中华流行病学杂志  2021, Vol. 42 Issue (8): 1504-1508   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200930-01215
中华医学会主办。
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刘璇, 张一方, 湛永乐, 岳和欣, 桂路婷, 边峰, 魏文强, 江宇.
Liu Xuan, Zhang Yifang, Zhan Yongle, Yue Hexin, Gui Luting, Bian Feng, Wei Wenqiang, Jiang Yu
食管癌筛查队列操作流程与建设标准方案探讨
Study on the operation process and construction standard of an esophageal cancer screening cohort study
中华流行病学杂志, 2021, 42(8): 1504-1508
Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(8): 1504-1508
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200930-01215

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收稿日期: 2020-09-30
食管癌筛查队列操作流程与建设标准方案探讨
刘璇1 , 张一方1 , 湛永乐1 , 岳和欣1 , 桂路婷1 , 边峰1 , 魏文强2 , 江宇1     
1. 中国医学科学院/北京协和医学院群医学及公共卫生学院流行病与生物统计学系, 北京 100730;
2. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院肿瘤医院肿瘤登记办公室, 北京 100021
摘要: 癌症防治工作的重点在于一级预防和二级预防,通过健康教育引起人们对疾病的重视、自觉改变不良行为习惯、主动参加定期体检是防治癌症性价比最高的措施之一。食管癌作为我国疾病负担较重的恶性肿瘤之一,定期筛查和早诊早治是该病防治工作的重点。而队列研究有助于了解食管癌的自然史和危险因素、识别食管癌高危人群。本研究拟从危险因素调查、疾病监测、生物样本信息搜集等方面对食管癌多维动态随访共享队列的建设规范进行探讨,为今后建立规范统一的食管癌筛查队列研究操作流程和建设标准提供参考。
关键词: 食管癌    癌症筛查    队列建设    技术规范    
Study on the operation process and construction standard of an esophageal cancer screening cohort study
Liu Xuan1 , Zhang Yifang1 , Zhan Yongle1 , Yue Hexin1 , Gui Luting1 , Bian Feng1 , Wei Wenqiang2 , Jiang Yu1     
1. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China;
2. Cancer Registry Office, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences/Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Abstract: One of the most cost-effective measures in cancer prevention on cancer is to advocate to be aware of the disease, consciously changing negative behaviors, and taking the initiative to participate in regular physical checkup programs. Esophageal cancer is one of the malignant tumors accompanied by a heavy disease burden in China. Routine screening, early diagnosis, and treatment are the critical points of preventing and treating the disease. Cohort studies help understand the natural history and risk factors of esophageal cancer and identify high-risk groups of the disease. This paper intends to discuss the construction specifications of the multi-dimensional dynamic follow-up shared cohort for esophageal cancer by studying the risk factors, monitoring, and collecting biological sample information, providing references for developing a standardized and unified screening cohort research procedure, and necessary standards on esophageal cancer in the future.
Key words: Esophageal cancer    Cancer screening    Cohort construction    Technical specification    

食管癌起病隐匿,因症状而就诊者多属中晚期,且治疗时间长、预后差、生存期短,给患者家庭也带来了巨大的经济负担。2018年全球食管癌发病率和死亡率在癌症中分别排名第七和第六位,而中国的新发患者和死亡人数约占全球的55%[1-2],故而有必要通过科学手段对食管癌高危人群进行筛查,实现早发现、早诊断、早治疗。

队列研究是研究癌症发生发展及其危险因素常用的流行病学方法[3],但目前针对食管癌的高质量筛查队列较少,缺乏统一的筛查标准且长期随访困难,如何建立稳定规范的筛查队列将是未来食管癌防治工作的重点。因此,本研究拟从危险因素调查、疾病监测、生物样本信息搜集等方面对食管癌多维动态随访共享队列的建设规范进行探讨,为今后建立规范统一的食管癌筛查队列研究操作流程和建设标准提供参考。

1. 研究对象的选择标准及操作流程:参考国内外食管癌临床实践指南、我国食管癌早诊早治项目以及2017年开展的基于高危人群的中国食管癌筛查前瞻性队列研究(NCEC-HRP)等[4-9],确定食管癌筛查队列研究的研究对象。理论上,招募所有选定研究地点 > 40岁的常住居民作为研究对象,但应排除以下人群:①年龄≥75岁或预期寿命 < 5年者;②已确诊为食管癌者;③合并其他严重器官功能障碍或精神疾病者;④有内窥镜检查禁忌症或因其他原因不能、不愿参与筛查者;⑤拒绝签署知情同意书者。

