糖尿病是机体无法产生胰岛素，或不能利用产生的胰岛素时，以持续性高血糖为特征的慢性代谢性疾病。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）最新统计结果显示^[1]，截至2019年全球20~79岁糖尿病患者大约为4.63亿，2045年预计上升至7亿，其中约90%为2型糖尿病（T2DM）患者。持续的高血糖会导致严重的并发症，影响患者的心脏、血管、眼睛、肾脏、神经和牙齿^[2]。有研究结果表明，在中高收入国家，糖尿病是导致心血管疾病、失明、肾衰竭和下肢截肢的主要原因^{[1, 3]}。糖尿病大血管并发症更是T2DM患者死亡的主要原因，严重影响到患者的预后及其生活质量，是全球范围尤其是我国主要的疾病负担威胁之一。目前国内外已有研究者将多状态马尔科夫模型应用于T2DM不同发展阶段的研究中，包括健康状态到糖尿病发生的前期阶段^[4]，糖尿病到发生慢性并发症等预后转归中^[5-7]，但后者多集中于对某一种慢性并发症的进展或与其他疾病的关联性研究上，缺乏适应临床实际情况中患者合并多种慢性并发症及其影响因素的研究。综合T2DM慢性并发症患病率高、危害大和难治可预防等特点，本研究旨在通过浙江省宁波市鄞州区糖尿病慢病管理平台与电子病历信息，了解本地区T2DM患者慢性并发症的发生与累积情况，并探索影响T2DM患者累积多种慢性并发症的可能危险因素，为临床给予合理的干预和治疗提供指导意见与参考性依据，以便有效减少T2DM患者慢性并发症的发生与累积，使有限的医疗资源得到充分利用，减轻患者家庭和社会的负担。

对象与方法

1. 研究对象：本研究为回顾性队列研究，数据源为宁波市鄞州区的糖尿病慢病管理平台与电子病历信息库。选取2009年1月1日至2018年1月1日间首次诊断为T2DM的患者，收集其基线人口学信息、行为习惯信息、门急诊和住院信息中的慢性并发症诊断信息、相关实验室指标和死亡记录。收集自T2DM诊断之日起至累积了5类并发症、发生死亡或观察期终止（2020年12月31日）。排除标准：①年龄 < 35岁；②重要人口学信息缺失；③T2DM诊断前后1年内无FPG检测记录；④重要实验室指标缺失；⑤基线合并了严重的心血管疾病。

2. 调查内容：通过对鄞州区糖尿病慢病管理平台与电子病历信息库内多个表单的关联，获取以下内容：①人口学信息，包括性别、年龄、婚姻状况、文化程度、腰围和BMI；②FPG（参考范围：3.9~6.1 mmol/L）；③血脂指标：LDL-C（参考范围 < 3.12 mmol/L），HDL-C（参考范围≥1.04 mmol/L），TG（参考范围 < 1.7 mmol/L）和TC（参考范围 < 5.7 mmol/L）；④生活习惯指标，包括吸烟、饮酒、运动和饮食特点。此外，还收集了患者T2DM的首次诊断时间、各类慢性并发症的首次诊断时间以及死亡信息（死亡原因和死亡时间）。

3. 状态划分：结合T2DM的病情发展特征以及临床的可解释性，本研究将个体状态划分为单纯T2DM（S0）、合并1类并发症（S1）、合并2类并发症（S2）、合并3类并发症（S3）、合并≥4类并发症（S4）共5个状态。本研究关注的慢性并发症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病心脑血管疾病和糖尿病足。考虑到糖尿病后期病情发展的严重性和本研究数据源临床诊断的特点，定义各状态间为不可逆转移。

4. T2DM及其慢性并发症诊断标准：T2DM及其慢性并发症的诊断标准参照文献[8]。T2DM患者来源于糖尿病慢病管理平台的登记信息，慢性并发症相关信息来源于医院的门急诊和住院信息，通过个体的唯一编码进行数据关联，诊断均按照标准的ICD-10编码，筛选出上述5类慢性并发症的首次诊断记录，并与糖尿病的首诊时间进行比较，定义人群基线有无并发症。

