文章信息
- 乔世杰, 刘星, 何纳.
- Qiao Shijie, Liu Xing, He Na
- HIV感染者巨细胞病毒血症现患率Meta分析
- Plasma cytomegalovirus viremia prevalence among HIV-infected individuals: a Meta-analysis
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(4): 723-727
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(4): 723-727
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200629-00899
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文章历史
收稿日期: 2020-06-29
巨细胞病毒(CMV)感染是HIV感染者最常见的机会性感染之一,HIV感染者CMV血清抗体阳性率达80%~100%[1-2]。正常人群感染CMV常表现为无症状的潜伏感染或单核细胞增多症,但HIV感染者常发展为CMV视网膜炎、肺炎、结肠炎等CMV相关终末器官疾病(CMV-EOD)[3]。HIV感染者血浆中检出CMV-DNA说明血液中的CMV严重播散[4],可以敏感反映CMV感染激活状态[5],是一种预测CMV相关疾病的良好指标[6],可能是比HIV载量、CD4+T淋巴细胞计数(CD4)更好的疾病与死亡预测指标[7-8]。随着抗病毒治疗工作的落实,HIV感染者CMV-EOD发病率已经明显下降,但HIV感染者共患CMV血症仍与多种不良结局发生有关,如艾滋病病程快速进展、死亡风险增加[9]。此外,越来越多的证据显示,CMV与机体衰老密切相关。感染CMV可能导致机体持续的慢性炎症反应和免疫激活[10],促进了衰老相关慢性疾病的发生。流行病学数据也表明CMV血清阳性可能与慢性疾病和不良健康状况的发生相关,如心血管疾病、残疾、虚弱、死亡[11]。本研究对发表于2011-2020年HIV感染者共患CMV血症的文献进行Meta分析,以了解其流行现状及相关因素,为HIV感染者疾病防治及策略制定提供科学依据。
资料与方法1. 检索方法:检索PubMed数据库,检索词主要为“cytomegalovirus”或“HCMV”或“CMV”,“viremia”或“DNAemia”或“plasma DNA”或“plasma positive”,“HIV”或“HIV-infected”或“AIDS”。检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库,检索词主要为“HIV”或“艾滋病”或“AIDS”,“CMV”或“巨细胞病毒”或“HCMV”,“病毒血症”或“血浆DNA”,语种限制为中文或英文,检索时间范围为2011-2020年。此外,采用文献追溯法以收集更多文献。
2. 文献筛选:根据检索策略在4个数据库中检索,采用NoteExpress软件剔除重复的文献。对文献题目和摘要进行初筛,不能明确是否达到排除标准的文献进一步阅读全文进行筛选。纳入标准:①随机选取且年龄≥18岁的HIV感染者;②检测指标为血浆CMV-DNA水平;③报告了研究设计、调查时间、诊断方法、诊断标准和患者类型;④原创性研究。排除标准:①病例报告、综述、针对同一资料重复发表的文献等;②已经诊断患有CMV-EOD的患者;③使用全血、外周血白细胞等生物材料;④缺失纳入人群的基本人口学信息。
3. 数据提取与质量评价:对纳入的文献进行数据提取:①作者及发表时间;②研究地点;③HIV感染者总样本量;④性别构成;⑤年龄分布;⑥HIV感染途径;⑦HIV载量;⑧HIV感染者的CD4分布;⑨接受抗病毒治疗人数分布;⑩PCR技术的血浆CMV-DNA检测限;⑪CMV血症现患率。采用STROBE声明中针对横断面研究的评价标准对纳入文献进行质量评分(包括引言、方法、结果、讨论等22个评价条目),若STROBE评分≥14分,为高质量。
4. 统计学分析:采用R软件进行率的Meta分析,计算合并现患率及95%CI。根据Q检验和I2判断研究间的异质性,若Q检验的P > 0.05且I2≤50%,采用固定效应模型进行合并分析,否则采用随机效应模型进行合并分析。若研究存在异质性,采用亚组分析和Meta回归分析不同研究间的异质性来源。根据纳入人群特征的不同,亚组分层变量包括:样本的男性比例、年龄 > 30岁人群比例、男男同性性传播比例、HIV病毒载量 > 104拷贝数/ml人群比例,CD4 < 200个/μl人群比例,接受抗病毒治疗比例,按比例的不同分为未提供、≤50%、51%~、> 75% 4组。Meta回归筛选可能的异质性来源,为避免漏掉重要影响因素,将检验水准α放宽至0.1[12]。排除其中任1篇文献进行敏感性分析,漏斗图和Egger线性回归判断发表偏倚。