根据NCEC-HRP队列的实践经验[9],研究对象入组后,调查员应向其介绍研究的背景和目的、研究内容和流程、可能的风险和收益、隐私保护承诺等,确认研究对象为自愿参加,并协助其签署知情同意书、填写个人信息登记表。基本信息核实无误后,主要从危险因素问卷调查、食管内镜检查和病理活检、疾病监测随访3个方面开展食管癌筛查工作。食管癌筛查队列的操作流程见图 1

图 1 食管癌筛查队列操作流程

2. 危险因素问卷调查标准:通过问卷调查的方式了解参与食管癌筛查人群的生活习惯、营养情况、化学暴露、药物使用等情况,从而确定高危人群并对其进行后续的食管癌防治干预和指导。参考NCEC-HRP、韩国NHIC、英国UK Biobank等大型队列研究,兼顾疾病特点和年龄特征等设计危险因素调查问卷[9-11],问卷内容应至少包括人口学信息、吸烟、饮酒、饮茶、饮食、体力活动、家庭健康状况、常见药物使用史、体格检查记录、实验室检测结果10个部分。见表 1

表 1 食管癌危险因素调查问卷内容及说明

3. 食管癌临床检查标准:由经过培训的临床医师采用内窥镜下碘染色联合指示性活检技术进行食管癌筛查,筛查程序参考食管癌早诊早治项目和国内外高质量指南[4, 12-17]

筛查前准备:参与者应禁食6 h以上、禁水2 h以上。有条件的单位可令其口服黏液祛除剂(如链酶蛋白酶)和去泡剂(如西甲硅油)以改善内镜观察视野、保证检查质量。

推荐上消化道白光内镜检查联合1.2%~2.5%卢戈液染色内镜(Lugol chromoendoscopy,LCE)作为食管癌内镜筛查的首选方法,有条件者还可联合使用放大内镜。多点咬取疑似病变的部位进行病理学活检,由2名病理学家在不清楚内窥镜检查结果的情况下,独立观察活检玻片,进行食管癌的病理诊断。

基于LCE的指示性活检病理学是食管癌及其癌前病变诊断的金标准,其病理分级标准如下:①轻度异型增生:病变细胞主要累及鳞状上皮基底或不超过全层的下1/3;②中度异型增生:主要累及鳞状上皮中层或不超过全层的下2/3;③重度异型增生/原位癌:病变细胞几乎累及鳞状上皮全层,但尚未突破基底膜。上皮全层几乎被异型增生的细胞所取代,但上皮基底膜结构完整清晰;④黏膜内癌:癌细胞侵入黏膜固有层,但局限于黏膜肌层内,淋巴结转移率较低,一般不超过5%;⑤黏膜下癌:癌细胞侵入黏膜下层,但尚未到达食管壁肌层,淋巴结转移率为10%~50%;⑥早期食管癌:包括黏膜内癌和黏膜下癌(T1 N0M0),但无淋巴结转移证据。

根据《2019年食管癌筛查专家共识》[4],LCE检查完成后喷洒3.2%~3.8%硫代硫酸钠溶液,可以降低碘液引起的刺激症状。对于不能耐受普通上消化道内镜检查者,可选择超细经鼻胃镜联合LCE作为备选方案。

4. 生物样本管理规范:对筛查对象进行生物样本的采集不仅是标准操作流程的要求,还有利于食管癌及癌前病变的病因学研究[18-20]。食管癌筛查队列涉及的生物样本包括血液样本和内镜下活检组织样本,为保护受试者的个人隐私和生物信息安全应当建立统一规范的生物样本管理程序。

(1)血液样本:参考基于血液样本的中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank,CKB)[21],确定食管癌筛查队列血液样本采集的基本流程,同时血液样本必须严格按照国家标准进行采集、分类、储存等操作。

应建立样本使用申请程序,申请人填写样本使用申请单,注明项目名称、研究拟解决的科学问题以及涉及的伦理问题等情况。经项目负责人审核通过后,由样本库管理员进行样本的出库和转运,管理员应对出库样本的种类、编号、使用量等信息进行登记,并及时更新样本库信息管理系统数据库。

样本是不可再生资源,所以申请者必须在保证研究的前提下做到节约。获取的样本应满足项目所需,当研究结束有剩余样本时,应联系样本库管理员进行归还,或者经管理员批准后进行销毁。

(2)活检组织样本:上皮组织样本的采集应由胃镜医师操作完成。医师在检查过程对不染色的食管异常病变部位进行活检取材,在不影响临床病理诊断的前提下留存,尽量咬取较大的上皮组织,同时避免组织坏死,采集完成的上皮组织应展平以避免褶皱。将上皮组织分为病理活检标本和留存标本两部分,同时记录上皮活检位置、大小、时间、内容等,填写活检样本采集登记表并及时录入样本管理系统。

