河南省是我国艾滋病流行较早、较为严重的省份之一，20世纪90年代中期开始流行，HIV主要传播途径为不规范采/供血感染^[1-4]，在2002-2005年出现HIV/AIDS死亡高峰^[5]。河南省2002年开始试点免费抗病毒治疗(ART)，2003年开始在全省逐步推行。ART的推广显著降低了HIV/AIDS的发病率和病死率^[6]。既往河南省关于HIV/AIDS死亡状况的研究多集中在HIV/AIDS的生存状况，HIV/AIDS开始ART以来较长随访周期的死亡状况研究涉及较少，本研究系统回顾和分析河南省2002- 2019年≥15岁HIV/AIDS接受ART后的死亡状况，为降低HIV/AIDS病死率提供参考依据。

1. 资料来源：我国艾滋病综合防治信息系统河南省2002年1月1日至2019年12月31日HIV/AIDS数据库。研究对象纳入标准：现住址为河南省，经蛋白印迹试验(WB)确诊HIV抗体阳性，2002-2019年开始接受ART，开始ART时年龄≥15岁，有完整的基线和随访信息。排除标准：开始ART时年龄 < 15岁，基线和随访信息缺失严重者。

2. 研究方法：采用回顾性队列研究方法，分析2002-2019年ART≥15岁HIV/AIDS死亡状况及其死亡的相关影响因素。观察起点为研究对象开始ART时间，研究终点为最后联系日期(死亡者为死亡日期，失访者为末次失访日期，存活在访者为末次随访日期)，观察截止时间为2019年12月31日。

(1) 基线信息收集：①人口学特征：性别、出生日期、婚姻状况、文化程度、职业状况、感染途径等；②疾病信息：开始ART日期、死亡原因及死亡日期、随访状态、随访/失访/停药日期、CD4⁺T淋巴细胞计数(CD4)、病毒载量、机会性感染、ART机构等信息。资料类型包括当地HIV/AIDS病例报告资料、流行病学资料、ART定点机构或监管场所等部门的病历/随访记录以及回顾性调查资料。

(2) 人群随访：新入选队列的研究对象资料收集以入户流行病学调查为主，按照0.5、1、2、3、6、9、12个月随访1次，或者定点ART机构医生负责随访时收集，之后随访频次为每3个月1次。

3. 相关定义^[7]：①HIV/AIDS：经WB确诊HIV抗体阳性的HIV/AIDS；②艾滋病相关疾病死亡：主要死因为因艾滋病相关疾病死亡，排除“意外死亡”和“自杀”者，再排除具体死因为其他死亡原因者(吸毒过量、斗殴、伤害、农药、杀、跌、酒、电击、撞、毒品等)，如果主要死因或具体死因存在空缺，则查阅回顾性调查或访谈资料核补；③生存时间：以2002年1月1日为起点，随访终点及截止日期为2019年12月31日，计算单位为人年；④截尾删失：随访期内存活在访、因艾滋病及相关疾病外的其他原因死亡、失访；⑤病死率=因艾滋病相关疾病导致的死亡例数/接受ART的HIV/AIDS例数×100%。

4. 统计学分析：采用SPSS 23.0软件进行分析。分类变量采用频数分布及χ²检验。应用寿命表法估算研究对象的累积生存率。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线(K-M曲线)，单因素分析ART的HIV/AIDS死亡风险，多因素分析采用Cox比例风险回归模型，因变量为是否发生艾滋病相关疾病死亡(1=艾滋病相关疾病死亡，0=截尾事件)，模型的生成采用基于偏最大似然法估计的前进法逐步分析选择自变量拟合最优模型，自变量纳入标准P≤0.05，剔除标准P > 0.10。双侧检验，检验水准α=0.05。

1. 基本情况：共72 986例HIV/AIDS，随访458 070.3人年，平均随访6.3人年。男女性别比为1.8∶1，开始ART时年龄(43.0±12.6)岁，年龄15.0~90.4岁。感染途径以性传播和血液传播为主，分别占54.8%和44.0%；在乡/村级ART定点机构接受ART占74.7%。开始ART时完成基线CD4检测66 898例(91.7%)，其中CD4 < 200个/μl的比例为45.5%(30 432/66 898)。见表 1。