结果1. 纳入文献基本情况:初始检索得到共232篇文献,其中PubMed数据库167篇、中国知网29篇、万方数据知识服务平台31篇、维普数据库5篇。根据纳入和排除标准,最终纳入15篇文献(表 1),纳入文献总样本量为5 076人。文献筛选流程见图 1。纳入文献质量评分为14~19分,平均(17.6±1.5)分,纳入文献的质量较好。
2. HIV感染者CMV血症现患率:对纳入的15篇文献进行Meta分析并进行异质性检验,结果显示不同研究间HIV感染者CMV血症现患率存在显著异质性(I2=99%,Q=1 267.2,P < 0.01)。随机效应模型Meta分析显示,CMV血症合并现患率为26.2%(95%CI:16.8%~35.6%)。
3. 亚组分析和Meta回归:对可能的异质性来源进行亚组分析和Meta回归,结果见表 2。Meta回归提示异质性来源可能包括:研究纳入HIV感染者样本的 > 30岁人群比例、同性性传播比例、HIV病毒载量 > 104拷贝数/ml比例、CD4 < 200个/μl比例。
亚组分析结果显示:研究纳入样本的年龄越大、感染途径为同性性传播人数越多、HIV病毒载量越高、CD4越低,CMV血症现患率越高。> 30岁人群比例≤50%、51%~和 > 75%组现患率分别为11.9%、27.4%和28.9%;CD4 < 200个/μl人群比例≤50%、51%~和 > 75%组现患率分别为11.7%、26.8%和42.3%。同性性传播比例 > 75%组CMV病毒血症现患率(53.8%)高于≤50%组现患率(20.1%);HIV病毒载量 > 104拷贝数/ml比例 > 75%组现患率(41.7%)高于≤50%组现患率(13.8%);抗病毒治疗接受比例≤50%组的CMV血症现患率(33.0%)高于接受度比例 > 75%组现患率(17.5%),但差异无统计学意义(P=0.110)。
4. 发表偏倚和敏感性分析:漏斗图分析纳入文献的发表偏倚(图 2),漏斗图直观结果对称性一般。Egger线性回归结果显示P=0.219,提示纳入文献不存在发表偏倚。敏感性分析显示,随机效应模型在剔除任何1篇文献后,HIV感染者CMV血症合并现患率无明显变化,结果稳定性较好。
讨论有文献报告一般人群CMV血症现患率为0.13%[28]。本研究共纳入15篇文献,Meta分析随机效应模型显示2011-2020年HIV感染者CMV血症合并现患率为26.2%,远高于一般人群的现患水平,不同研究CMV血症现患率的异质性差异有统计学意义(I2=99%,P < 0.01),亚组分析和Meta回归显示异质性来源包括研究样本中 > 30岁人群比例、同性性传播比例、HIV病毒载量 > 104拷贝数/ml比例、CD4 < 200个/μl比例,提示HIV感染者的年龄、HIV感染途径、免疫状态可能是现患CMV血症的影响因素。
HIV感染者接受抗病毒治疗也与现患CMV血症密切相关,抗病毒治疗可以有效减少血浆CMV-DNA载量,清除CMV血症[15, 29]。Durier等[16]报告泰国293例HIV感染者接受6个月抗病毒治疗后,CMV血症现患率从26.3%降至4.5%。有研究发现,抗病毒治疗可以快速降低血浆中HIV的水平,而降低CMV血症的效应会滞后3个月[30]。本研究也显示抗病毒治疗接受度比例≤50%组的CMV血症现患率(33.0%)高于接受度比例 > 75%组现患率(17.5%),但差异无统计学意义(P=0.110),这可能是因为抗病毒治疗接受度仅反映了HIV感染者是否接受抗病毒治疗,而未反映接受抗病毒治疗时长。
CMV可以通过导致持续的免疫激活,诱导免疫衰老等途径加速机体衰老,CMV本身也可以感染并破坏上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞,导致如动脉粥样硬化等心血管疾病发生[31]。已有文献报道即使HIV感染者接受抗病毒治疗,CMV血症仍与HIV感染者发生CMV-EOD风险增加、死亡风险增加[14]、艾滋病病程进展加速密切相关[17, 32],HIV感染者CMV血症的现患情况及致病效应值得进一步研究。
本研究存在不足。首先,各研究间异质性较大,按照纳入样本不同特征的比例进行亚组分析,无法直接判断这些特征对CMV血症现患状况的效应和因果关联。其次,部分CMV血症现患率数据提取来自文献中队列研究的基线内容,原始研究可能存在一定的选择偏倚,但敏感性分析结果显示,剔除这些文献后,合并现患率稳定性较好。
综上所述,HIV感染者CMV血症现患率较高,HIV感染者年龄较大、同性性传播、免疫状况较差可能与CMV血症的出现密切相关。目前我国现存HIV感染者人数、新报告HIV感染者人数不断增加,因此有必要了解我国HIV感染者CMV血症现患率水平,了解CMV血症对HIV感染者抗病毒治疗后的病程影响,为新报告HIV感染者和高危人群开展CMV血症早期筛查早期干预提供科学依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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