2018年，我国心血管疾病患者约2.9亿，死亡率居首位，成为影响我国居民健康和经济可持续发展的最严重公共卫生问题和社会问题^[1]。肥胖是心血管慢性病主要的危险因素，且近20年来呈快速低龄化趋势^[2]。然而，既往关于儿童肥胖与心血管代谢危险因素的研究多基于横断面调查^[3-4]，无法了解生长发育过程中儿童青少年肥胖状态的变化对心血管代谢异常发生风险的影响。本研究通过利用儿童青少年心血管与骨健康促进项目(School-based Cardiovascular and Bone Health Promotion Program，SCVBH)两时点肥胖状态以及心血管代谢相关结局指标^[5]，分析持续非肥胖、肥胖恢复、新发肥胖以及持续肥胖共4种不同肥胖状态变化儿童的心血管代谢异常发生风险，以期为儿童时期精准防治心血管慢病提供循证依据。

对象与方法

1. 研究对象：来自SCVBH项目队列人群，该项目采用分层整群抽样的方法于2017年11月至2018年1月在北京市东城、房山、密云和通州区的30所学校进行了基线调查，研究方案及基线调查结果见文献[5]。排除因外伤和疾病等不能参加体检者，共15 391名6~16岁儿童参与基线问卷调查和体格检查。2019年11月至2020年1月对该人群进行随访调查，共随访到12 984人。以基线和随访时点身高、体重信息完整的12 074名儿童为基础，排除患有心血管代谢疾病(高血压、糖尿病、血脂异常、肾脏疾病、甲状腺疾病等)199人，血压或血标本缺失123人，最终共纳入11 379人[男童占49.6%，基线年龄(10.8±3.3)岁]。与排除人群相比，最终纳入人群的男童比例略低(49.6% vs. 52.5%)而基线年龄略小(10.8±3.3 vs. 11.3±3.3)。研究方案通过首都儿科研究所伦理委员会批准(批号：SHERLL2016026)，研究对象和/或其监护人签署知情同意书。

2. 研究方法：在基线和随访调查中，均采用相同且统一的结构化问卷、体格检查和实验室检测方法进行资料收集。

(1) 问卷调查：用于收集一般人口学特征、生活行为因素(吸烟、饮酒、膳食和运动等)、青春期发育情况(男女生出现遗精/初潮)和疾病家族史等信息。

(2) 体格检查：①受试者穿轻薄衣物，使用经校准的仪器按照标准方法测量身高和体重，读数均精确到0.1，连续测量2次，使用平均值进行统计分析，计算BMI。②使用经过美国医疗器械协会(American Association of Medical Instrumentation，AMMI)验证的欧姆龙HBP-1300电子血压计(日本Omron公司)测量血压。测量前嘱受试者安静休息至少15~30 min，排空膀胱后测量坐位右上臂肱动脉血压，连续测量血压3次，相邻两次间隔1~2 min，取后两次平均值作为分析值。

(3) 实验室检测：采集空腹12 h后的静脉血5 ml，静置30 min后，1 509.3×g离心10 min，分离血清，冷藏运输至中心实验室进行相关指标检测。使用日立7080全自动生化检测仪检测基线和随访的血生化指标，包括血脂4项(TC、LDL-C、HDL-C和TG)和血糖。非HDL-C通过TC减去HDL-C获得。

3. 指标定义与诊断：

(1) 肥胖与肥胖持续状态：①肥胖：采用《学龄儿童青少年超重与肥胖筛查》(WS/T 586-2018)的BMI肥胖界值，分别将儿童基线与随访的肥胖状态划分为肥胖和非肥胖^[6]；②肥胖持续状态：按照基线与随访时点是否为肥胖，将随访人群分为：持续非肥胖(基线与随访时点均为非肥胖状态)、肥胖恢复(基线肥胖但随访时点不再肥胖)、新发肥胖(基线不肥胖但随访时点肥胖)、持续肥胖(基线与随访时点均为肥胖)。

(2) 心血管代谢异常：①高血压：根据“中国3~17岁儿童性别、年龄别和身高别血压参照标准”，SBP和/或DBP≥性别、年龄别及身高别P₉₅定义为高血压^[7]。②高血糖：FPG≥5.6 mmol/L ^[8]。③血脂异常：采用“中国儿童血脂异常参考切点”的性别和年龄别的边缘升高/边缘降低切点判定高TC、高LDL-C、高TG和低HDL-C^[9]；将非HDL-C≥3.75 mmol/L定义为高非HDL-C^[10]。将以上任1项血脂指标异常定义为血脂异常。④心血管代谢危险因素聚集：满足高血压、高血糖和血脂异常中任意2项心血管代谢异常为心血管代谢危险因素聚集。⑤心血管代谢异常发病：基线无相应心血管代谢危险因素的研究对象中，在随访期发生高血压、高血糖、血脂异常和心血管危险因素聚集。

