外研究提示，成年人同时接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）[249-250]、破伤风疫苗或百日咳疫苗[251]、IIV，可观察到疫苗反应性降低，但无明确临床意义。≥50岁人群中的研究发现，IIV与带状疱疹减毒活疫苗同时接种和间隔4周接种相比[252-253]，产生的抗体反应基本相同。≥65岁人群中研究发现[254]，同时接种IIV4和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）与间隔2周接种相比，同时接种组4~6周后对B型流感抗原的血清保护率较低，但在接种6个月后，4种流感抗原的血清保护率没有差异。此外，IIV与带状疱疹减毒活疫苗[252-253]、PCV13[249-250]、PPSV23[254-255]、破伤风类毒素[251]或百日咳疫苗[251]分别同时接种于成年人，具有可靠的安全性。也有研究指出，6~23月龄儿童中IIV与PCV13联合接种会导致接种后0~1 d发热风险增加[256]，IIV与PCV7、PCV13、破伤风疫苗及百日咳疫苗联合使用会导致接种后0~1 d热性惊厥风险增加[233-234]，但大多数此类发热反应发作短暂且预后良好[257]。
研究显示，儿童同时接种LAIV、麻腮风疫苗及水痘疫苗，与单独接种相比不会降低任何一种成分的免疫原性[258]。但另一项研究显示，儿童同时接种LAIV和麻腮风疫苗，会降低风疹疫苗的免疫应答水平[259]。
综上，现有研究提示，目前尚未发现影响灭活流感疫苗和联合接种疫苗的免疫原性和安全性的明确证据[260]。虽然目前LAIV与其他疫苗联合接种研究相对有限，但均未发现安全性问题。美国CDC也在其流感疫苗预防接种技术指南中推荐灭活流感疫苗可以与其他灭活疫苗及减毒活疫苗同时或依次接种，而减毒流感疫苗则需要间隔一定时间后才能接种其他减毒疫苗[260]。
2 与新冠病毒疫苗的使用由于目前尚缺乏流感疫苗与新冠病毒疫苗同时接种免疫原性和安全性影响的研究证据，因此参照我国《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》的建议，流感疫苗与新冠病毒疫苗接种间隔应 > 14 d。即可在接种流感疫苗14 d以后接种新冠病毒疫苗；或者在完成新冠病毒疫苗全程接种程序14 d后接种流感疫苗；或者在2剂新冠病毒疫苗之间接种流感疫苗，即在接种第1剂次新冠病毒疫苗14 d后接种流感疫苗，再间隔14 d后接种第2剂次新冠病毒疫苗。值得注意的是，选择2剂新冠病毒疫苗之间接种流感疫苗同时需遵循新冠病毒疫苗接种剂次和间隔的要求。
四、2021-2022年度接种建议每年接种流感疫苗是预防流感最经济有效的措施。目前，流感疫苗在我国大多数地区属于非免疫规划疫苗，公民自费、自愿接种。2019年7月，健康中国行动推进委员会制定印发了《健康中国行动（2019-2030年）》，列出了15项重大行动。其中在“慢性呼吸系统疾病防治行动”中建议慢性呼吸系统疾病患者和老年人等高危人群主动接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗，在“传染病及地方病防控行动”中，明确提出儿童、老年人、慢性病患者的免疫力低、抵抗力弱，是流感的高危人群，建议每年流感流行季节前在医生指导下接种流感疫苗，并鼓励有条件地区为≥60岁老年人、托幼机构幼儿、在校中小学生和中等专业学校学生免费接种流感疫苗，同时，要求保障流感疫苗供应。
国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组2020年印发的《全国流行性感冒防控工作方案（2020年版）》（联防联控机制综发〔2020〕233号）要求实施“强化监测预警、免疫重点人群、推进多病共防、规范疫情处置、落实医疗救治、广泛宣传动员”的举措，全面开展流感防控，减少重症和死亡，保护广大人民群众身体健康。关于疫苗接种，一是明确重点人群，鼓励疫苗接种。要以医务人员、儿童、老年人及慢性病患者等为重点人群，切实减少医务人员感染流感后传播给患者的风险并维持医疗机构正常运转，降低儿童、老年人、慢性病患者患流感后出现重症和死亡风险。二是优化改进预防接种服务，提高疫苗接种便利化，提升流感疫苗接种率。通过增加基层流感疫苗接种点、提早启动疫苗接种、延长疫苗接种周期、增加每日服务时间等措施，为群众提供便利化服务。鼓励在学校、幼儿园、养老机构等单位组织开展集中接种，党政机关、企事业单位等可与接种单位协商、预约进行接种。三是加强流感疫苗调配使用。要组织开展流感疫苗需求评估，密切跟踪疫苗采购、供应、配送、接种等情况分析，适时加强流感疫苗动态调配，保证接种点疫苗均衡供应。