表 1 2002-2019年河南省抗病毒治疗≥15岁HIV/AIDS死亡状况及病死率

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2. 死亡病例流行特征：72 986例研究对象中死亡16 634例(22.8%)，其中因艾滋病相关疾病死亡12 261例(73.7%)，意外死亡594例(3.6%)，自杀303例(1.8%)，其他和不确定分别有2 764例(16.6%)和712例(4.3%)。HIV/AIDS死亡年龄(50.5±12.4)岁，年龄范围15.2~91.8岁，以≥40岁(68.5%，11 393/16 634)、男性(62.6%，10 419/16 634)、血液传播感染(71.7%，11 927/16 634)、农民/农民工(91.7%，15 249/16 634)为主。见表 1。

3. 死亡病例的ART效果：16 634例死亡病例和12 261例因艾滋病相关疾病死亡病例中，最近1次病毒载量有记录的分别为7 660例和4 635例，其中病毒载量≥1 000拷贝数/ml的分别有2 898例(37.8%)和2 115例(45.6%)。见表 1。

4. HIV/AIDS病死率：72 986例研究对象的病死率为16.8%(12 261/72 986)，其中女性、已婚/同居、有基线症状、基线Ⅲ或Ⅳ临床分期、未接受二线ART方案、在乡/村级ART定点机构的HIV/AIDS病死率较高(P < 0.001)，不同感染途径和职业HIV/AIDS病死率的差异有统计学意义(P < 0.001)。入组年龄越大(趋势χ²=619.75，P < 0.001)、文化程度越低(趋势χ²=2 301.67，P < 0.001)、基线CD4水平越低(趋势χ²=2 421.55，P < 0.001)，病死率越高。见表 1。

5. 生存时间和生存率：观察期内，72 986例研究对象开始ART后生存时间的中位数是5.0(IQR：2.0~10.0)年，ART第1年的死亡概率较高(6.1%)，死亡人数占整个研究期内死亡人数的34.6%(4 237/12 261)；ART前4年死亡人数占整个研究期内死亡人数的66.9%(8 201/12 261)，年均死亡人数 > 1 000人。ART的HIV/AIDS累积生存率从第1年的93.9%下降至第18年的71.8%。见表 2。绘制K-M曲线显示，基线CD4≥350个/μl组HIV/AIDS的累积生存率高于 < 200个/μl组和200~个/μl组(Log rank检验，χ²=2 170.94，P < 0.001)。见图 1。

表 2 2002-2019年河南省抗病毒治疗≥15岁HIV/AIDS生存状况

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图 1 2002-2019年河南省抗病毒治疗≥15岁HIV/AIDS基线CD4水平的生存曲线

图选项

6. 生存时间的影响因素分析：根据Cox比例风险回归模型分析，单因素分析结果显示，研究对象生存时间的影响因素包括性别、入组年龄、感染途径、文化程度、婚姻状况、职业、基线CD4、基线症状、临床分期、二线ART方案和ART定点机构层级(均P < 0.001)。多因素分析结果显示，研究对象HIV/AIDS的生存时间的主要影响因素包括研究对象基线CD4 < 200个/μl组和200~个/μl组的死亡风险分别是≥350个/μl组的1.78倍(95%CI：1.64~1.94)和1.24倍(95%CI：1.13~1.36)；基线有症状的死亡风险是无症状的1.25倍(95%CI：1.16~1.35)；最近1次病毒载量值≥1 000拷贝数/ml的死亡风险是 < 1 000拷贝数/ml的7.09倍(95%CI：6.65~7.54)。见表 3。

