中华流行病学杂志  2021, Vol. 42 Issue (5): 872-877   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200826-01099
中华医学会主办。
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文章信息

刘礼荣, 席苗苗, 陈珍, 张泽文, 张国珍, 王璐, 戴江红.
Liu Lirong, Xi Miaomiao, Chen Zhen, Zhang Zewen, Zhang Guozhen, Wang Lu, Dai Jianghong
男男性行为人群肛门人乳头瘤病毒16型和18型新发感染和自然清除的队列研究
A cohort study on the new infections and natural clearance of anal human papillomavirus types 16 and 18 in men who have sex with men
中华流行病学杂志, 2021, 42(5): 872-877
Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(5): 872-877
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200826-01099

文章历史

收稿日期: 2020-08-26
男男性行为人群肛门人乳头瘤病毒16型和18型新发感染和自然清除的队列研究
刘礼荣 , 席苗苗 , 陈珍 , 张泽文 , 张国珍 , 王璐 , 戴江红     
新疆医科大学公共卫生学院, 乌鲁木齐 830011
摘要: 目的 了解乌鲁木齐市MSM肛门HPV16型和18型的感染和自然清除情况。方法 采用动态队列研究的方法,按照队列研究样本量计算公式以HPV16型新发感染率估计样本量为712人。依托乌鲁木齐市MSM社会组织用滚雪球方式招募MSM 810名,每6个月随访1次。采集肛门脱落细胞分析HPV16型和18型感染率,利用Poission回归估计新发感染密度和持续感染密度,采用Cox比例风险模型探寻新发感染、持续感染和感染自然清除的影响因素。结果 招募MSM 810名,将随访次数≥2次的482名MSM纳入分析,随访994.7人年,随访次数和随访时间的MP25P75)分别为4(3,5)次和2.2(1.8,2.6)年。HPV16型和18型的基线感染率分别为8.5%(41/482)和3.3%(16/482),两型基线混合感染率为0.6%(3/482)。HPV16型和18型的首次新发感染密度分别为10.06(95%CI:8.12~12.45)/100人年和5.24(95%CI:3.95~6.96)/100人年;HPV16型和18型感染自然清除率分别为71.2%(89/125)和71.8%(46/64),HPV18型随访1.5年的感染自然清除率高于HPV16型(97.7%比94.1%)。HPV16型和18型的持续感染率分别为4.5%(20/441)和1.7%(8/466)。无婚史者比有婚史者的HPV16型持续感染风险低(aHR=0.29,95%CI:0.12~0.71)。最近6个月肛交未使用安全套者HPV18型自然清除率是使用安全套者2.63倍(95%CI:1.08~6.42)。结论 乌鲁木齐市MSM HPV16和18型新发感染较常见,自然清除率均较高。相比于HPV18型,HPV16型有更高的新发感染率和持续感染率,自然清除率低,致病风险较大。
关键词: 人乳头瘤病毒    男男性行为者    感染    清除    
A cohort study on the new infections and natural clearance of anal human papillomavirus types 16 and 18 in men who have sex with men
Liu Lirong , Xi Miaomiao , Chen Zhen , Zhang Zewen , Zhang Guozhen , Wang Lu , Dai Jianghong     
School of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China
Abstract: Objective To understand the infection status and elimination of anal human papillomavirus (HPV) among men who have sex with men (MSM) in Urumqi, Xinjiang. Methods The sample size formula in cohort study, a dynamic cohort study method, was used, with the sample size estimated to be 712 according to the new infection rate of HPV16. With the help from non-government organzitions in Urumqi, we recruited 810 MSMs by the snowballing method, and a follow-up program was carried every six months. Anal exfoliated cells were collected to analyze HPV type 16 and 18 infection rates. For statistical analyses, Poisson regression was used to estimate the density of new infections and persistent infections. Cox proportional hazard model was used to explore the influencing factors on both new and persistent infections and the diseases' natural clearing. Results A total of 810 MSM were recruited, and 482 MSMs with the number of follow-ups more than 2 times were included in the analysis, with the total follow-up numbers as 994.7 person-years. The median number of follow-up and follow-up times was 4 (P25, P75: 3, 5) times, and 2.2 (P25, P75: 1.8, 2.6) years. The baseline infection rates of HPV16 and HPV18 were 8.5% (41/482) and 3.3% (16/482), respectively. And the baseline mixed infection rate of the two types was 0.6% (3/482). The first new infection densities of HPV16 and HPV18 were 10.06 (95%CI: 8.12-12.45)/100 person-years and 5.24 (95%CI: 3.95-6.96)/100 person-years. The rate of natural infection clearance of HPV16 and HPV18 were 71.2% (89/125) and 71.8% (46/64), respectively. The natural clearance rate of HPV18 after 1.5 years follow-up was higher than HPV16 (97.7% vs. 94.1%). The persistent infection rate of HPV16 and HPV18 were 4.5% (20/441) and 1.7% (8/466), respectively. The risk of persistent HPV16 infection among unmarried subjects was lower than that of married subjects (aHR=0.29, 95%CI: 0.12-0.71). The natural clearance rate of HPV18 without condom use in anal intercourse in the last six months was 2.63 times higher than that of condom use (95%CI: 1.08-6.42). Conclusions HPV16 and 18 new infections are more common among MSM in Urumqi, and the natural clearance rate is higher. Compared with HPV18, HPV16 has a higher density of new and persistent infections, a low natural clearance rate, and a greater risk of the diseases.
Key words: Human papillomavirus    Men who have sex with men    Infection    Clearance    