为指导公众科学认识和预防流感，提升防护意识和健康素养，逐步提高重点人群的疫苗覆盖率，各级疾控中心要积极组织开展科学普及、健康教育、风险沟通和疫苗政策推进活动，组织指导疫苗接种时，应重点把握好剂型选择、优先接种人群、接种程序、禁忌证和接种时机等技术环节。
(一) 抗原组分WHO推荐的2021-2022年度北半球基于鸡胚生产的三价流感疫苗组分为：A/Victoria/2570/2019（H1N1）pdm09类似株、A/Cambodia/e0826360/2020（H3N2）类似株和B/Washington/02/2019（Victoria系）类似株。四价流感疫苗组分包含B型毒株的2个系，为上述3个毒株及B/Phuket/3073/2013（Yamagata系）类似株。与上一年度相比，甲型H1N1亚型、A（H3N2）亚型病毒更换了毒株。
(二) 疫苗种类及适用年龄组我国批准上市的流感疫苗包括IIV3、LAIV3和IIV4，其中IIV3有裂解疫苗和亚单位疫苗，可用于≥6月龄人群接种，包括0.25 ml和0.5 ml两种剂型；LAIV3为冻干制剂，用于3~17岁人群，每剂次0.2 ml；IIV4为裂解疫苗，可用于≥36月龄人群接种，包括0.5 ml一种剂型。0.25 ml剂型含每种组分HA 7.5 μg，适用于6~35月龄婴幼儿；0.5 ml剂型含每种组分HA 15 μg，适用于≥36月龄的人群；0.2 ml剂型含A（H3N2）亚型和甲型H1N1两种减毒病毒滴度各不低于6.9 lg EID50（50% egg infectious dose，EID50），含B（Victoria）系减毒病毒滴度不低于6.4 lg EID50。对可接种不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任一种流感疫苗，无优先推荐（表 2）。
流感疫苗安全、有效。原则上，接种单位应为≥6月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌证的人提供免疫接种服务。新冠疫情的全球大流行还未结束，结合今年新冠疫情形势，为尽可能降低流感的危害和对新冠疫情防控的影响，推荐按照优先顺序对重点和高风险人群进行接种。具体建议：
1 医务人员包括临床救治人员、公共卫生人员、卫生检疫人员等。新冠疫情大流行期间的流感疫苗使用，应优先考虑保护医务人员。医务人员接种流感疫苗既可预防个人因感染流感导致工作效率降低或缺勤影响医疗机构运转，又可有效避免传染流感给同事或患者，保障和维持医疗机构的正常接诊和救治能力。
2 大型活动参加人员和保障人员全国和地方两会等重大活动、冬奥会等体育赛事人员密度高，容易发生聚集性疫情。建议要求所有的活动参加人员，包括代表、委员、参赛人员、列席人员、工作人员、服务人员、保障人员等至少提前两周接种流感疫苗。其中活动保障人员，无禁忌证者建议全员接种。
3 养老机构、长期护理机构、福利院等人群聚集场所脆弱人群及员工对以上人员接种流感疫苗，可降低此类集体场所聚集性疫情发生的风险，减少新冠疫情排查难度和工作量，同时降低老年人群罹患流感及感染后发生严重临床结局的风险。
4 重点场所人群托幼机构、中小学校的教师和学生，监所机构的在押人员及工作人员等是容易发生流感和新冠暴发疫情的重点场所，对此类场所人群接种流感疫苗，可降低人群罹患流感风险和流感聚集性疫情的发生，减少新冠疫情排查难度和工作量。
5 其他流感高风险人群包括≥60岁的居家老年人、6月龄~5岁儿童、特定慢性病患者、< 6月龄婴儿的家庭成员和看护人员、以及孕妇或准备在流感季节妊娠的女性，降低此类高危人群罹患流感及感染后发生严重临床结局的风险。
1 ≥60岁的居家老年人患流感后死亡风险最高，也是新冠病毒感染后重症和病死的高危人群，是流感疫苗接种的重要目标人群。虽然较多证据表明，现有流感疫苗在老年人中的效果不如年轻成年人，但疫苗接种仍是目前降低老年人罹患流感的最有效手段。
