文章信息
- 胡豫杰, 许学斌, 王艳, 王伟, 崔鑫楠, 何琼玉, 李孟寒, 徐进, 李凤琴.
- Hu Yujie, Xu Xuebin, Wang Yan, Wang Wei, Cui Xinnan, He Qiongyu, Li Menghan, Xu Jin, Li Fengqin
- 侵袭性非伤寒沙门菌血清型和耐药性分析
- Analysis on serotype and antimicrobial resistance of invasive non-typhoidal Salmonella
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(3): 549-554
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(3): 549-554
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200316-00361
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文章历史
收稿日期: 2020-03-16
2. 上海市疾病预防控制中心病原微生物所 200336;
3. 北京积水潭医院检验科 100035;
4. 北京农学院食品科学与工程学院 102206;
5. 都柏林大学学院食品安全中心, 都柏林 D04 N2E5
2. Institute of Pathogen Microbiology, Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention, Shanghai 200336, China;
3. Department of Clinical Laboratory, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China;
4. Food Science and Engineering College, Beijing University of Agriculture, Beijing 102206, China;
5. Centre for Food Safety, University College Dublin, Dublin D04 N2E5, Ireland
沙门菌(Salmonella)按照致病类型可分为伤寒沙门菌和非伤寒沙门菌(non-typhoidal Salmonella,NTS)。伤寒沙门菌可导致伤寒症,人为其专性宿主,血清型包含伤寒和副伤寒沙门菌,病症主要为发热,可引起全身性感染,严重时可危及生命[1];NTS多导致自限性胃肠道感染,是全球性公共卫生问题,可在人和动物之间传播,包含血清型众多,病症主要为腹泻、恶心、呕吐等,死亡病例相对较少[2]。侵袭性NTS(iNTS)所引起的肠外感染也时有报道,临床特征与伤寒相似,通常不引起腹泻,常引起血流感染(如菌血症)或继发全身性局灶感染(如脑膜炎)等,如不治疗常可致死[3],主要报道的有鼠伤寒、肠炎、都柏林和猪霍乱等血清型,ST313型鼠伤寒沙门菌为国际上尤其是非洲地区iNTS的主要流行型别[3-4]。iNTS具有特定易感人群,包括HIV患者、疟疾患者、幼儿以及营养不良或贫血青少年等人群,病死率高达20%[4],与常见NTS感染不同的是,患者较少有胃肠炎病症,但均具发热症状。目前iNTS的流行病学调查和研究主要针对非洲、美洲等地区[5],其他国家和地区尚缺乏完善的监测体系和疾病负担数据。本研究结合表型和基因组数据,对7株iNTS菌株的血清型和耐药性等进行综合分析,为评估iNTS传播风险和开展疾病监测防控提供参考数据。
对象与方法1. 菌株来源:从2014年上海市61家社区及各级医院分离出的1 619株沙门菌中,筛选出7株肠外感染分离株作为实验菌株(iNTS1~iNTS7,分离自血液和脑脊液)。菌株均经生化确认,药敏质控菌株为本实验室保存的大肠埃希菌ATCC25922。
2. 主要仪器与试剂:自动生化鉴定仪、比浊仪和GN生化鉴定卡(法国Biomerieux公司),液相悬浮芯片系统和沙门菌血清分型试剂盒(美国Luminex公司),细菌基因组DNA提取试剂盒[天根生化科技(北京)有限公司],脑心浸液琼脂和脑心浸液肉汤(英国OXOID公司),沙门菌抗血清试剂(丹麦国家血清研究所SSI),抗生素药敏板(上海星佰生物技术有限公司)。