5. 统计学分析：使用频数以及百分比对研究对象的基本情况进行描述统计，通过χ²检验比较不同人群慢性并发症累积的差异，以P < 0.05为差异有统计学意义。多状态马尔科夫模型的构建、转移强度和转移概率在R 4.0.2软件中的“mstate”软件包中进行，模型中包含年龄、性别、腰围、BMI、血糖和血脂等实验室检查，吸烟、饮酒、运动和饮食习惯等共13个协变量。各变量均转换成分类变量，在后续的数据分析中各变量的参照组分别为男性、年龄≥60岁、腰围（男性 < 85 cm，女性 < 80 cm）、BMI（18.5~24.0 kg/m²）、FPG（3.9~6.1 mmol/L）、TC（< 5.7 mmol/L）、TG（< 1.7 mmol/L）、HDL-C（≥1.04 mmol/L）、LDL-C（< 3.12 mmol/L）、不吸烟、不饮酒、不运动、饮食习惯为荤素均衡。

转移概率P_rs (s，t)是指t时刻处于状态r的个体，在将来某个时刻处于状态s的概率^[9]，计算原理见公式（1）。

转移强度q_rs (t) 是状态之间的瞬间转移风险，即在时刻t处于状态r的个体，在极短时间δt后转移到状态s的可能性，计算原理见公式（2）。

结果

1. 基线情况：共纳入33 575位患者，观察随访期间无死亡病例，所有患者的删失时间为观察期截止时间。基线有49.0%为男性，平均年龄60岁，46.8%随访时间至少10年，90.0%为已婚人士，平均BMI为24.4 kg/m²。以男性腰围≥85 cm和女性腰围≥80 cm作为划分肥胖的另一衡量指标，64.8%的患者为肥胖。在饮食习惯上，绝大多数患者（92.2%）的饮食荤素均衡（表 1）。

本研究对基线是否合并慢性并发症进行分组分析，结果表明无并发症组32 653人，有并发症组922人。两组人群在性别、文化程度、FPG、HDL-C、运动习惯和随访时间差异有统计学意义（P < 0.05）。与无并发症组相比，基线合并慢性并发症的患者男性比例较高、FPG值高、HDL-C值低，运动频率更低（表 1）。

2. 2型糖尿病患者慢性并发症累计数量的状态转移情况：

（1）状态间转移频数：随访观察期间5 156人发生S0→S1的状态转移，114人发生S0→S2的状态转移，21人发生S0→S3的状态转移，6人发生S0→S4的状态转移。1 188人发生S1→S2的转移，337人发生S2→S3的状态转移，51人发生S3→S4的状态转移（表 2）。

（2）状态间的转移强度：根据图 1各状态之间转移强度可得，由状态S2→S3的转移强度最大，其次是S1→S2，S3→S4。此外，S3→S4和S0→S1的转移强度相近，但在随访7年后，状态S3→S4的转移强度出现升高的趋势。

（3）状态间转移概率：基于本次研究的设计，慢性并发症累积数量定义为不可逆性转移，故在表 3左下半区并没有概率值，表 4所显示的数据也都是正向转移的数据（S0→S1、S1→S2、S2→S3、S3→S4），即本研究中慢性并发症累积状态仅能停留在原状态或转移至下一状态（图 2）。我们按照1、3、5、7、9和12年这6个时间节点来比较患者慢性并发症累积数量的各状态转移概率情况（表 3）。在随访观察期间，状态S0→S1的转移概率从2.1%升高至16.4%，S0→S2从0.1%到3.8%，S0→S3从第3年到随访结束，由0.1%提高至0.8%，S0→S4的转移概率在此期间无明显变化。由此可见，基线无并发症的患者转移至合并1类和2类并发症的概率随着时间的推移发生变化，而直接转移至合并≥3类并发症的概率无明显变化。状态S1→S2的转移概率从14.5%增高到32.4%，S1→S3的转移概率从1.0%增高到13.9%。S1→S4到随访终止时增加到2.9%。较基线无并发症的患者，累积到2类和3类并发症的概率大幅提升（3.8%→32.4%；0.8%→13.9%）。状态S2→S3的转移概率从19.5%升至45.6%，S2→S4的转移概率从第5年至随访结束，由2.7%升至12.5%。较基线无并发症的患者，累积到合并3类并发症的概率大幅提升（0→45.6%），累积到合并≥4类并发症的概率也从0提升到12.5%。