(3) 生活行为习惯：①尝试吸烟：近1个月吸过≥1支完整香烟。②尝试饮酒：结合WHO“全球学校学生健康调查”相关定义，近1个月饮过≥1个标准量的酒(白酒1两/啤酒1听/葡萄酒120 ml)。③身体活动充足：平均每天中等及以上强度运动≥60 min^[11]。④膳食结构理想：最近1个月饮食习惯满足以下类别≥4项(蔬菜/水果≥1次/d；水产品≥1次/周；全谷物食品≥1次/d；豆/奶制品≥1次/d；含糖饮料 < 1次/周)^[11]。

(4) 疾病家族史：①心血管疾病家族史：父母任一方患高血压、糖尿病或血脂异常者。②肥胖家族史：父母任一方肥胖，即BMI≥28 kg/m^2[12]。

4. 统计学分析：采用R 3.4.2软件。定性资料用频数(%)描述，采用χ²检验进行研究对象基本特征的组间比较。采用协变量调整后的x±s描述不同肥胖持续状态儿童心血管代谢危险因素水平及变化值，采用LSD方法进行组间的两两比较。其中心血管TG呈偏态分布，以P₅₀(P₂₅，P₇₅)描述，但通过对数转换后用于分析组间差异。采用多元logistic回归方程，分析混杂因素调整后，不同肥胖变化状态与心血管代谢异常发生风险的关系。同时，采用公式：RR=OR/[1-P₀+(P₀×OR)]，其中P₀为持续非肥胖组的心血管代谢异常发病率，将logistic回归得到的OR值转换为RR值。由于既往研究显示^[13]，性别、年龄、青春期状态、膳食、运动、吸烟、饮酒和父母心血管疾病及肥胖史均为儿童肥胖与心血管代谢异常发生发展的重要影响因素。为了解肥胖变化状态对心血管代谢异常发生的独立影响，故将性别、基线年龄、基线和随访时的青春期状态、膳食、运动、吸烟、饮酒，心血管疾病家族史和肥胖家族史作为协变量纳入以上协方差与多元logistic回归的分析。此外，为检验不同性别和年龄分组的效应值是否存在差异，在总人群分析的基础上进一步按照性别和基线年龄组进行分层分析，并检验性别/基线年龄与不同肥胖变化状态交互作用。所有分析均以双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 基本特征：按照基线与随访时点是否肥胖将队列人群分为4组(表 1)，随访2年期间，共368名基线非肥胖儿童变为肥胖，人群新发肥胖率为3.2%(95%CI：2.9%~3.5%)，年均肥胖发生率为1.6%(95%CI：1.4%~1.8%)。此外，有505名肥胖儿童恢复为非肥胖，肥胖恢复率为4.4%(95%CI：4.0%~4.8%)，而绝大多数基线肥胖儿童呈持续肥胖状态(80.0%)。不同肥胖状态变化儿童的性别、基线年龄、心血管疾病家族史、肥胖家族史、出现初潮/遗精、身体活动充足和基线尝试饮酒的比例差异有统计学意义(P < 0.01)。其中，持续肥胖组儿童的男性、心血管疾病家族史和肥胖家族史比例最高，而基线身体活动充足和尝试饮酒比例最低。

2. 不同肥胖持续状态儿童的心血管代谢危险因素水平及变化：采用协方差分析校正混杂因素后发现：基线时，肥胖恢复组、新发肥胖组和持续肥胖组的SBP、DBP、FPG、TG、LDL-C、非HDL-C水平均较持续非肥胖组偏高(均P < 0.05)，HDL-C水平偏低；而随访时，未发现FPG和LDL-C在肥胖恢复组与非肥胖组的统计学差异。此外，除FPG和TG外，不同肥胖持续状态儿童的各项心血管代谢指标均较基线升高。其中，与非肥胖组相比，新发肥胖组和持续肥胖组的各项心血管代谢指标(HDL-C除外)的增长值均较高，而肥胖恢复组的SBP、LDL-C和非HDL-C均较低(均P < 0.05)。见表 2。

3. 不同肥胖持续状态儿童的心血管代谢异常发生风险：随访调查发现，除高非HDL-C和血脂异常，持续肥胖组的各项心血管代谢异常发生率最高，其中高血压新发率最高(26.3%)。控制混杂因素后，多因素回归分析结果显示：以持续非肥胖组为参照，持续肥胖组和新发肥胖组的各项心血管代谢异常发生风险均增加，而肥胖恢复组仅高血压(RR=1.94，95%CI：1.42~2.55)和心血管代谢危险因素聚集(RR=1.84，95%CI：1.07~2.93)风险增加，其余心血管代谢异常的风险与持续非肥胖组接近，差异无统计学意义。见表 3。

4. 性别和年龄分层下不同肥胖持续状态儿童的心血管代谢异常发生风险：肥胖持续状态与心血管代谢异常的发病风险在性别和年龄分组下存在差异。与男童相比，女童持续肥胖组高血压的发生风险偏高(交互P=0.038)，而血脂异常发生风险偏低(交互P=0.015)；且女童新发肥胖组的高血糖风险低于男童(交互P=0.046)。见图 1。不同基线年龄分组下，仅发现6~11岁儿童肥胖恢复组的高血压发生风险(RR=2.87，95%CI：1.89~4.10)高于12~16岁儿童(RR=1.38，95%CI：0.86~2.07)，差异有统计学意义(交互P=0.017)，而未发现其他肥胖持续状态与心血管代谢异常发生风险的年龄组间差异。见图 2。

