2021, Vol. 42
文章信息
- 俞海亮, 杨跃诚, 赵燕, 曹东冬, 金聪, 叶润华, 曹艳芬, 刘雪娇, 姚仕堂, 陈晨, 段松, 吴尊友.
- Yu Hailiang, Yang Yuecheng, Zhao Yan, Cao Dongdong, Jin Cong, Ye Runhua, Cao Yanfen, Liu Xuejiao, Yao Shitang, Chen Chen, Duan Song, Wu Zunyou
- 德宏傣族景颇族自治州成年人HIV/AIDS抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞免疫重建及影响因素分析
- Prevalence and related factors of CD4+T lymphocytes immune recovery among adult HIV/AIDS on antiretroviral therapy in Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(6): 1050-1055
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(6): 1050-1055
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210326-00250
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文章历史
收稿日期: 2021-03-26
2. 德宏傣族景颇族自治州疾病预防控制中心, 芒市 678400;
3. 德宏傣族景颇族自治州人民医院公共卫生科, 芒市 678400;
4. 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所环境流行病学室, 北京 100021
2. Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture Center for Disease Control and Prevention, Mangshi 678400, China;
3. Department of Public Health, Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture People's Hospital, Mangshi 678400, China;
4. Department of Environmental Epidemiology, National Institute of Environmental Health, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100021, China
HIV感染人体后主要引起CD4+T淋巴细胞（CD4）进行性减少、黏膜屏障功能受损和异常的免疫激活。抗病毒治疗（ART）通过抑制HIV复制重建HIV/AIDS的免疫系统，显著提高CD4水平[1-3]。不同HIV/AIDS的CD4随ART时间恢复程度并不一致，呈现不同变化规律[4]，有些可恢复或接近至正常值水平（> 500个/μl）[5]。HIV/AIDS中约10%~40%虽然病毒载量抑制成功，但却一直未能恢复至CD4正常值水平[6-7]。有研究发现，CD4免疫重建不良与HIV/AIDS死亡等结局相关[8-10]。已有研究发现，HIV/AIDS性别、感染途径、开始ART时年龄、CD4、CD4/CD8比值等是CD4免疫重建的影响因素[8, 11-15]。ART后HIV/AIDS的CD4恢复情况呈现不同的变化规律[11, 16]。本研究分析德宏傣族景颇族自治州（德宏州）ART后成年人HIV/AIDS的CD4免疫重建及其影响因素，为改善ART效果和提高HIV/AIDS生存质量提供参考依据。
对象与方法1. 研究对象：来源于艾滋病防治工作信息系统德宏州2007年1月1日至2018年12月31日数据库，包括ART基线和随访数据库。德宏州2007-2016年开始ART的HIV/AIDS，随访至2018年12月31日。①入选标准：开始ART时年龄≥18岁，随访≥1次；②排除标准：基线CD4资料缺失，或CD4检测 < 2次，或民族、职业、文化程度等信息缺失。ART基线库共10 900例，排除不符合研究者，纳入7 605例HIV/AIDS。
2. 研究方法与内容：
（1）基本信息：开始ART时年龄、性别、民族、文化程度、感染途径、机会性感染、WHO临床分期、确诊时间、ART方案、开始ART时间、基线与随访CD4、CD4/CD8比值、血红蛋白水平、最终随访状态等。
（2）相关定义：免疫重建良好[5]为HIV/AIDS经ART后CD4恢复至基本正常（> 500个/μl）。