3. 多状态马尔科夫模型下影响因素分析：对基线有无并发症的两组人群进行分组比较后，由于多个因素存在显著性差异，对基线无并发症的32 653人进行了多状态马尔科夫模型的影响因素分析。单因素分析结果表示，年龄、性别、FPG、腰围、HDL-C、TC、TG、运动和饮食习惯对S0→S1的转移有影响。性别、年龄和HDL-C对S1→S2的转移有影响，HDL-C对S2→S3的转移有影响。而S3→S4因发生转移的人数过少，以及所有影响因素均取自基线，较患者后期的实际情况可能略有差异，结果表示针对S3→S4的状态转移因素差异无统计学意义（表 5）。将单因素有显著性意义的变量纳入到多因素分析得到，性别、年龄、FPG、TC、HDL-C、运动和饮食对S0→S1的转移有影响，性别和年龄对于S1→S2的转移有影响。而S2→S3、S3→S4这两个状态转移中，无因素差异有统计学意义。

讨论

本研究对鄞州区慢病管理平台中的T2DM人群运用多状态马尔科夫模型建模，揭示了患者在确诊T2DM之后，累积不同数量慢性并发症的转移情况，并探讨了影响状态转移的可能因素。

本研究多数患者在短期内倾向于保持在原状态不变，向下一状态的转移概率呈现较为明显的下降趋势，考虑到患者多为新发病例，病情较轻，定期就医服药等原因，在很大程度上阻止和减缓了其他并发症的累积。但随着时间的推移，患者向更高累积数量的转移概率明显升高，尤其是基线有慢性并发症的患者转移概率大大增加。这也提示我们在T2DM患者的预后管理中，加强长期连续的病情进展防范工作，尤其重视基线合并多类慢性并发症患者的健康监测。

本研究多状态马尔科夫模型的结果显示，年龄 < 60岁、女性、FPG升高、男性腰围≥85 cm、女性腰围≥80 cm、HDL-C降低、TC升高、TG降低、运动、素食饮食和重口味饮食习惯为S0→S1状态转移的影响因素，这与李文芳等^[10]、刘凤和朱晓刚^[11]及陈日秋和官常荣^[12]的研究结果相符，T2DM慢性并发症的危险因素包括性别、年龄、病程、FPG、TC和TG。在李文芳等^[10]的研究中，LDL-C是慢性并发症的影响因素，与本研究结果不同，考虑在研究对象数量相差较大且涉及疾病不同，本研究是观察首个并发症的影响因素，在其研究中LDL-C影响的是糖尿病肾病和糖尿病眼病，且考虑到患者初期可能有降脂治疗，由此导致结果不同。严蕴霞^[13]和李伟芳等^[14]的研究结果也指出，HDL-C降低会增加患者的动脉管腔狭窄、动脉粥样硬化以及心血管病的风险，医生和患者应加强对于该指标的日常监测。性别、年龄和HDL-C是S1→S2状态转移的主要独立危险因素，而对S2→S3状态间的转移有影响的因素为HDL-C，可以发现在慢性并发症数量逐渐累积过程中，个人习惯如运动饮食情况的影响逐渐减少，说明随着患者病情的进一步加重，患者累积慢性并发症的风险可能与其治疗方案、用药策略和各项指标监测等更为密切相关。在后期更要加强对于患者血糖和血脂指标的监测以及相应药物的治疗。

将T2DM患者的FPG、TC和HDL-C维持或接近正常水平有助于延缓或预防糖尿病并发症的发生与累积。根据患者转移强度结果可知，患者S2→S3和S1→S2状态转移强度较高，故在T2DM患病初期尤其是确诊后的前3~5年或者累积2类和3类并发症前，指导患者进行常规的指标监测外，更要重视适当的运动并保持良好的饮食习惯，以减少慢性并发症累积的风险。同时也要加强对初期患者的健康宣传教育，诸如鄞州区等有慢性病平台管理、社区随访的地区，可以通过社区的宣传教育工作，在社区内开展糖尿病健康教育普及，提升患者的健康意识。

本研究通过建立多状态马尔科夫模型，了解T2DM患者在实际临床下慢性并发症发生与累积情况，在探讨T2DM患者预后慢性并发症发生及其可能危险因素研究基础上，补充了慢性并发症数量累积的转移规律和相关影响因素研究，还纳入了运动和饮食此类行为习惯的因素，更全面地分析糖尿病患者慢性并发症影响因素，得到的结果也具有一定的指导意义，为今后的糖尿病预后研究和临床预后指导提供一定的理论依据。

本研究存在局限性。首先，未获取到足够数量的肾功能指标数据，对于影响因素的探讨可能略有欠缺。其次，由于数据库信息关联较为复杂的特点，未将患者用药信息纳入到此次研究中，这也启发我们未来的工作可以在保证研究人群规模的基础上，考虑更全面的实验室指标和患者的用药信息，更全面详细地了解糖尿病患者慢性并发症累积的相关影响因素。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突