MSM是HIV感染风险较高的重点人群之一[1-2],越来越多的研究显示MSM的HPV感染率也较高[3],MSM中HIV感染者HPV感染风险更高[4]。国外MSM肛门HPV发病率和清除率相关研究发现,MSM肛门HPV16型和18型是高危型HPV中常见的基因型,以上两种型别相比其他型别具有较高的新发感染率和较低的清除率[5]。目前,国内相关研究主要为MSM中HIV感染及肛门HPV感染横断面调查[6-7],较少涉及MSM肛门HPV16型和18型感染的自然史。Tian等[8]的研究数据显示,乌鲁木齐市MSM中HPV16型和18型的感染率比较常见。本研究分析乌鲁木齐市MSM肛门HPV16型和18型的感染和自然清除情况及其影响因素,为制定MSM HPV防控措施和策略提供依据。

对象与方法

1. 研究对象:纳入标准:①≥18岁;②最近6个月内发生同性性行为(口交/肛交);③HIV抗体阴性;④知情同意。剔除标准:①最近1个月接受过肛门治疗;②患有肛门内或肛周疱疹或细菌感染。本研究已通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批(20160512-11)。为满足持续感染的计算将随访次数≥2次的MSM纳入分析。

2. 研究方法:2016年4月9日至2019年11月21日,依靠乌鲁木齐市MSM社会组织,采用滚雪球方法招募MSM建立动态队列,既往研究显示中国一般男性HPV16型新发感染率为1.5%(p0[9],MSM为4.0%(p1[10],根据队列研究的样本量计算公式: q=1-pq1=1-p1q0=1-p0;考虑随访1年的失访率约为30%,最终估算样本量712人。每6个月随访一次(最后随访日期为2020年12月1日),MSM在基线和随访时自行填写调查问卷并采集肛门拭子。①调查问卷内容包括人口学和性行为特征等信息。②标本采集和检测:使用经生理盐水湿润后的棉拭子深入研究对象肛管3 cm顺时针旋转6次获得肛门拭子,放入3 ml细胞保存液中,-4 ℃保存,1个月内完成检测。使用37型HPV检测试剂盒(PCR+导流杂交法,凯普生物科技股份有限公司)进行感染判断及分型鉴定,37型HPV包括20种高危型HPV(16、18、26、31、33、34、35、39、45、51、52、53、56、57、58、59、66、68、69、82型)与17种低危型HPV(6、11、40、42、43、44、54、55、61、67、70、71、72、73、81、83、84型)[10-13]

MSM随访时间(随访年)按照精确法计算相邻两次随访的间隔年数,将在访期间的间隔年数相加求和。首次新发感染和首次持续感染者的随访人年为HPV16型/18型阴性的MSM进入研究开始至第一次事件发生时所贡献的人年数,不考虑后期随访时间。

3. 评价指标及计算方法:①基线感染率:MSM基线时HPV16/18型阳性的人数/基线人数;②0.5年新发感染率:基线HPV16/18型阴性者在随访6个月中该型别转为阳性的人数/基线时该型别阴性且随访满6个月的人数(同理计算1.0、1.5、2.0和2.5年的新发感染率);③持续感染率:基线HPV16/18型阴性者,连续2次随访检出同型别阳性的人数/基线该型别阴性且连续随访≥12个月的人数;④0.5年感染自然清除率:基线HPV16/18型检出阳性者在随访满6个月内该型别转为阴性的人数/HPV16/18型检出阳性且随访满6个月的人数(同理计算1.0、1.5、2.0和2.5年的感染自然清除率);⑤首次新发感染密度:基线HPV16/18型阴性者在随访中该型别至少检出一次阳性的人数/基线未感染该型别者至首次新发感染所贡献的人年数之和;⑥首次持续感染密度:基线HPV16/18型阴性者,连续2次随访同型别检测阳性的人数/基线未感染该型别者至首次持续感染所贡献的人年数之和。

4. 统计学分析:SPSS 13.0软件分析MSM基本情况及HPV感染情况,定量资料服从正态分布的采用(x±s)描述,偏态分布采用MP25P75)描述;定性资料采用率描述。Stata 12.0软件分析新发感染和自然清除情况。采用Poission回归估计首次新发感染密度和持续感染密度。采用Cox比例风险模型分析两型新发感染、持续感染和自然清除的影响因素。单因素分析纳入自变量包括年龄、户籍、民族、文化程度、婚姻状况、就业状况、月收入、初次性行为年龄、性取向、性行为方式、性伴性别、性伴数、药物使用史、肛交史、肛交安全套使用情况、肛交次数、艾滋病自愿咨询检测史(VCT)、性病史、吸烟史和饮酒史。结合单因素分析结果P < 0.1与文献中报告的影响因素,纳入多因素分析采用向后逐步回归法。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果

