社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）为最常见的下呼吸道感染性疾病，是全球 < 5岁儿童发病和死亡的主要原因^[1-2]。不同国家和地区的CAP疾病负担差异显著，全球每年1.56亿 < 5岁CAP新发病例中，95%发生在发展中国家，其中15%需住院治疗^[3-4]。呼吸系统疾病也是我国儿童住院的首要原因，CAP是呼吸系统中最常见的疾病，预防儿童CAP是降低儿童死亡率的重要组成部分^[5]。CAP可由多种病原体所致，流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae，Hi）是CAP的重要病原菌，但我国针对专病种病原体，尤其是Hi所致肺炎的疾病负担研究较为缺乏^{[4, 6]}。全球超过90%的国家已证实B型Hi（Hib）结合疫苗可显著降低Hi疾病的发病率、住院率及死亡率^[7]，而该疫苗在我国仍属二类疫苗，整体接种率不高，因此需要开展Hi疾病负担研究，为在我国进一步推广和使用Hib疫苗提供充分的科学依据。本研究通过回顾性收集苏州大学附属儿童医院2010-2014年因CAP住院 < 5岁儿童的临床资料，结合实验室病原学检测数据和人口学统计资料，估算Hi相关肺炎住院率，可为Hi疾病负担研究及Hib疫苗效果的进一步评价提供基础数据。

对象与方法

1. 研究对象：2010年1月至2014年12月因CAP在苏州大学附属儿童医院住院治疗的 < 5岁儿童，且具有苏州市区（包括姑苏区、吴中区、相城区、高新区和工业园区）户籍^[8]。

2. CAP病例定义^[8]：通过出院诊断筛选国际疾病分类（ICD-10）编码为J09~J18（流感和肺炎）或J20~J22（其他急性下呼吸道感染）的患儿，且本次入院前30 d内未曾因相同疾病入院；Hi相关CAP（HiCAP）：CAP中细菌学培养结果为Hi阳性者。

3. 资料收集：采用回顾性研究方法，通过医院电子信息系统，对所有出院病例进行筛查，记录符合纳入标准的CAP病例的临床资料和实验室检测结果，包括人口学特征、入院及出院日期、采样时间、细菌检测结果等。

4. 住院率估计：苏州大学附属儿童医院为当地唯一的儿童专科医院，根据前期的医疗资源调查，该医院呼吸道疾病住院人数占苏州市区所有住院儿童总数的67.7%^[9]。通过苏州市CDC的免疫接种平台获取2010-2014年苏州市区分年龄、性别儿童人口数，将研究对象分为4个年龄组（分别是1~、6~、12~、24~59月龄），估算每年度苏州市区儿童HiCAP的住院总人数。

HiCAP的住院率计算公式：

5. 统计学分析：采用R 3.6.3软件进行统计学分析，计量资料采用x±s表示，计数资料采用频数、构成比或率进行描述，采用χ²检验比较不同组间Hi阳性率。根据采样月份将研究对象分为春季（3、4、5月）、夏季（6、7、8月）、秋季（9、10、11月）、冬季（12、1、2月），比较不同季节阳性率及住院率。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 基本情况：2010-2014年共纳入28 043例CAP住院病例，男女性别比为1.66∶1，年龄中位数为11月龄，其中1~5月龄病例占比最高（31.82%），其次为24~59月龄（26.02%），2012年病例数（21.66%，6 074/28 043）和采样率（76.92%，4 672/6 074）均较高。不同年份（χ²=1 059.90，P < 0.01）、季节（χ²=32.43，P < 0.01）的采样率差异有统计学意义，不同性别（χ²=15.06，P < 0.01）、年龄（χ²=507.47，P < 0.01）采样率差异有统计学意义。见表 1。

2. 住院肺炎病例的Hi检测情况：19 526份临床标本中，36.84%（7 193/19 526）标本检出至少1种细菌，Hi阳性率为11.06%（2 160/19 526），包括单独感染1 714例（79.35%），合并其他细菌感染446例（20.65%）。

2014年Hi阳性率（15.21%）明显高于2010-2013年（分别为9.66%、10.05%、9.91%、9.91%），差异有统计学意义（χ²=96.39，P < 0.01）；Hi阳性率存在明显的季节性，春季较高，秋季较低（χ²=455.11，P < 0.01）；年龄分布显示，12~23月龄组Hi阳性率最高（14.29%），其次为6~11月龄组（13.77%）和1~5月龄组（9.33%），24~59月龄组最低（8.42%），差异有统计学意义（χ²=125.24，P < 0.01），除1~5月龄组外，其余年龄组Hi阳性率呈逐年增加趋势。不同性别Hi阳性率差异无统计学意义（χ²=3.48，P=0.062）。见图 1。

3. HiCAP病例住院率估计值：HiCAP住院率为760.36/10万（95%CI：733.70/10万~787.01/10万），各年度住院率差异有统计学意义（χ²=41.66，P < 0.01）；春季（1 249.52/10万，95%CI：1 181.35/10万~1 317.69/10万）及冬季（898.79/10万，95%CI：840.87/10万~956.72/10万）高于夏季（514.35/10万，95%CI：470.45/10万~558.26/10万）和秋季（359.04/10万，95%CI：322.33/10万~395.75/10万），差异有统计学意义（χ²=639.95，P < 0.01）。

1~5月龄组年均住院率最高（2 478.31/10万），各年龄组差异有统计学意义（χ²=2 129.80，P < 0.01）；男性（942.12/10万，95%CI：900.95/10万~983.29/10万）高于女性（563.76/10万，95%CI：530.65/10万~596.87/10万），差异有统计学意义（χ²=95.23，P < 0.01）。2010-2014年HiCAP病例住院率在各年龄组之间均表现出相同的分布趋势，1~5月龄组最高，随着年龄的增长其住院率逐渐下降，24~59月龄组住院率最低。见表 2。