3. 研究方法:
(1)Luminex+玻片凝集法血清学鉴定:水煮法提取细菌基因组DNA,Luminex平台结合血清分型试剂盒检测沙门菌血清抗原,使用SSI抗血清按GB 4789.4-2016进行玻片凝集确认O抗原[6],对照WKLM(Kauffmann-Le Minor)表进行血清型判断。
(2)微量肉汤稀释法药敏试验:用生理盐水和比浊仪将过夜培养的新鲜菌落调至0.5麦氏浊度的菌悬液,肉汤200倍稀释混匀后加至药敏板(100 μl/孔),37 ℃孵育18 h,以大肠埃希菌ATCC25922为质控菌株,测试药物包括四环素类(四环素、多西环素、替加环素)、喹诺酮类(萘啶酸、环丙沙星)、粘菌素类(多粘菌素B、多粘菌素E)、氯霉素类(氟苯尼考、氯霉素)、叶酸途径抑制剂类(磺胺异噁唑、甲氧苄啶、复方新诺明)、硝基呋喃类(硝基呋喃)、青霉素类(氨苄西林)、内酰胺/内酰胺酶抑制剂类(氨苄西林舒巴坦)、单环β-内酰胺类(氨曲南)、头孢类(头孢吡肟、头孢噻吩、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢西丁)、碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南、厄他培南)和氨基糖苷类(庆大霉素、阿米卡星),共12类27种药物。人工读取最低抑菌浓度值,依据美国临床和实验室标准化协会操作标准(CLSI 2018)的质控标准和肠杆菌科判定折点进行结果判读[7]。氟苯尼考判读参照动物源性细菌CLSI标准[8],多粘菌素E判读参照欧洲抗菌药物敏感试验委员会标准[9]。
(3)全基因组测序(whole genome sequencing,WGS)及分析:按照试剂盒说明书提取待测菌株的基因组DNA,送至北京诺禾致源科技股份有限公司进行文库构建、WGS测序(Illumina NovaSeq PE150平台)和基因组拼接。将基因组数据与相应数据库比对检索,分别获得血清型(Seqsero2和SISTR,沙门血清分型数据库)、耐药基因(ResFinder,耐药数据库)、MLST型(SISTR和PubMLST,多位点序列分型数据库)等信息。
结果1. 血清型及MLST分型:基于核心基因组多位点序列分型(core genome multilocus sequence typing,cgMLST)聚类分析的SISTR平台和基于血清因子检测的Seqsero2平台对待测菌株所预测的血清型结果和Luminex平台鉴定结果一致,7株iNTS菌株中包含1株鼠伤寒沙门菌、2株肠炎沙门菌、1株科瓦利斯沙门菌、2株Ⅰ4,[5],12:i:-沙门菌和1株Ⅰ4,[5],12:d:-沙门菌(其中iNTS3基因组数据未检测到fljB基因)。有4株O抗原为B群,2株O抗原为D1群,1株O抗原为C3群。仅iNTS2具有鞭毛二相抗原,其他均为单相菌。SISTR和PubMLST预测的MLST型结果一致,Ⅰ4,[5],12:i:-和鼠伤寒血清型沙门菌均为ST34型(Ⅰ4,[5],12:i:-可视为鼠伤寒沙门菌单相变种),2株肠炎沙门菌均为ST11型,科瓦利斯沙门菌为ST1541型,Ⅰ4,[5],12:d:-沙门菌为ST279型。见表 1。
2. 药敏试验及耐药基因:7株iNTS菌株对27种药物中的12种敏感,包括四环素类的替加环素、氨基糖苷类的阿米卡星、单环β内酰胺类的氨曲南、碳青霉烯类的3种药物和头孢类的6种药物。7株iNTS菌株对其他15种药物存在不同程度的耐药(1~4株耐药株)。发现4株多重耐药(MDR)菌株(同时耐受≥3类抗生素),包含1株八重耐药的鼠伤寒沙门菌,Ⅰ4,[5],12:d:-沙门菌iNTS3对全部测试药物敏感。见表 2。
通过与ResFinder数据库比对,耐药基因注释结果(Identity≥90)见表 3。四环素类耐药的4株菌均含有tet基因(含3个tetB和1个tetA);喹诺酮类耐药的4株菌均含有aac(6')-Ib-cr、oqxAB或GyrA第87位氨基酸存在有义突变,iNTS3和iNTS7虽未表现出喹诺酮类耐药,但也检出qnrS1或ParC第57位氨基酸发生有义突变;2株多粘菌素耐药肠炎沙门菌未检出粘菌素耐药基因;氯霉素耐药的iNTS2和iNTS6均携带catB3和floR,后者还携带cmlA1;对磺胺异噁唑耐药的4株菌均携带sul基因,其中同时对甲氧苄啶和复方新诺明耐药的iNTS2还携带dfrA12,但对叶酸途径抑制剂类抗生素不耐药的iNTS6也检出sul和dfrA12基因;对氨苄西林或氨苄西林舒巴坦耐药的3株菌均检测到blaTEM-1B基因,其中iNTS2还携带blaOXA-1基因,而敏感株iNTS6也检出blaOXA-1基因;所有菌株均携带至少1种氨基糖苷类抗生素耐药基因,但只有携带该类耐药基因最多的iNTS2对庆大霉素耐药;2株菌携带arr-3耐药基因。
