2021, Vol. 42
文章信息
- 姚仕堂, 何春燕, 曹东冬, 章银娣, 时允, 肖桂芳, 李品银, 许元武, 魏华, 孙进廷, 叶润华, 杨跃诚, 王继宝, 何纳, 丁盈盈, 段松.
- Yao Shitang, He Chunyan, Cao Dongdong, Zhang Yindi, Shi Yun, Xiao Guifang, Li Pinyin, Xu Yuanwu, Wei Hua, Sun Jinting, Ye Runhua, Yang Yuecheng, Wang Jibao, He Na, Ding Yingying, Duan Song
- 云南省德宏傣族景颇族自治州2004-2018年启动抗病毒治疗后HIV/AIDS贫血发病及危险因素回顾性队列研究
- A retrospective cohort study of incidence of anemia and risk factors in HIV/AIDS patients with access to antiretroviral therapy in Dehong Jingpo and Dai Autonomous Prefecture in Yunnan province, 2004-2018
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(7): 1218-1224
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(7): 1218-1224
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200602-00799
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文章历史
收稿日期: 2020-06-02
2. 复旦大学公共卫生学院流行病学教研室/公共卫生安全教育部重点实验室, 上海 200032;
3. 德宏傣族景颇族自治州人民医院, 芒市 678400;
4. 德宏傣族景颇族自治州芒市人民医院, 芒市 678400;
5. 德宏傣族景颇族自治州中医院, 芒市 678400;
6. 德宏傣族景颇族自治州瑞丽市民族医院, 瑞丽 678600;
7. 德宏傣族景颇族自治州陇川县人民医院, 陇川 678700;
8. 德宏傣族景颇族自治州盈江县人民医院, 盈江 679300;
9. 德宏傣族景颇族自治州梁河县人民医院, 梁河 679200
2. Department of Epidemiology, Key Laboratory of Public Health Safety of Ministry of Education, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture People's Hospital, Mangshi 678400, China;
4. Mangshi City People's Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Mangshi 678400, China;
5. Traditional Chinese Medicine Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Mangshi 678400, China;
6. Ruili City People's Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Ruili 678600, China;
7. Longchuan County People's Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Longchuan 678700, China;
8. Yingjiang County People's Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Yingjiang 679300, China;
9. Lianghe County People's Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Lianghe 679200, China
近年来HIV/AIDS抗病毒治疗（ART）的普及，HIV/AIDS生存质量得到了改善，HIV/AIDS发生艾滋病相关疾病及死亡的比例有所下降，然而发生慢性并发症和疾病的比例却逐年上升[1]。贫血是HIV/AIDS血液系统最常见的并发症[2]。尽管ART会降低贫血的发生率，研究显示病毒载量处于抑制的HIV/AIDS，其贫血发病风险仍显著高于一般人群[3]。贫血给HIV/AIDS造成了严重的疾病负担[4]。贫血是艾滋病进展和死亡的独立危险因素[5]，会使HIV/AIDS产生疲劳感，影响生存时间[6]和生活质量。近期研究显示，贫血会增加HIV/AIDS神经认知障碍风险[7]。国内外已有研究大多致力于ART以后贫血的改善及对患病情况的描述[8-10]，对接受ART后贫血新发发病密度与影响因素的纵向研究尚不多见，国内尤其缺乏相关研究。本研究通过对启动ART的HIV/AIDS进行队列研究，了解启动ART前HIV/AIDS的贫血负担，重点分析接受ART后贫血新发发病密度及其影响因素。为进一步提高HIV/AIDS贫血预防与干预措施提供科学依据。