讨论

本研究发现，2010-2014年苏州市区 < 5岁儿童HiCAP住院率为760.36/10万，其中1~5月龄组住院率最高（2 478.31/10万），< 2岁HiCAP病例数占全部病例数的82.36%，男性住院率高于女性。Hib疫苗上市以来，我国未见HiCAP住院率相关研究。波兰于2007年引入Hib疫苗，2009-2016年利用国家统计数据评估HiCAP住院率，发现 < 5岁儿童HiCAP住院率低于2.0/10万，且存在随年龄增长住院率逐渐降低的趋势^[10]；美国于2002-2011年基于肺炎住院率监测发现，HiCAP住院率低于5.0/10万，且逐年降低，男性高于女性^[11]；乌拉圭于1994年引入Hib疫苗，2003-2012年一项研究HiCAP住院率在3.5/10万左右^[12]，关于住院率的估算方法与本研究相同，但结果均显著低于本研究。造成国内外HiCAP住院率存在差异的因素有许多，首先，不同研究采用的肺炎病例定义不同，本研究与波兰、美国均采用ICD编码定义肺炎，但乌拉圭仅纳入有临床症状且胸片显示肺泡实变或胸腔积液的肺炎患儿，从而导致本研究住院率显著高于其他研究，其次，Hib疫苗也是重要的决定因素，波兰、美国、乌拉圭开展研究时Hib疫苗覆盖率均 > 90%，显著高于我国苏州市。再者，国内外的社会发展及医疗卫生体系存在差别，且苏州市绝大多数家庭为独生子女，父母对于孩子的健康状况会更加关注，这可能导致医疗卫生资源的过度利用，此外，区域人口学特征、实验室技术条件、气候因素以及医疗服务可及性等都可能存在差异，但本研究发现苏州市区儿童HiCAP住院率较高，且 < 5岁（尤其 < 2岁）儿童应作为HiCAP疾病防控的重点人群。并且，本研究显示1~5月龄组住院率逐年下降，其余年龄组呈逐年增加趋势，可能与Hib疫苗接种有关，具体原因有待进一步研究确定。

研究期间采样率逐年升高，反映儿童家长及监护人健康意识不断增强，能够配合医生开展诊疗常规操作，春季、低年龄儿童采样率较高，与张兰豫^[13]的研究结果一致。本研究发现，住院肺炎病例的Hi阳性率为11.06%，2014年的阳性率高于2010-2013年，可能与Hi的流行期延长有关，感染类型主要是单独感染，与王喆等^[14]、黄娟等^[15]的研究结果接近，低于陈奕等^[16]、张昕婷等^[17]的研究结果，可能与不同地区人群体质、气候条件、菌株分布特点等有关。Hi在冬、春季检出率最高，多见于低年龄儿童，这与陈奕等^[16]、汪倩钰等^[18]、张兰豫^[13]、蔡利红等^[19]的研究结果相同，提示冬、春季应加强Hi感染防控，幼龄儿童是Hi感染的高危人群，值得注意的是，1~5月龄儿童Hi阳性率低于6~23月龄，与文献[20]报道一致，说明从母体获得的IgG抗体在 < 6月龄的儿童体内发挥着重要的防御作用，此外，除1~5月龄组儿童外，其余年龄组Hi阳性率有逐年增加趋势，这与HiCAP住院率结果的发现一致。

多国引入Hib疫苗后，Hi感染相关的发病和死亡迅速降低，因肺炎住院人数也持续减少^[21-22]，而Hib疫苗在我国为二类自费疫苗，由于价格及普通公众对疫苗了解不足等原因，接种率较低，但该疫苗对肺炎具有良好的预防效果。据本课题组估计^[23]，苏州市Hib疫苗的首剂接种率为18.8%，接种≥3剂次Hib疫苗的保护效果为28%，因此，考虑到苏州市区儿童HiCAP的高住院率，应仔细评估Hib疫苗纳入地区或国家免疫规划的可能性，以此预防和控制儿童肺炎，维护儿童健康。

本研究存在不足。首先，根据苏州市区的肺炎回顾性数据和Hi检出率来评估HiCAP住院率，无法代表苏州市的总体水平，与县级市相比，市区人口密度更大，Hi可能更易通过人与人的交往传播，导致Hi阳性率升高，因此，本研究的估计值可能会高于苏州市总的HiCAP住院率；同时，Hi的检出基于对采样标本的实验室培养所得，存在低估的风险^[24]。其次，研究仅纳入住院患儿，缺少门/急诊的病例数据，可能存在一定程度的低估，但HiCAP病例多采取住院治疗，本研究纳入了苏州市区大部分住院患儿，对HiCAP住院率的估计具有代表性。再者，与未采样者相比，采样者中低年龄段儿童的比例较高，24~59月龄组比例较低。由于 < 2岁儿童的住院负担更重，< 5岁儿童HiCAP住院率可能被高估。本研究未对Hi进行血清分型，无法获得苏州市区Hib或其他血清型相关的肺炎住院率，要在今后研究中加以完善。

综上所述，本研究提供了较为可靠的HiCAP住院率数据，弥补了我国Hi相关疾病基础研究的不足，可为国内HiCAP疾病负担评估提供参考。今后应继续完善儿童肺炎监测系统，开展包括Hi分型在内的病原学检测，进行HiCAP疾病负担的深入研究，更准确地估计疾病负担，并为更客观地评估疫苗效果作铺垫。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突