（3）CD4变化组：①CD4未恢复正常组：ART第5年时或随访时间 < 5年时，最近1次CD4≤500个/μl；②CD4基本恢复正常组：ART第3~5年后CD4 > 500个/μl；③CD4恢复正常组：ART后第1~2年时CD4 > 500个/μl；④CD4维持正常组：ART基线及随访时CD4 > 500个/μl。
3. 统计学分析：采用SAS 9.4软件进行统计学分析。
（1）基本情况：计数资料采用例数和构成比（%）描述，计量资料符合正态分布采用x±s描述，符合偏态分布的采用M（P25，P75）描述。采用χ2检验、非参数检验等方法比较不同CD4分组的人口学特征、ART基线、CD4增加值和随访结局等情况。绘制各组CD4中位数随访时间变化趋势图。
（2）ART后CD4免疫重建情况：采用轨迹分析模型（group-based trajectory model，GBTM）分析随访数据的基本思路是假定多次测量的变量存在异质性（即总体中存在多个不同发展轨迹的分组），不同组间具有不同的变化轨迹，但同一组内个体具有相同变化轨迹，利用最大似然估计方法确定分组数[17-21]。当HIV/AIDS在某个随访年内有多次CD4值时，纳入分析最后1次数值。对CD4拟合删截正态分布，以贝叶斯信息准则（BIC）作为评价模型拟合效果的参考。比较不同组数模型间的BIC值，BIC越接近0，表示该模型的拟合效果越好[22]。
（3）ART后CD4变化轨迹分组的影响因素分析：采用无序多分类logistic回归模型，以CD4分组作为应变量，将开始ART时年龄、性别、民族、文化程度、感染途径、ART基线是否有机会性感染、WHO临床分期、CD4、CD4/CD8比值、血红蛋白水平、ART方案、开始ART时间、HIV确诊至ART时间等分类变量为自变量，进行单因素和多因素logistic回归分析，多因素分析时采用逐步法和专业知识筛选变量。双侧检验，检验水准α=0.05（如做多组比较，检验水准则调整为α/比较次数）。
结果1. 基本情况：共7 605例HIV/AIDS，开始ART年龄M（P25，P75）为36（30，43）岁，男性4 641例（61.0%），汉族3 232例（42.5%），小学及以下文化程度4 624例（60.8%），随访时间M（P25，P75）为6.1（4.1，8.1）年。最长随访12年。最终随访状态为在治者5 977例（78.6%），2012年及以后开始ART者4 028例（53.0%）。见表 1。
2. ART后CD4分组：CD4未恢复正常组、CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组的构成比分别为34.4%（2 617）、39.8%（3 030）、20.6%（1 562）和5.2%（396）。CD4未恢复正常组的M在ART第10年时为394个/μl；CD4基本恢复正常组的M在ART第5年 > 500个/μl；CD4恢复正常组的M在第1年 > 500个/μl；CD4维持正常组的基线及随访CD4均 > 500个/μl。
总体上，4个组HIV/AIDS的CD4值随ART时间延长而增加，其中，ART第1年的增长速度最快，之后逐渐降低。与基线CD4的M相比，CD4未恢复正常组、CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组在ART第1年CD4的M分别增加了86、135、194和265个/μl，ART第3年CD4的M分别增加了146、226、308.5和383个/μl。CD4未恢复正常组与其他3个组比较，基线和随访CD4的M增加值均相对较低。见图 1。
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| 图 1 2007-2016年德宏傣族景颇族自治州开始抗病毒治疗HIV/AIDS CD4+T淋巴细胞纵向变化分组 |
与CD4未恢复正常组相比，CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组的年龄 < 35岁（48.6%、51.7%和59.3%）、女性（41.8%、47.1%和41.7%）、注射吸毒传播途径（71.2%、78.0%和73.0%）、基线无机会性感染（85.9%、93.7%和96.5%）、WHO临床分期为Ⅰ和Ⅱ期（57.1%、72.1%和75.0%）、CD4水平≥350个/μl（23.3%、66.4%和90.7%）、CD4/CD8比值≥1.0（1.5%、2.9%和6.3%）、血红蛋白≥110 g/L（83.1%、88.0%和90.7%）、ART方案[替诺福韦（TDF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV）/奈韦拉平（NVP）]（32.2%、50.0%和55.8%）的比例相对较多。见表 1。
CD4未恢复正常组、CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组最终随访状态为死亡的比例分别为20.7%、9.5%、6.1%和6.1%（χ2=267.4，P < 0.000 1），而艾滋病相关死亡的比例分别为9.4%、2.8%、1.4%和1.5%，差异均有统计学意义（χ2=200.7，P < 0.000 1）。