讨论1. iNTS流行、血清型及MLST型别特征:Ao等[4]在2010年全球iNTS疾病负担报道中指出每年约有340万iNTS感染病例,非洲地区占半数以上,2/3为5岁以下儿童,每年致死人数达68万(20%),全球平均年发病率为49/10万,约为伤寒的1/8,非洲和欧洲地区发病率较高(> 100/10万),其他国家和地区发病率较低,部分地区低发病率原因主要为缺乏全面监测报告体系和系统统计[4-5]。iNTS感染的病死率远高于伤寒[5],尤其是HIV病例,其致死率是伤寒的3~4倍(> 50%)。疟疾患者、婴儿、老年人、严重贫血或营养不良青少年和镰状细胞病例等均为易感人群[3, 10]。
鼠伤寒和肠炎是非洲地区iNTS的优势血清型[3, 10],病例占比 > 90%[3]。国内Zhan等[11]在2019年对我国5个省市178株iNTS分离株的血清型进行了回顾性报道。经查询国内期刊数据库,我国近40年来几乎每年都有iNTS感染病例报道,据不完全统计,血流感染、脑膜炎和骨科疾病相关近百篇iNTS报道共涉及约30种血清型,鼠伤寒、肠炎、猪霍乱和都柏林等血清型频率较高(数据来源于万方数据知识服务平台,文献较多未列出),与Zhan等[11]的报道相符。本研究7株iNTS菌株中有6株单相菌,包括2株鼠伤寒沙门菌单相变种,推测单相菌(或双相菌的单相变种)可能更易成为侵袭性增强的iNTS菌株,或与二相鞭毛蛋白基因fljB和一相鞭毛阻遏蛋白基因fljA的缺失或假基因化有关,需要进一步证实。
国际上引发胃肠炎感染的鼠伤寒沙门菌多为ST34和ST19型[12],但不同ST型的流行存在地理差异,如亚洲地区主要以ST34型为主,其他地区ST19型更为常见[13]。ST313型则是非洲地区尤其是撒哈拉以南非洲地区鼠伤寒沙门菌的主要型别,也是该地区iNTS引发血流感染的起源[12, 14]。英国、巴西和印度均有ST313分离株报道,且与非洲地区菌株存在明显遗传学差异[15-17],中国暂无ST313型菌株报道[13],但考虑到其高致病性和传播性,我国应针对不同样本来源的ST313型鼠伤寒沙门菌开展监测和研究。
本研究中有1株ST279型未知血清型iNTS(Ⅰ4,[5],12:d:-),通过2个国际沙门血清型数据库,分别使用cgMLST聚类分析和抗原因子基因比对,认为该菌株是新血清型别的可能性较大,存在从O群为B群且H1因子为d的若干血清型沙门菌进化而来的可能,本研究未在基因组中检测到fljB基因,但需结合三代WGS结果确认fljB基因是否缺失,并开展RT-PCR或RNA-Seq在基因表达水平进行进一步确认。EnteroBase数据库(http://enterobase.warwick.ac.uk/)中搜索到137株该类型菌株,血清型与ST型对应程度非常高,来源分布广泛,包括动植物、食品、环境和人源,其生物学意义值得进一步关注。
2. iNTS耐药特征:喹诺酮类耐药决定区(QRDRs)是沙门菌最主要的喹诺酮耐药机制,以gyrA和parC基因发生突变为主,其中相关蛋白GyrA的第87位密码子可出现D87G和D87N这两种类型氨基酸改变,后者为主要突变类型;ParC第57位密码子主要突变类型为T57S,该突变虽仅介导低水平耐药,但有利于氟喹诺酮类耐药性出现[18],本研究中4株萘啶酸耐药株均存在GyrA第87位氨基酸改变,且检测到1株少见突变型D87Y,该位点变化是本研究中iNTS产生喹诺酮耐药的主因,而2株仅在ParC发生T57S改变的菌株未检测到喹诺酮耐药,证明该位点变化无法显著提升喹诺酮类耐药性。质粒介导喹诺酮类耐药基因(PMQR)是沙门菌通过位于质粒上的qnr、aac(6')-Ib-cr、qepA或oqxAB等基因所表达的酶或外排泵蛋白介导对喹诺酮类的低水平耐药,本研究存在ParC T57S的2株iNTS中,iNTS7携带的qnrS基因可能导致对环丙沙星产生中介的原因。研究发现aac(6')-Ib-cr和oqxAB这2种沙门菌最常见的PMQR基因共存同一菌株对环丙沙星耐药起着重要作用[19],本研究中iNTS2和iNTS6印证了这一点,而未携带PMQR机制、但却与iNTS6具有同样耐药水平的iNTS4则再次证明QRDRs和PMQR在介导沙门菌对喹诺酮类抗生素耐药水平上存在差别。
