2021, Vol. 42
文章信息
- 冯永亮, 常越, 石璟, 蓝光华, 鲁鸿燕, 向绍密, 王富珍, 王素萍.
- Feng Yongliang, Chang Yue, Shi Jing, Lan Guanghua, Lu Hongyan, Xiang Shaomi, Wang Fuzhen, Wang Suping
- 不同CD4+T淋巴细胞水平的HIV感染者乙型肝炎疫苗免疫效果及持久性研究
- Immunization effect and persistence of hepatitis B vaccine in HIV-infected patients with different CD4+T cell levels
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(9): 1559-1565
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(9): 1559-1565
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210319-00222
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文章历史
收稿日期: 2021-03-19
2. 山西医科大学临床流行病学与循证医学中心, 太原 030001;
3. 广西壮族自治区疾病预防控制中心艾滋病防制所, 南宁 530028;
4. 宁明县疾病预防控制中心 532500;
5. 中国疾病预防控制中心免疫规划中心, 北京 100050
2. Center of Clinical Epidemiology and Evidence Based Medicine, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;
3. Institute of AIDS Prevention and Control, Guangxi Zhuang Autonomous Region Center for Disease Prevention and Control, Nanning 530028, China;
4. Ningming County Center for Disease Control and Prevention, Ningming 532500, China;
5. Department of National Immunization Program, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China
HIV感染者由于进行性免疫功能低下，而且与HBV感染存在相同的传播途径，HBV感染风险高，是HBV感染的高危人群，加之目前我国艾滋病疫情正在从高危人群向一般人群扩散，HIV感染者无疑是我国消除乙肝的重点防控人群。据估计，全球约3 670万HIV感染者中有5%~25%合并感染HBV[1]，且合并感染时，HIV感染者发生肝硬化、肝癌和死亡的风险明显增加[2]，严重危害机体健康。接种乙肝疫苗是防治HBV感染的有效手段之一[3]，但现有研究显示，不论是按常规方案，还是通过增加接种次数、提高疫苗剂量、使用免疫佐剂、改变注射方式等优化接种方案后，HIV感染者的乙肝疫苗免疫效果依然不佳[4-5]。乙肝疫苗免疫应答以体液免疫为主，CD4+T淋巴细胞（CD4）在产生免疫应答中起着重要作用，而CD4下降又是HIV感染者的一大特征，HIV主要通过破坏该细胞功能而影响人体的免疫系统，继而影响疫苗接种后的免疫效果和免疫持久性，既往研究多关注其对免疫效果的影响[6-7]，但对乙肝疫苗免疫效果影响的结果不一，持久性影响研究较少，且多为回顾性研究。为此，本研究在前期随机对照试验研究基础上，进行了随访研究，通过分析CD4水平对乙肝疫苗免疫应答的影响，探讨不同CD4水平的HIV感染者乙肝疫苗免疫效果及其消减规律，为优化HIV感染者乙肝疫苗免疫策略和消除乙肝策略提供理论依据。