1. 人口学及行为学特征:共招募810名MSM,排除基本人口学及行为信息缺失者3名和随访次数 < 2次者325名,实际纳入分析482名,随访994.7人年,随访次数MP25P75)为4(3,5)次,随访时间MP25P75)为2.2(1.8,2.6)年。

MSM年龄(31.06±7.82)岁,汉族432例(89.6%),少数民族50例(10.4%);本科及以上240例(49.8%),大专139例(28.8%),高中及以下103例(21.4%);有婚史121例(25.1%),无婚史361例(74.9%);乌鲁木齐户籍261例(54.2%),外地户籍221例(45.8%)。初次发生性行为年龄为20(18~23)岁,性取向为同性恋者369例(76.6%),最近6个月发生性行为者385例(79.9%),最近6个月性伴数MP25P75)为2(1,3)个,最近1周肛交次数MP25P75)为1(0,2)次。基线中,HPV16型和18型的感染率分别为8.5%(41/482)和3.3%(16/482),两型混合感染率为0.6%(3/482)。

2. 两型新发感染情况及其影响因素:HPV16型和18型的首次新发感染密度分别为10.06(95%CI:8.12~12.45)/100人年和5.24(95%CI:3.95~6.96)/100人年,HPV16型的首次新发感染密度是18型的1.92倍(10.06/5.24)。两型的新发感染率随着随访时间的增加呈上升趋势,HPV16型的新发感染率高于18型。见表 1

表 1 乌鲁木齐市男男性行为人群HPV16型和18型新发感染情况

单因素分析结果显示,HPV18型新发感染在不同文化程度和性行为方式的MSM中差异有统计学意义。多因素分析发现,与被插入为主者相比,插入和被插入相当者HPV18型新发感染风险较高(aHR=6.16,95%CI1.36~27.94);未发现HPV16型新发感染的影响因素。见表 2

表 2 乌鲁木齐市男男性行为人群HPV16型和18型新发感染、自然清除和持续感染的影响因素分析

4. 首次持续感染率及其影响因素:HPV16型和18型的持续感染率分别为4.5%(20/441)和1.7%(8/466),持续感染密度分别为2.24(95%CI:1.44~3.47)/100人年和0.84(95%CI:0.42~1.67)/100人年,HPV16型持续感染密度是18型的2.67(2.24/0.84)倍。与有婚史者相比,无婚史者更易发生HPV16型持续感染(aHR=0.29,95%CI:0.12~0.71)。未发现HPV18型持续感染的影响因素。见表 2

讨论

既往研究发现HPV在MSM HIV感染者中感染率较高[14],本研究显示乌鲁木齐市HIV阴性的MSM肛门HPV16型和18型的感染率和新发感染率也较高,两型首次新发感染密度与Marra等[5]的研究结果基本一致。与大部分研究一致,相比于HPV18型,HPV16型在MSM中新发感染率较高而清除率较低[13-14],HPV16型首次新发感染密度是HPV18型的1.92倍。本研究采用基线阴性后连续2次随访阳性作为持续感染进一步了解两型的新发感染,采用更严格的定义,避免因为污染出现假阳性或行为因素导致HPV DNA沉积对新发感染结果的影响,结果显示,HPV16型与18型的持续感染密度相比首次新发感染密度均较低,但是相比于HPV18型,HPV16型持续感染密度是HPV18型的2.67倍。随访满1年时,HPV16型的新发感染率是18型的2倍,HPV18型1年的自然清除率为95.5%,HPV16型为89.3%。相比于HPV18型,HPV16型有新发感染率较高和清除率较低的特点,导致HPV感染风险更高,MSM的HPV预防干预工作中应重点关注。

相关研究发现,HIV感染状态、性伴数量、吸烟史、性行为方式等是HPV16型和18型感染的影响因素[51215]。本研究发现,有婚史的MSM的HPV16型具有更高的持续感染风险,可能有婚史的MSM性伴既有男性也有女性,性行为次数增多,增加HPV感染风险。未使用安全套的MSM HPV18型清除率较高,其性伴可能相对固定,减少了其他型别HPV的共感染率,感染后更易被清除。有研究发现,MSM发生肛交性行为时,被插入方因为肛周黏膜容易破裂,被插入方的HPV感染风险更高。本研究结果不一致,可能因为性行为方式插入和被插入二者相当的MSM人数较少,分析结果不稳定,随着研究对象样本量增加,可以进一步研究MSM性行为方式对HPV感染和自然清除的影响。

本研究存在不足。MSM的随访次数不足,随着研究和随访时间增长和随访次数的持续增加,将对HPV新发感染和清除采用更严格的定义,以便进一步研究MSM的HPV多次新发感染和自然清除的自然史。

综上所述,乌鲁木齐市MSM HPV16和18型新发感染较常见,自然清除率较高。相比HPV18型,HPV16型有更高的新发感染率和持续感染率,自然清除率低,致病风险较大。建议MSM为预防HPV感染,尽早接种HPV疫苗。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢新疆梦想健康服务中心的协助及支持

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