2 6~23月龄的婴幼儿患流感后出现重症的风险高，流感住院负担重，应优先接种流感疫苗。疫苗在该年龄组的效果受疫苗株与循环毒株匹配程度影响较大。
3 2~5岁儿童流感疾病负担也较高，但低于 < 2岁儿童。该年龄组儿童接种流感疫苗免疫应答反应通常优于 < 2岁儿童。
4 慢性病患者心血管疾病（单纯高血压除外）、慢性呼吸系统疾病、肝肾功能不全、血液病、神经系统疾病、神经肌肉功能障碍、代谢性疾病（包括糖尿病）等慢性病患者、患有免疫抑制疾病或免疫功能低下者，患流感后出现重症的风险很高，应优先接种流感疫苗。
5 < 6月龄婴儿的家庭成员和看护人员由于现有流感疫苗不可以直接给 < 6月龄婴儿接种，该人群可通过母亲孕期接种和对婴儿的家庭成员和看护人员接种流感疫苗，以预防流感。
6 孕妇或准备在流感季节妊娠的女性国内外大量研究证实孕妇罹患流感后发生重症、死亡和不良妊娠结局的风险更高，国外对孕妇在孕期任何阶段接种流感疫苗的安全性证据充分，同时接种疫苗对预防孕妇罹患流感及通过胎传抗体保护 < 6月龄婴儿的效果明确。但由于国内缺乏孕妇接种流感疫苗的安全性评价数据，我国上市的部分流感疫苗产品说明书仍将孕妇列为禁忌证。鉴于2020-2021流行季未出现流感流行，孕妇在本年度接种流感疫苗尤为重要。为降低我国孕妇罹患流感及严重并发症风险，本指南建议孕妇或准备在流感季节妊娠的女性接种流感疫苗，孕妇可在妊娠任何阶段接种。
(四) 接种剂次 1 6月龄~8岁儿童首次接种或既往接种 < 2剂次流感疫苗的6月龄~8岁儿童应接种2剂次，间隔≥4周，对IIV或LAIV均建议上述原则[8, 260]；2020-2021年度或以前接种过≥2剂流感疫苗的儿童，则建议接种1剂[260]。
2 ≥9岁儿童和成年人仅需接种1剂。见图 1。
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| 图 1 各年龄组流感疫苗接种剂次 |
通常接种流感疫苗2~4周后，可产生具有保护水平的抗体，6~8个月后抗体滴度开始衰减。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议各地在疫苗可及后尽快安排接种工作，最好在10月底前完成免疫接种；对10月底前未接种的对象，整个流行季节都可以提供免疫服务。同一流感流行季节，已按照接种程序完成全程接种的人员，无需重复接种。
孕妇在孕期的任一阶段均可接种流感疫苗，建议只要本年度的流感疫苗开始供应，可尽早接种。
(六) 接种部位及方法IIV的接种采用肌肉注射（皮内注射制剂除外）[8, 261]。成年人和 > 1岁儿童首选上臂三角肌接种疫苗，6月龄~1岁婴幼儿的接种部位以大腿前外侧为最佳[8, 261]。LAIV的接种采用鼻内喷雾法，严禁注射[261]。
(七) 疫苗储存按照《疫苗储存和运输管理规范（2017年版）》的要求，IIV及LAIV都应在2 ℃~8 ℃避光保存和运输，严禁冻结。
(八) 禁忌证对疫苗中所含任何成分（包括辅料、甲醛、裂解剂及抗生素）过敏者禁止接种。患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。上次接种流感疫苗后6周内出现吉兰-巴雷综合征，不是禁忌证，但应特别注意。
以下人群不建议接种LAIV[260, 262]：接种前48 h服用过流感抗病毒药物者；2~4岁患有哮喘的儿童；因使用药物、HIV感染等原因造成免疫功能低下者；需要与严重免疫功能低下者进行密切接触的人群；孕妇和使用阿司匹林或含有水杨酸成分药物治疗的儿童及青少年也禁止接种LAIV；有脑脊液渗漏（经口咽部、鼻咽部、鼻腔、耳朵等部位）风险的人群（如人工耳蜗植入史等），禁止接种LAIV；因抗病毒药物对LAIV中活病毒的影响，考虑不同药物的代谢时间，在接种前48 h使用过奥司他韦、扎那米韦，接种前5 d使用过帕拉米韦，接种前17 d使用过巴洛沙韦者，禁止接种LAIV。
鸡蛋过敏不建议作为流感疫苗接种禁忌。《中华人民共和国药典》（2015版和2020版）均未将对鸡蛋过敏者作为禁忌。药典规定流感全病毒灭活疫苗中卵清蛋白含量应不高于250 ng/剂，裂解疫苗中卵清蛋白含量应不高于200 ng/ml，暂无减毒活疫苗说明。我国常用的流感疫苗中的卵蛋白含量测量显示含量最高不超过140 ng/ml[263]。国外学者对于鸡蛋过敏者接种IIV或LAIV的研究表明未见发生严重过敏反应[264-267]。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）自2016年以来开始建议对鸡蛋过敏者亦可接种流感疫苗[260, 262, 268]。