对象与方法1. 研究对象：来自2014年10月至2018年7月广西壮族自治区CDC和宁明县CDC管理的18~70岁、HBsAg和抗-HBs阴性、CD4≥200个/µl HIV感染者182例，按1∶1的比例随机分成2组，按照0-1-6月免疫程序分别接种重组酵母乙肝疫苗（深圳康泰生物制品有限公司生产）20 μg（批号No. 201308009）和60 μg（批号No. A201301002）。CD4分为 < 350个/µl组和≥350个/µl组[8]。经山西医科大学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。
2. 资料收集：采用面对面问卷调查的方式，收集年龄、性别、民族、婚姻状况、职业、文化程度、收入和BMI等人口学信息，查阅相关医疗记录收集疾病史、HIV感染持续时间、CD4、乙肝疫苗接种史、抗病毒治疗情况等。
3. 标本采集和实验室检测：分别于乙肝疫苗首针接种后6个月，全程接种后1个月、6个月、1年和3年时，采集研究对象静脉血5 ml，采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）（美国雅培公司ARCHITECT-i2000免疫发光检测仪及试剂）检测抗-HBs、HBsAg和抗-HBc。采用BD公司生产的FACSCalibur流式细胞仪检测CD4，统一在CDC有资质的实验室，由培训合格的专业人员采用统一的仪器试剂进行检测。
4. 相关定义：抗-HBs浓度 < 10 mIU/ml为阴性；抗-HBs浓度≥10 mIU/ml为阳性；抗-HBs浓度≥100 mIU/ml为强阳性[9-10]。
5. 质量控制：现场调查前，优选调查员，严格进行岗前培训。现场调查中，加强现场督导和问卷抽样复核等措施提高问卷质量。加强宣传教育，提高研究对象依从性。在同一实验室由固定的检测人员严格按照试剂盒说明书完成检测。
6. 统计学分析：采用EpiData 3.1软件进行数据双录入，采用SAS 9.4软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用x±s描述，采用几何平均浓度（GMC）描述抗-HBs平均水平，采用t检验分析；计数资料采用率或构成比描述，采用χ2检验。采用单因素和多因素logistic回归模型进行影响因素分析。双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1.一般情况：182例HIV感染者中，CD4 < 350、≥350个/µl分别为46、136例；男性107例，女性75例（1.43∶1）；年龄范围18~70岁，35~49岁者为主（45.61%，83/182）；抗-HBc阳性者占40.11%（73/182）；大多数接受HIV抗病毒治疗（84.07%，153/182）。CD4 < 350个/µl者的家庭人均月收入 < 1 000元的比例（60.87%）明显高于≥350个/µl者（47.79%）（P < 0.05）；两组在性别、年龄、文化程度、BMI、婚姻状况、民族、职业、乙肝疫苗接种剂量、既往乙肝疫苗接种史、HIV感染年限、抗-HBc、慢性病、HIV抗病毒治疗、既往吸毒史等方面差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
2. HIV感染者不同CD4水平时乙肝疫苗免疫效果：乙肝疫苗全程接种后1个月时，CD4 < 350个/µl的HIV感染者抗-HBs GMC为442.50 mIU/ml，抗-HBs阳性率为71.05%（27/38），强阳性率为44.74%（17/38），均明显低于CD4≥350个/µl者[583.90 mIU/ml、92.13%（117/127）和77.95%（99/127）]（P < 0.05）。见表 2。
3. 不同CD4水平HIV感染者乙肝疫苗免疫持久性：乙肝疫苗全程接种后6个月、1年和3年时，CD4 < 350个/µl者抗-HBs GMC、阳性率和强阳性率均不同程度低于CD4≥350个/µl者。全程接种后6个月时，CD4 < 350个/µl者抗-HBs阳性率明显低于CD4≥350个/µl者（56.67%比78.57%）（P < 0.05）；全程接种后1年时，CD4 < 350个/µl者抗-HBs GMC和阳性率均明显低于CD4≥350个/µl者（68.56 mIU/ml比88.34 mIU/ml，48.39%比70.41%）（P < 0.05）；全程接种后3年时，CD4 < 350个/µl者抗-HBs GMC明显低于CD4≥350个/µl者（27.55 mIU/ml比45.81 mIU/ml）（P < 0.05）。见表 2。