表 3 2002-2019年河南省抗病毒治疗≥15岁HIV/AIDS生存时间Cox比例风险回归模型分析

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降低HIV/AIDS的病死率，提高其生存质量一直是艾滋病防治工作的重要目标之一。河南省开展免费ART政策较早，累计和在治ART的HIV/AIDS例数一直位居全国前列。本研究发现，2002-2019年河南省开始ART≥15岁HIV/AIDS的72 986例中，死亡占22.8%，以男性、≥40岁年龄组、血液传播感染和农民/农民工为主，与河南省艾滋病疫情特征基本一致^{[5, 8]}。因艾滋病相关疾病死亡12 261例，病死率为16.8%，高于福建省、广西壮族自治区和四川省的研究结果^[9-11]，可能与河南省开展ART较早，在乡/村级ART定点机构的HIV/AIDS占74.7%有关。主要死亡原因是艾滋病相关疾病(73.7%)，与其他研究结果相似^[11-12]。自杀病例也有303例，在做好ART和反歧视教育的同时，应多关注HIV/AIDS的精神健康^[13]。HIV/AIDS基线CD4 < 200个/μl占45.5%，提示河南省HIV/AIDS开始ART的时机较晚。艾滋病相关疾病死亡病例中，ART后第1年死亡占34.6%，ART前4年内死亡人数占66.9%，说明这些死亡病例在开始ART时，多数人的免疫功能状态较低，免疫功能恢复与重建状况不佳。开始ART后HIV/AIDS第10年累积生存率为78.3%，与四川省、山东省^{[7, 14]}的研究结果一致，ART第18年能达到71.8%，说明河南省持续推行ART政策以来，有效延长了HIV/AIDS的生存时间。

本研究发现，HIV/AIDS开始ART时年龄越大、基线CD4水平越低，其病死率越高，可能与HIV/AIDS年龄增大，机体免疫功能下降有关。也提示基线免疫学水平越低，越不利于其免疫功能恢复与重建，对预后的影响越大。另外，艾滋病相关疾病死亡病例中，最近1次病毒载量值≥1 000拷贝数/ml占45.6%，和四川省研究结果类似^[11]，说明死亡病例的病毒抑制效果不佳，可能与ART依从性较差有关^[15]。

Cox比例风险回归模型多因素结果分析显示，河南省≥15岁HIV/AIDS开始ART后，男性和基线有症状的HIV/AIDS死亡风险较大，可能原因是女性不良生活习惯较少、服药依从性相对较好^[16]，同时基线机会性感染症状较多时机体状态差影响了ART效果^[17]。接受二线ART方案和ART在县级及以上治疗机构的HIV/AIDS死亡风险低，与四川省^{[11, 18-19]}等国内的研究结果一致，均提示对HIV/AIDS应尽早开展ART，一线方案失败后及时更换二线ART方案，同时尽量在较高级别定点治疗机构开展ART。开始ART时HIV/AIDS年龄越大，死亡风险越大，可能与高年龄组的HIV/AIDS开始ART后CD4绝对数增长低于低年龄组有关^[20]，同时年龄较大的HIV/AIDS更易得心血管疾病、神经系统疾病和合并机会性感染。基线CD4的水平与HIV/AIDS的预后直接相关，本研究发现，HIV/AIDS基线CD4水平越低，死亡风险越高，预后越差，与国内的其他研究结果一致^{[7, 11, 14-15, 17]}，均提示基线CD4水平较高时开展ART效果较好。最近1次病毒载量值≥1 000拷贝数/ml的HIV/AIDS死亡风险是 < 1 000拷贝数/ml的7.09倍，提示病毒抑制不佳和疗效较差者的死亡风险较大，应及时监测HIV/AIDS的病毒载量，发现问题及时调整ART策略。

本研究存在不足。回顾性队列研究的数据内容已经固定，难以获得ART依从性与艾滋病死亡相关数据；存在自我报告偏倚，可能导致一些信息错分；死亡原因统计的其他原因和不确定分别占16.6%和4.3%。河南省应加强ART随访信息质量和死因信息报告质量。

综上所述，2002-2019年河南省ART≥15岁HIV/AIDS的死亡病例以血液传播感染和农民/农民工为主，艾滋病相关疾病是导致HIV/AIDS死亡的主要原因。随着河南省逐步推行ART策略，HIV/AIDS能长时间保持较高的生存率。应继续加强CD4检测工作，尽早纳入符合条件的HIV/AIDS进行规范化ART，以降低病死率、提高生存质量。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突