3. ART后CD4变化轨迹分组的影响因素分析：无序多分类logistic回归模型分析结果显示，以CD4未恢复正常组作为对照组相比，开始ART年龄 < 35岁、女性、中学及以上文化程度、性传播感染途径、基线无机会性感染、开始ART时CD4≥200个/μl、含TDF标准的ART方案、确诊到开始ART时间 < 1年是促进HIV/AIDS的CD4免疫重建良好的影响因素。CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组这3个组中，相比于基线CD4 < 200个/μl者，基线CD4为200~个/μl、≥350个/μl者分别是其CD4恢复正常水平的4.66和45.33倍、12.86和579.72倍、18.21和 > 999.9倍。见表 1。
讨论本研究发现，德宏州7 605例ART后HIV/AIDS，开始ART年龄M=36岁，男性、汉族、小学及以下文化程度分别占61.0%、42.5%、60.8%，随访时间M=6.1年。ART后HIV/AIDS的CD4分4个组描述其免疫重建情况，CD4未恢复正常组、CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组分别占34.4%、39.8%、20.6%和5.2%。
总体上，4个组的CD4值随ART时间延长而增加，且ART第1年的增长速度最快，之后逐渐降低，这与其他相关研究结果基本一致[15, 23-24]。说明ART对提高HIV/AIDS的CD4水平非常重要，且不论其基线CD4水平或病程阶段，均可提高CD4水平，这为HIV/AIDS的ART依从性教育提供了参考依据。
本研究采用GBTM方法，相比于常规方法未考虑多次随访CD4水平，更稳定、更全面地反映CD4水平纵向变化的特征[21, 25-26]，在一些MSM毒品使用、HIV/AIDS随访、病毒载量变化等研究中均有运用[27-31]，GBTM比混合效应模型更加直观[15, 24]。运用GBTM探索纵向队列研究指标的聚类分析，可降低CD4离散值随时间变化的影响。
本研究发现，研究对象中CD4未恢复正常组占34.4%，这与法国、日本的相关研究结果类似[13-14]，但低于中国香港地区的研究结果[12]，这可能和观察时长及基线CD4水平相关。CD4未恢复正常组与其他3个组比较，基线和随访CD4的M增加值均相对较低。也说明ART后HIV/AIDS的CD4水平和增加趋势与其免疫重建有相对一致性。
多因素logistic回归分析结果显示，基线CD4水平是重要的影响因素。CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组这3个组中，相比于基线CD4 < 200个/μl者，基线CD4为200~个/μl和≥350个/μl者的CD4免疫重建可能性是其4.66倍及以上，这与相关研究发现的基线CD4水平较高者其预后效果较好的研究结论相一致[15, 24, 32-33]。本研究发现，CD4恢复正常组和CD4维持正常组的最终随访状态为死亡及艾滋病相关死亡的比例均较低，可能是这两组基线CD4水平较高，容易接近普通健康人的预期寿命[34-36]，也可能是本研究随访时间较短。
本研究发现，与CD4未恢复正常组相比（37.4%），年龄 < 35岁者在CD4基本恢复正常组、CD4恢复正常组和CD4维持正常组的比例较多（48.6%、51.7%和59.3%）。这可能是免疫功能随年龄增长而逐渐衰退、进展阶段CD4异常化等因素有关[7]。而CD4未恢复正常组中，男性（69.6%）、其他民族（55.3%）、小学及以下文化程度（60.8%）的比例较多，提示需关注ART的HIV/AIDS的男性、文化程度较低者的随访CD4水平。另外，CD4未恢复正常组中，ART方案为AZT+3TC+EFV/NVP比TDF+3TC+EFV/NVP的比例较多（44.2%比27.2%），提示含AZT比含TDF的一线标准ART方案的CD4免疫重建可能性更小，可能与不同ART方案效果或不良反应有关。
本研究存在不足。①存在信息偏倚，不同时间的CD4水平受不同检测仪器、人员等影响，对CD4检测异常值进行复核，可减少这方面偏倚。②未考虑随访出现脱失、随访时间对CD4分组的影响。③未考虑我国免费ART指南及标准的发展和变化。④未考虑病毒载量对CD4水平的影响，未排除病毒载量抑制失败者，有可能高估CD4未恢复正常者的比例。⑤未考虑HIV基因亚型分子水平的影响。
综上所述，德宏州ART后HIV/AIDS的CD4免疫重建情况呈多种状况，在基线CD4较高水平时开始ART有助于CD4恢复至正常水平。建议尽早开始ART，注意随访和关注CD4水平变化。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
志谢 感谢德宏州及市（县）相关工作人员和研究对象的支持
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