4. 不同CD4水平的HIV感染者抗-HBs GMC和（强）阳性率变化趋势：不同CD4水平的HIV感染者乙肝疫苗接种后长期效果分析显示，CD4 < 350个/µl和CD4≥350个/µl的HIV感染者接种乙肝疫苗后抗-HBs GMC与（强）阳性率均呈先上升后下降趋势。抗-HBs GMC、阳性率和强阳性率在全程接种后1个月时均达到峰值，随后抗-HBs GMC在全程接种后1个月到半年及1年内均快速下降，且CD4 < 350个/µl者抗-HBs GMC与（强）阳性率持续低于CD4≥350个/µl者。在接下来随访的两年内，抗-HBs GMC、（强）阳性率下降平缓，且CD4 < 350个/µl者仍然持续低于CD4≥350个/µl者（图 1，2），即CD4≥350个/µl的HIV感染者乙肝疫苗免疫持久性优于CD4 < 350个/µl者。
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| 图 1 不同CD4+T淋巴细胞水平的HIV感染者各个随访时点的抗-HBs（强）阳性率 |
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| 图 2 不同CD4+T淋巴细胞水平的HIV感染者各个随访时点的抗-HBs几何平均浓度 |
5. CD4水平对乙肝疫苗免疫应答影响因素的logistic回归分析：将HIV感染者接种乙肝疫苗后抗-HBs阳性及强阳性（抗-HBs≥100 mIU/ml）作为因变量，单因素分析有意义的变量及文献报道的相关变量，纳入非条件logistic回归模型，控制混杂因素后，结果显示：CD4 < 350个/µl的HIV感染者乙肝疫苗抗-HBs阳性的概率是CD4≥350个/µl者的0.14倍（95%CI：0.03~0.62），CD4水平较低是乙肝疫苗免疫无应答的危险因素（表 3）。全程接种后6个月、1年和3年抗-HBs阳性影响因素logistic回归分析显示，抗-HBs阳性与CD4水平无关，而与全程接种后1个月时的抗-HBs≥100 mIU/ml有关[OR值（95%CI）分别为：3.69（1.27~10.72）、14.03（4.33~45.43）和9.21（2.64~32.13）]。
HIV感染者易合并HBV感染，感染后危害严重。研究表明，90%~95%健康人接种乙肝疫苗后可产生保护性抗体（抗-HBs≥10 mIU/ml）[11]。然而，对于免疫功能缺陷的HIV感染者，优化乙肝疫苗免疫方案后其效果依然不佳，且抗体易于消减[12-14]。CD4作为乙肝疫苗体液免疫的重要环节，而CD4水平下降又是HIV感染的人群特征，HIV感染者CD4水平可能直接决定乙肝免疫效果及持久性。探讨HIV感染者不同CD4水平下乙肝疫苗免疫效果和免疫持久性，对优化HIV感染者乙肝疫苗免疫策略以预防该人群感染HBV及达到我国消除乙肝的目标至关重要。
乙肝疫苗接种后，HBsAg诱导机体产生抗-HBs必须经抗原提呈形成主要组织相容性复合体（抗原肽-MHC）、辅助性T淋巴细胞识别及B淋巴细胞激活与分化3个基本环节[15]，首先被抗原提呈细胞吞噬和处理，并附着到抗原提呈细胞的表面，抗原提呈细胞向CD4呈递抗原，并由CD4释放细胞因子，B细胞成熟为浆细胞，产生中和抗体[16]，CD4的减少会引起相关细胞因子分泌减少，进而影响B细胞活化、增殖、分化为浆细胞，使其合成和分泌的抗体减少，最终影响乙肝疫苗的免疫效果[15]。