(九) 药物相互作用综合考虑风险与收益，IIV与其他灭活疫苗及减毒活疫苗如肺炎球菌疫苗、带状疱疹疫苗、水痘疫苗、麻腮风疫苗、百白破疫苗可同时在不同部位接种[268]；但在接种LAIV后，必须间隔 > 28 d才可接种其他减毒活疫苗[260]。> 65岁老年人可同时接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗[269-274]。
由于目前尚缺乏流感疫苗与新冠病毒疫苗同时接种免疫原性和安全性影响的研究证据，因此参照我国《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》的建议，流感疫苗与新冠病毒疫苗接种间隔应 > 14 d。
另外，如正在或近期曾使用过任何其他疫苗或药物，包括非处方药，请接种前告知接种医生。免疫抑制剂（如皮质类激素、细胞毒性药物或放射治疗）的使用可能影响接种后的免疫效果[275-276]。为避免可能的药物间相互作用，任何正在进行的治疗均应咨询医生。服用流感抗病毒药物预防和治疗期间也可以接种IIV[268]。
(十) 接种注意事项各接种单位要按照《预防接种工作规范》的要求开展流感疫苗接种工作。接种过程应遵循“三查七对一验证”的原则，同时要注意以下事项：
1. 疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者，疫苗出现浑浊等均不得使用。
2. 严格掌握疫苗剂量和适用人群的年龄范围，不能将0.5 ml剂型分为2剂次（每剂次0.25 ml）给2名婴幼儿接种。
3. 国外同类产品显示哮喘患者（任何年龄）、活动性喘息或反复喘息发作的儿童（< 5岁）接种LAIV后喘息发作的风险增高，国内临床试验没有此类受试者的数据，建议慎用。
4. LAIV为鼻内喷雾接种，严禁注射。
5. LAIV与其他减毒活疫苗接种应至少间隔4周。
6. 接种完成后应告知接种对象留下观察至少30 min再离开。
7. 建议注射现场备1∶1 000肾上腺素等药品和其他抢救设施，以备偶有发生严重过敏反应时供急救使用。
(十一) 接种记录及评估1. 实施接种后，医疗卫生人员应当在预防接种证以及预防接种信息系统登记疫苗接种的相关信息，包括疫苗的品种、上市许可持有人、最小包装单位的识别信息、有效期、接种时间、实施接种的医疗卫生人员、受种者等接种信息，确保接种信息可追溯、可查询。接种记录应当保存至疫苗有效期满后不少于5年备查。
2. 由接种单位、乡（镇）卫生院、社区卫生服务中心、疾病预防控制机构，按照规定的报告程序和报表格式，连续、系统地收集、统计和报告辖区接种实施情况。
3. 由疾病预防控制机构评价流感疫情监测及控制情况、AEFI监测情况。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
指南编写专家组：中国疾病预防控制中心传染病管理处彭质斌、郑亚明、郑建东、秦颖；中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所王大燕、陈涛；中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院冯录召；北京市疾病预防控制中心传染病地方病控制所杨鹏、孙瑛；复旦大学公共卫生学院杨娟；河南省疾病预防控制中心免疫预防与规划所张延炀；上海市疾病预防控制中心综合保障处陈健；深圳市南山区疾病预防控制中心免疫规划科姜世强；青海省疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制所徐莉立；广东省疾病预防控制中心传染病预防控制所康敏
指南编写专家组秘书：中国疾病预防控制中心传染病管理处杨孝坤、赵宏婷
审定专家：中国疾病预防控制中心张彦平、冯子健
志谢 中国疾病预防控制中心（Lawrence Everett Rodewald）
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