活检组织的申请和使用标准同血液样本。

5. 生物样本及数据管理与共享使用规范:对于多中心的食管癌筛查队列,应建立食管癌队列数据(含生物样本)共建共管共享平台。所有合作单位在加入共享平台前需签署知情同意书,承诺遵守数据收集、保存、管理及共享规范。参考NCEC-HRP和伊朗Golestan等食管癌队列研究[9, 22],至少应做到以下几点:

(1)收集数据(样本)前应获得研究对象的知情同意,向其承诺对个人信息的保密性。Golestan队列在实施前曾以参观研究中心和观察相关程序的方式,对未受过正规教育的对象展示队列研究的方法,以获取其知情同意[22]

(2)任何人不得对原始数据进行篡改,保证数据的真实性和准确性。

(3)在问卷收集前,应对调查员进行统一的培训,考核合格者可参与预调查,操作熟练后再开展正式收集工作。

(4)食管癌筛查队列可参考ISO 9001标准、《中国医药生物技术生物样本库行业标准》等[23-24]国际国内标准,结合自身条件制定生物样本管理规范。

(5)信息收集的全过程,包括问卷的收集、录入和有效性分析及样本的收集、处理、贮存和运输均应有所记录[25]

(6)制定信息化平台实践标准,包括信息管理系统技术、信息输入格式及输入输出接口范式等管理标准。

(7)确定数据信息真实无误后,及时将数据上传至电子管理系统,不得在未经授权的情况下访问、使用、泄露、修改和破坏数据。NCEC-HRP队列还将所有数据储存到加密和密码保护数据库中,并对原始数据进行备份[9]

(8)生物样本保存过程中的具体信息应实时更新,保存生物样本的冰箱或冰柜等的钥匙由专人保管。生物样本储存完成后,实现样本库信息管理系统与数据平台对接。

(9)平台内所有数据(样本)的所有权归总项目组所有,使用权由所有合作单位共享,如有特殊数据另作要求说明。各合作单位在使用数据前,需向总项目组申请,待其同意后可使用。如果合作单位用其数据库发表的学术成果,发表后需向总项目组备案。

6. 数据采集质量控制规范:为了保证所有数据的真实性和有效性,应对包括基本信息、调查问卷、内镜筛查、病理活检在内的数据采集过程进行全方位的质量控制。参考NCEC-HRP和Golestan等队列研究[9, 22],至少应做到以下几点:

(1)项目实施前对所有调查员和临床医师进行专业培训,考核合格后方可参与现场调查。

(2)项目开展前进行预实验和预调查,保证研究的科学性和可行性。

(3)所有调查员和临床医师按照标准化操作流程进行数据(样本)的采集。

(4)调查员按照统一的格式和编码记录数据,保证数据的规范性和统一性。

(5)参照队列建设相关的标准规范[26],对收集数据(样本)的过程进行检验和记录,保证全流程的规范和标准。

(6)项目开展期间,督导组应定期到现场督察,对数据(样本)进行抽检,指导、协助、督导调查员保质保量地完成调查工作。

7. 队列随访标准规范:如何保证筛查队列人群的长期随访,是需要在队列研究的设计阶段就考虑的问题,参考欧洲EPIC、荷兰NLCS以及中国CKB等随访超过10年的队列研究[21, 27-28],降低失访率的有效措施至少应包括:

(1)在预先计算的样本量基础上再增加10%,确保随访结束后队列中研究对象数量仍满足要求。

(2)队列开始前对参与者进行宣讲,提高参与者对食管癌的认识和重视,充分调动随访对象的积极性和主动性。

(3)加强对参与者的管理,制定完善的随访计划和监测措施,定期对高危人群进行随访并记录相关信息。

(4)定期检查随访情况,对失访对象进行补查、调查失访的原因。

(5)比较失访对象与需要观察对象基线特征的差异,用统计学方法评估失访可能造成的影响[29]

8. 总结:近年来,重大疾病专病队列,特别是疾病负担较重的食管癌队列建设在我国越来越受到重视。但目前国内已有的食管癌队列研究质量参差不齐,存在失访率高、数据利用率低等诸多问题,缺乏癌症筛查队列建立的标准与指导。建设规范统一的队列研究标准,有利于科学研究的开展和实施,能够保证收集方法的科学性和数据质量的可靠性,有利于高质量学术成果的出现。本研究探讨了食管癌多维动态随访共享队列中关于危险因素调查、疾病监测、生物样本信息搜集等方面的建设规范,希望能为今后建立规范统一的食管癌筛查队列研究操作流程和建设标准提供参考。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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