对象与方法1. 研究对象：数据来源于2004-2018年德宏州HIV/AIDS的ART数据库。纳入标准：①15~85岁（女性未怀孕）；②2004-2018年启动并首次接受ART；③CD4+T淋巴细胞计数（CD4）、血红蛋白、身高、体重等基线数据完整；④接受ART至少6个月、且至少有2次的血红蛋白随访检测数据。排除2 856例不符合纳入标准的HIV/AIDS之后，最终纳入8 044例进行分析。
2. 研究方法：本研究是关于德宏州接受ART的HIV/AIDS的回顾性队列研究。所有接受ART的HIV/AIDS基线信息和随访信息都由德宏州HIV/AIDS ART数据库获得，包括一般人口学信息、ART开始时间、CD4、血红蛋白值、ART方案等。血清肌酐正常参考范围的定义：血清或血浆肌酐，男性53~106 μmol/L，女性44~97 μmol/L[11]。贫血的定义：血红蛋白值，男性 < 120 g/L或女性 < 110 g/L为贫血，其中男性90~119 g/L为轻度贫血，< 90 g/L为中重度贫血；女性90~109 g/L为中度贫血，< 90 g/L为中重度贫血[12]。观察终点定义为连续2次随访的诊断结果为贫血。截尾事件定义为失访、死亡。失访定义为研究对象未接受过随访调查，或者随访中未测量血红蛋白。研究对象观察开始时间为启动ART时间。随访中新发贫血的HIV/AIDS，观察时间为发生观察终点事件时第一次诊断为贫血时间与开始ART时间差值。随访中未发生贫血的HIV/AIDS，观察时间为随访过程中最后一次血红蛋白测量的时间与开始ART时间的差值。观察时间均以人年表示。
3. 统计学分析：使用SAS 9.4软件进行统计学分析。用χ2检验比较基线不同贫血状况HIV/AIDS一般人口学等特征的分布差异，用Cox比例风险回归模型分析启动ART的HIV/AIDS发生贫血和中重度贫血的影响因素。并进一步用分段混合线性效应模型拟合不同基线特征HIV/AIDS启动ART后血红蛋白的变化轨迹，时间作为连续型变量引入模型，以ART第0.25、1.00、3.00、6.00、9.00年为节点建立混合效应线性模型，同时考虑到基线是否贫血和时间的交互作用，以基线是否贫血与时间、时间节点作为交互项引入模型，同时调控Cox回归多因素有意义的变量。
结果1. 基本情况：在8 044例启动ART的HIV/AIDS中，年龄（37.20±10.25）岁；男性4 917例（61.1%），女性3 127例（38.9%）；汉族3 473例（43.2%），傣族2 377例（29.5%），景颇族1 779例（22.1%）。
共有6 337例HIV/AIDS基线未患贫血，1 707例HIV/AIDS基线患有贫血；其中轻度贫血1 301例，中重度贫血406例。单因素χ2检验发现，不同年龄、性别、民族、BMI、传播途径、基线CD4、基线血清肌酐、WHO分期、HCV合并感染、初始ART方案使用齐多夫定（AZT）、启动ART年份特征的人群中，不同严重程度贫血的分布差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
2. 基线未患贫血HIV/AIDS随访贫血发病密度：6 337名基线未患贫血HIV/AIDS中位随访时间为4.43（P25，P75：1.50，6.71）年，总观察时间为29 345.24人年，在随访中发生贫血的人数为1 291人，发病密度为4.40/100人年。发生贫血的研究对象，从开始随访到发生贫血的中位时间为0.16（P25，P75：0.07，1.99）年。新发贫血患者初始ART方案使用AZT的占66.2%，使用和未使用AZT发生结局的中位时间分别为0.09（P25，P75：0.06，0.35）年和1.84（P25，P75：0.14，4.12）年。
3. 基线未患贫血HIV/AIDS随访中新发贫血的影响因素：单因素Cox回归模型分析显示与贫血发生有关的影响因素有年龄、性别、民族、BMI、基线WHO分期、基线CD4、基线合并感染HCV、初始ART方案。将单因素有意义的变量（P < 0.1）纳入多因素分析，考虑共线性和变量信息完整，剔除基线WHO分期、基线合并感染HCV信息。多因素分析结果显示，HIV/AIDS接受ART后发生贫血的影响因素有开始ART年龄、性别、民族、基线BMI、基线CD4、初始ART方案，见表 2。
4. 不同贫血特征HIV/AIDS随访中重度贫血发病密度与影响因素：基线无贫血和轻度贫血者中，随访中新发中重度贫血共293例（基线轻度贫血145例），中位随访时间为0.15（P25，P75：0.04，1.57）年；基线未贫血148人，中位随访时间为0.48（P25，P75：0.09，2.97）年。基线无贫血HIV/AIDS的中重度贫血的发病密度为0.41/100人年。多因素Cox回归模型结果显示，发生中重度贫血的影响因素有性别、民族、基线BMI、基线贫血程度、初始ART方案，其中基线轻度贫血HIV/AIDS发生中重度贫血风险高于基线无贫血组（HR=4.78，95%CI：3.77~6.05），女性中重度贫血的风险高于男性（HR=1.61，95%CI：1.22~2.13），傣族的风险高于汉族（HR=1.38，95%CI：1.05~1.81），BMI≥24.0 kg/m2组和18.5~24.0 kg/m2组风险低于BMI < 18.5 kg/m2组（HR=0.56，95%CI：0.35~0.88；HR=0.73，95%CI：0.57~0.94）；初始ART方案使用AZT的风险高于未使用AZT组（HR=2.70，95%CI：2.12~3.45）。