讨论

本研究采用前瞻性队列研究方法分析了北京地区6~16岁学龄儿童2年后的肥胖新发率及不同肥胖持续状态儿童的心血管代谢异常的罹患风险。结果发现，北京地区学龄儿童肥胖的2年累计发病率为3.2%。肥胖儿童中，仅20%儿童恢复非肥胖，而80%的儿童持续肥胖。此外，与持续非肥胖儿童相比，新发肥胖组和持续肥胖组儿童的高血压、高血糖、血脂异常及心血管代谢危险因素聚集的风险均显著增加，而肥胖恢复组儿童的大多数心血管代谢异常的发生风险与持续非肥胖儿童无差异。

既往国内儿童肥胖相关研究多基于横断面调查，而对于儿童肥胖发病与肥胖状态的变化报道较少。2013-2014年，一项在国内开展的多中心儿童肥胖干预项目对其自然对照人群(n=21 796，男童占47.1%)的9个月随访结果显示^[14]，6~17岁儿童的超重肥胖累计发病率为2.77%(95%CI：2.55%~2.99%)。而本研究中来自北京地区自然人群的2年肥胖累计发病率为3.2%，累计超重肥胖率约为8.9%(结果未显示)，高于全国结果。类似地，横断面调查中也发现北京地区及华北地区的儿童肥胖率远高于全国平均水平^[2]。同时，本研究发现，新发肥胖儿童中低龄组(6~11岁)比例较高(62.8%)，且一半以上具有肥胖家族史。上述结果凸显了近年北京地区肥胖问题的井喷式增长与低龄化蔓延，亟待政府等各类部门制定切实有效的肥胖防治策略，实现慢病防治的关口前移。

儿童肥胖是多种心血管代谢疾病的重要危险因素。既往队列研究显示，肥胖儿童青少年的高血压4年累计发病率可高达30%~70%^[15-16]。类似地，本研究中持续肥胖组超过四分之一2年后发生高血压，超过十分之一发生2项以上的心血管代谢异常，且新发肥胖儿童同样面临心血管代谢异常风险的增加。然而，上述心血管代谢风险并非不可逆转。国内外多项儿童-成年的队列结果显示^[17-18]，儿童期超重/肥胖儿童，在成年体重恢复正常后，其高血压、血糖、血脂异常及心血管代谢危险因素聚集的发生风险均与持续非肥胖者接近。与上述结果一致，本研究也发现肥胖恢复组儿童的SBP、LDL-C和非HDL-C增长明显低于持续非肥胖儿童，且高血糖和各项血脂异常的发病风险与持续肥胖组接近。此外，与我国台湾地区的一项队列随访结果类似^[19]，尽管本研究结果显示肥胖恢复组儿童的高血压和心血管代谢危险因素聚集发生风险仍高于持续非肥胖组(P < 0.01)，但上述风险已明显低于持续肥胖组(肥胖恢复组vs.持续肥胖组的RR值：高血压：1.94 vs. 3.59；心血管代谢危险因素聚集：1.84 vs. 4.59)。上述结果再次印证了儿童期肥胖引发的心血管代谢异常是可以通过控制体重、促进肥胖转归为非肥胖进行逆转。因此，应尽早在肥胖儿童中开展体重的综合干预与管理，降低其心血管代谢危险因素水平，以减小未来心血管疾病的发生风险。

本研究基于自然人群的大样本前瞻性队列随访数据，在获得儿童青少年肥胖新发率的同时，可探讨不同肥胖持续状态对多种心血管代谢异常发病的影响，相较于既往横断面研究提供了更强的循证证据。本研究存在局限性。首先，研究对象来自北京市儿童，由于不同地区儿童青少年的肥胖新发特点可能具有差异，因此结论的外推性尚待验证；其次，本研究的纳入人群较排除人群的男童比例略低而基线年龄略小，可能低估/高估人群的新发肥胖率及肥胖与心血管代谢的关联。此外，尽管本研究覆盖了较多影响因素，但社会经济等多项因素并未纳入分析，且未分析上述因素的交互作用及其对不同肥胖状态儿童心血管代谢异常发生的影响^[20]，仍有待未来研究进行深入探讨。

综上所述，新发肥胖和持续肥胖均可增加心血管代谢异常的发生风险，而肥胖儿童恢复为非肥胖后多种心血管代谢异常风险与持续非肥胖组无异。应建立健全全社会参与的儿童肥胖综合防控体系，以遏制儿童肥胖的上升趋势及其带来的不良影响。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突。

志谢 北京市密云区中小学卫生保健所（王莲革、尹钱、崔海洪、聂长琳）；北京市通州区中小学卫生保健所（李建辉、韩卫民、王景波）；北京市房山区中小学卫生保健所（林宁翔、高素梅）；北京市东城区中小学卫生保健所（陈海华、石晓燕、陈春宇、付鹏翀）；首都儿科研究所（王文鹏）；北京市教育委员会（宋玉珍）；参加项目的所有学生及家长