4株磺胺异噁唑耐药株均检出sul2基因,其中对甲氧苄啶和复方新诺明同时耐药的iNTS2还检出sul1和dfrA12基因,呈现出对叶酸途径抑制剂抗生素高水平耐药。值得注意的是,iNTS6同时携带sul1、sul2、sul3和dfrA12基因,但对以上3种抗生素均敏感。研究表明sul2基因位于小的非结合质粒或大的可转移多重耐药质粒[20],而dfrA12基因主要通过接合性质粒发生转移[21],因此考虑iNTS6的4个耐药基因,在药敏实验前的传代过程中可能发生了一同缺失,同时发生基因突变导致敏感性提高可能性较小,而一同缺失的最大可能是在4个耐药基因位于同一个质粒且随质粒一同丢失。该推测将在下一步结合三代基因组测序获得基因组完成图,或开展质粒分型、S1-PFGE或Southern blot实验,以获得质粒的真实情况进行进一步分析。
报道显示,氨基糖苷类药物耐药表型与耐药基因符合率存在一定差异,即使携带耐药基因但也不一定耐药,这与耐药基因表达、药物抗菌活性、酶的稳定性以及基因型的流行有关[22]。另外,CLSI规定氨基糖苷类在体外对于肠杆菌科中的沙门菌属和志贺菌属可能表现有活性但临床治疗无效的情况,本研究中全部菌株均含有相关耐药基因但药敏结果仅有1株耐药,可能与上述现象有关,而这类菌株具有潜在耐药性和传播性,防控难度更大,需要加以注意。
本研究中替加环素的抑菌效果优于四环素和多西环素,侧链空间位阻可有效抵抗细菌对四环素类药物主要耐药机制可能是主要原因[23]。MFS家族可编码8种Tet外排泵,其中TetA和TetB可介导四环素耐药但无法识别替加环素,但近年来报道TetA也可介导沙门菌替加环素抗性[24],本研究中4株携带tet基因的iNTS菌株中,有1株携带tetA基因,提示iNTS菌株存在替加环素耐药风险。2株肠炎沙门菌对粘菌素耐药但未发现可移动粘菌素耐药基因,推测与染色体介导双组分调节机制如PmrAB和PhoPQ相关[25]。
ST313型iNTS被报道对多种抗菌药物耐药,可携带含有多种β-内酰胺酶基因、重金属抗性基因和Ⅰ类整合子的可接合型耐药质粒[26-27],近期甚至报道发现了泛耐药株(extensively drug resistance,XDR)[14],其多重耐药性的快速获得使患者治疗复杂化,这对其高致死率和能在过去40年内蔓延整个撒哈拉以南非洲地区(Sub-Saharan Aferica)有着重要作用[14]。Zhan等[11]研究显示超半数iNTS菌株为MDR株,耐药水平逐年上升。本研究中不同血清型iNTS菌株耐药水平不一,耐药程度尚处于较低水平,部分抗生素无耐药株,甚至有1株全敏感株,但也发现1株八重耐药鼠伤寒沙门菌,虽暂未对所有测试β-内酰胺类抗生素耐药,但携带2种β-内酰胺酶(blaOXA/TEM),因此我国iNTS菌株的耐药状况仍不可忽视,整体耐药性和变化趋势需要更多监测数据支持和评估。
本研究存在局限性。目前仅对2014年上海市临床菌株中血液和脑脊液来源的7株iNTS菌株进行了分析,需开展更大范围和长期完善的监测,纳入更多iNTS和非iNTS菌株的表型和基因组数据,为我国iNTS菌株的特征描述和预测提供更为准确可靠的信息和更为基础的遗传特征;后续还需结合基因组学、功能转录组学和蛋白质组学研究,从而了解iNTS高侵袭性致病特征的遗传基础。
总之,iNTS疾病已成为全球性公共卫生问题,尽管已开展多项研究,但人们对iNTS疾病负担、流行分布、遗传背景、生物学特征、发病机制、传播途径、储库来源及侵袭性差异等多方面的了解还相当不完整甚至知之甚少。我国也需要针对这一状况开展监测和研究,从主要型别入手,如针对ST34型鼠伤寒iNTS开展流行病学调查,并进一步研究其致病和进化机制,以确定其在不同人群中发生和传播的遗传基础。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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