5. 基线不同贫血状况的HIV/AIDS在ART后血红蛋白变化趋势：以ART第0.25、1.00、3.00、6.00、9.00年为节点建立分段混合效应线性模型，调控潜在的混杂因素如年龄、性别、民族、BMI、基线CD4和初始ART方案，得到预测的基线不同贫血状况HIV/AIDS接受ART后血红蛋白变化趋势：对于基线贫血的HIV/AIDS，启动ART后血红蛋白上升，速度逐渐加快，1~2年间上升到最高点，随后下降；对于基线无贫血的HIV/AIDS，启动ART后一段时间血红蛋白轻微下降，随后上升，上升速度较基线贫血者慢，见图 1。
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| 图 1 2004-2018年德宏州HIV/AIDS抗病毒治疗后血红蛋白变化曲线 |
6. 不同贫血特征HIV/AIDS的死亡情况：在基线和随访均发生贫血的对象中死亡密度和HIV相关疾病死亡密度最高，分别为2.85/100人年和1.38/100人年；基线和随访均未发生贫血的对象中死亡密度和HIV相关疾病死亡密度最低，分别为1.62/100人年和0.61/100人年。基线和随访均发生贫血的HIV/AIDS发生死亡和HIV相关死亡的危险性均高于基线和随访无贫血的对象（aHR=1.93，95%CI：1.64~2.28，P < 0.001；aHR=2.44，95%CI：1.89~3.13，P < 0.001）。见表 3。
贫血的患病率和发病密度由于各个地区诊断标准的不同有很大的差异[5]。本研究观察到HIV/AIDS轻度贫血的患病率整体高于中重度贫血。接受ART之后发生贫血总体的时间较短，但发展为中重度贫血相对缓慢。贫血的发病密度为4.40/100人年，中重度贫血的发病密度为0.41/100人年，总体低于Manaye等[13]得到的发病密度，因为本研究中连续2次随访血红蛋白测量值符合贫血诊断标准才能判定为新发贫血，判定标准严格，更能反映由于HIV感染引发的持续贫血状况。
本研究发现，随着HIV/AIDS年龄增加，发生贫血的风险增加，尤其在≥60岁老年组发病风险很高，与既往研究结果一致[14]。≥60岁老年组的发病风险远远大于其他年龄组，基线贫血的患病率也远高于其他年龄组，应重视老年HIV/AIDS接受ART后发生贫血的风险。既往研究显示黑人种族HIV/AIDS发生贫血的风险更高[5]，与其遗传背景有关[12]。本研究发现，在控制了年龄、性别等因素后，傣/景颇族等少数民族贫血发病风险比汉族高，可能与其饮食习惯和遗传有关，有待进一步研究。
既往研究关于性别对HIV/AIDS发生贫血的影响仍存在一些不确定性。Volberding等[15]的研究表明女性是HIV/AIDS发生贫血的危险因素，与本研究结果一致。而李政伟等[16]的研究显示女性是HIV/AIDS发生贫血的保护因素，这可能是由于不同研究对贫血的诊断标准不同。Mildvan等[14]的研究发现，当结局定义为贫血（血红蛋白值女性 < 120 g/L；男性 < 140 g/L），女性是HIV/AIDS贫血的保护因素；当结局定义为明显贫血（血红蛋白女性 < 100 g/L；男性 < 110 g/L），女性为HIV/AIDS贫血的危险因素。本研究中女性基线时轻度贫血和中重度贫血患病率均高于男性，女性是HIV/AIDS发生贫血和中重度贫血的危险因素，对女性HIV/AIDS需重点关注采取预防措施。
本研究发现，基线ART方案使用AZT是发生贫血和中重度贫血重要的危险因素。虽然HIV/AIDS贫血的患病率和发病密度难以估计，但在使用AZT的比例相对较高[5]。在儿童HIV/AIDS中，基线ART方案使用AZT是重度贫血的危险因素[17]。Sullivan等[18]研究也发现，与未使用AZT者相比，使用AZT者的贫血状况改善的时间延迟30%。本研究还发现，初始ART方案使用AZT者发生贫血的中位时间远低于未使用AZT者，说明AZT不仅增加贫血发病风险，其引起贫血发生的时间很快，提示应加强HIV/AIDS的血红蛋白监测，尤其是ART的3个月内，便于及时调整ART方案。而对于基线有贫血的患者，应避免使用AZT。
本研究还发现，基线和随访均发生贫血的HIV/AIDS死亡密度和艾滋病相关疾病的死亡密度最高，而基线和随访均未发生贫血的死亡密度最低。贫血是HIV/AIDS死亡的危险因素[4-5]，说明基线和随访均发生贫血的HIV/AIDS发生死亡和艾滋病相关死亡的危险性高于基线随访均未发生贫血的对象，贫血与HIV/AIDS多种疾病结局都有关联。ART后贫血状态无法得到改善的HIV/AIDS，可能预后相对较差。此外，ART初期HIV/AIDS的血红蛋白有明显增加，但在1~2年内血红蛋白开始维持稳定，这与张美等[10]研究的血红蛋白变化趋势一致，需长期关注HIV/AIDS贫血状况。而基线无贫血的患者接受ART后血红蛋白总体呈轻微下降后再上升的趋势，需要关注ART初期血红蛋白下降的问题，尤其是初始ART方案使用AZT者。
本研究存在不足，基线数据缺失合并感染HCV及其他疾病资料，多因素分析无法控制混杂偏倚，而且，无法完整评价这些资料对HIV/AIDS贫血的影响。
综上所述，2004-2018年德宏州HIV/AIDS启动ART后贫血的发病风险在某些特征人群中较高，如≥60岁老年人、女性、少数民族、BMI偏低、基线CD4 < 200个/μl、ART方案使用AZT者。应重点加强对这部分人群贫血的筛查及其防治措施。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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