本研究发现，CD4 < 350个/µl者乙肝疫苗接种后抗-HBs阳性率（71.05%）明显低于CD4≥350个/µl者（92.13%），CD4 < 350个/µl者抗-HBs阳性的概率是CD4≥350个/µl者的0.14倍，CD4水平较低是乙肝疫苗免疫无应答的危险因素。现有关CD4对免疫效果的影响研究结果不一，且多为回顾性研究。Kim等[6]和Catherine及Piroth[7]进行的文献综述表明，不论按200、350个/µl，还是500个/µl分组，多数研究显示CD4水平高者乙肝疫苗应答率高明显高于CD4水平低者，CD4水平低的HIV感染者乙肝疫苗无应答风险高。相类似，Pollack等[17]对成年HIV感染者的回顾分析显示，乙肝疫苗应答者CD4水平明显高于无应答者（309与204个/µl），接种前CD4水平是乙肝疫苗免疫应答的唯一影响因素；一项美军HIV感染者队列也表明[18]，CD4每增加50个/µl，乙肝疫苗应答的概率增加8%。而Rech-Medeiros等[19]的回顾性研究显示，CD4≤350个/µl的HIV感染者乙肝疫苗应答率（81.00%）与CD4 > 350个/µl（79.50%）接近。尽管这些研究设计类型、疫苗接种方案和CD4分组标准等不尽相同，但绝大多数研究都表明CD4水平低者乙肝疫苗免疫效果不佳。综合美国关于预防和治疗HIV感染成年人和青少年机会性感染的指南建议[20]，本研究建议，应定期监测HIV感染者抗-HBs水平，特别关注CD4 < 350个/µl的HIV感染者，应积极进行艾滋病抗病毒治疗，当抗-HBs阴性时应尽早全程及加强接种乙肝疫苗。
接种乙肝疫苗后，健康人群抗-HBs可长期存在[21]，而HIV感染者抗-HBs短期内明显下降[12-14]，这可能与HIV感染者进行性免疫功能低下、CD4水平降低有关，CD4对HIV感染者乙肝疫苗免疫持久性影响如何值得关注，但相关研究较少。本研究显示，抗-HBs GMC、阳性率在全程接种后1个月时均达到峰值，随后均下降，且CD4 < 350个/µl者持续低于CD4≥350个/µl者，即CD4 < 350个/µl者乙肝疫苗免疫持久性较差。Lara等[22]研究显示，70.7%的应答者保护性抗体水平（抗-HBs≥10 mIU/ml）平均可维持11.3年，且接种前CD4水平（OR=1.001，95%CI：1.000~1.001）和疫苗接种后抗-HBs > 100 mIU/ml（OR=2.28）与乙肝疫苗免疫持久性有关，但该研究中CD4水平的OR值接近1，CD4水平与乙肝疫苗免疫持久性关系有待进一步探讨；Lao-Araya等[23]对HIV感染儿童进行了乙肝疫苗再次免疫接种后3年持久性分析，logistic回归分析显示，CD4≥500个/µl（OR=6.63）和再次免疫后抗-HBs≥100 mIU/ml（OR=144.95）3年持久性较好。一般而言，乙肝疫苗免疫持久性与其免疫应答水平息息相关[24]，本研究发现乙肝疫苗全程接种后6个月、1年和3年免疫持久性与全程接种后1个月时的抗-HBs≥100 mIU/ml有关（OR值范围3.69~14.03），但未发现与CD4水平有关，这可能与随访时样本量减少有关，也可能是CD4与其他因素综合影响了乙肝疫苗免疫应答水平，进而影响免疫持久性。因此，对于CD4水平较低的HIV感染者，应积极进行艾滋病抗病毒治疗，着力优化免疫接种方案，及早接种乙肝疫苗，最大限度提高乙肝疫苗免疫应答水平，维持乙肝疫苗免疫持久性，保护机体免于HBV感染。
本研究存在不足。一是CD4 < 350个/µl组样本量相对较小，以方便抽样选取当地CDC管理的HIV感染者，研究对象CD4水平与当地HIV感染者CD4水平、CD4 < 350个/µl的比例接近；且有关抗-HBs阳性和强阳性与CD4水平关系的结果较为稳定，单因素和多因素分析结果均显示CD4 < 350个/µl是无应答和无弱应答的危险因素，能较好地反映CD4对乙肝疫苗应答的影响；但CD4 < 350个/µl组样本量确实较少，影响研究把握度，部分HIV感染者在全程接种后1年和3年时失访，样本量进一步减少，这可能会影响研究结论，有待扩大样本量进行深入研究。二是尽管不同CD4水平的抗-HBc一致，本研究未排除抗-HBc阳性者，可能对乙肝疫苗免疫效果有影响。
综上所述，CD4 < 350个/µl的HIV感染者乙肝疫苗无应答风险高，免疫持久性较差，应定期监测HIV感染者抗-HBs水平，并特别关注CD4 < 350个/µl者，抗-HBs阴性时应尽早全程及加强接种乙肝疫苗。对于抗-HBs阴性者应尽早全程及加强接种乙肝疫苗，最大限度降低该人群易感性，保护其免于HBV感染，尽早实现WHO的2030年消除病毒性肝炎的目标。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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