暴露前预防（pre-exposure prophylaxis，PrEP）和暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）为减低HIV感染风险的主要药物干预手段。PrEP是指当面临高HIV感染风险时，每天或按需服用药物以预防HIV感染的一种新型生物学预防方法^[1]。PrEP的效果已经全球多项临床试验论证，且国际流行病学数据显示使用PrEP可在公共卫生层面有效遏制HIV传播^[2-3]。PrEP在我国也正受到越来越多的关注，2018版的《中国艾滋病诊疗指南》推荐其作为HIV感染高危人群预防咨询服务中的一项^[1]。由于PrEP在我国属于较新的概念，临床研究数据有限，具体如何操作实施也有待探索。本文旨在介绍PrEP效果、安全性及实施方面的国际研究进展与经验，并结合我国实际情况分析PrEP在我国推广的意义和挑战。

1. 国际指南的PrEP推荐：第一个PrEP方案恩曲他滨联合富马酸替诺福韦二吡呋酯（emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate，F/TDF；商品名舒发泰^®）自2012年进入美国市场后，基本成为国际上通用的PrEP标准方案（表 1），截至2020年，已在全球54和36个国家/地区分别获批用于成年人和青少年HIV感染预防。恩曲他滨联合丙酚替诺福韦（emtricitabine/tenofovir alafenamide，F/TAF；商品名达可辉^®）为最新PrEP方案，2019年10月获美国FDA批准用于体重≥35 kg、有通过性行为（不包括接受性阴道性行为）感染HIV风险的青少年及成年人^[4]；更新最快的欧洲艾滋病临床学会（European AIDS Clinical Society，EACS）指南已在2019年版中将其列为MSM及跨性别女性的PrEP推荐方案（表 1）^[5]。

各主要国际指南根据性关系状态、行为特征等指标评估感染风险和PrEP适用性（表 1），并有可操作性强的工具供医师甄别PrEP适用个体^[6]。我国HIV感染高发人群包括MSM、与HIV/AIDS患者有性接触者、多性伴人群和注射吸毒者等^[1]，与国际指南中的PrEP适用人群大体一致，不过如何在临床实践中合理评估个体感染风险和应用PrEP，我国医师还需要更多学习探索和经验积累。

另外值得注意的是，启动用药前的检测和用药过程中的监测也是PrEP不可或缺的组成部分，对确保PrEP的安全合理使用、评估预防效果乃至及时发现和转诊HIV阳转者都十分重要（表 1）。

2. PrEP的效果和安全性研究进展：

（1）PrEP方案的HIV感染预防效果：作为成熟的PrEP方案，每日服用F/TDF已经多项国际临床研究证实，在依从性好的HIV感染高危人群中预防效果佳^[10]。纳入18项PrEP相关试验的系统综述和荟萃分析显示，高PrEP依从性（> 70%）人群的HIV感染预防效果显著优于安慰剂组（OR=0.30，95%CI：0.21~0.45），依从性较差的人群（≤40%）则无明显预防获益（OR=0.95，95%CI：0.74~1.23）^[11]。真实世界研究中，F/TDF方案也显示良好预防效果。英国PROUD研究纳入544例HIV阴性MSM，相较于1年后启动F/TDF方案，立即启动方案组适用者HIV感染率明显下降（86%，P=0.000 1）^[12]；美国Kaiser Permanente研究纳入972例MSM，F/TDF累积使用了850人年以后，预防效果达100%^[13]。

最新PrEP方案F/TAF的良好预防效果在其注册临床试验DISCOVER中获得证实。DISCOVER为随机、双盲、非劣效性Ⅲ期临床试验，比较了F/TAF与F/TDF在成年人MSM及跨性别女性中96周PrEP效果。主要终点为所有受试者完成48周预防用药和50%受试者完成96周用药后HIV感染发生率。结果显示，F/TAF组相较于F/TDF组的感染发生率比值在第48周和第96周时分别为0.47（95%CI：0.19~1.15）、0.54（95%CI：0.23~1.26），均在预设非劣效性界值（1.62）范围内^[14]。药代动力学方面，研究第4周，F/TAF组外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）内活性代谢物替诺福韦二磷酸（tenofovir diphosphate，TFV-DP）稳态水平高出F/TDF组5.3倍，药物浓度超过90%有效抑制浓度（EC₉₀）受试者比例亦高于F/TDF组（98%比68%）^[15]。既往Ⅰ期研究中，F/TAF相较于F/TDF在第一剂给药后细胞内TFV-DP浓度更快超过EC₉₀（4 h比3 d）^[15-16]。数据模型显示，F/TAF在最后一剂给药后保持PBMC中TFV-DP浓度超过EC₉₀更久（16 d比10 d）^{[15, 17-20]}。以上结果提示，相较于F/TDF，F/TAF起效更快、提供保护持续时间更长。

除临床和真实世界研究数据外，更重要的是现有流行病学数据也提示PrEP能有效降低人群层面的HIV新发感染。例如，澳大利亚新南威尔士州针对MSM推出PrEP后的1年内新诊断HIV感染221例，HIV感染相对风险较未推出PrEP前的1年（诊断295例）下降25.1%（95%CI：10.5%~37.4%）^[2]。美国50个州和华盛顿特区进行的回顾性分析显示，PrEP（日服一片F/TDF）高使用率与新发HIV感染降低显著相关^[3]。由此可见，PrEP的推广实施的确对HIV感染的防控工作有建设性作用。

（2）PrEP方案的安全性：在2012年美国批准F/TDF用于PrEP之前，TDF和FTC已应用于抗HIV治疗超过10年且安全性良好。纳入13项PrEP临床研究的荟萃分析也显示F/TDF组的3或4级不良事件、严重不良事件发生率与安慰剂组差异无统计学意义^[21]。

根据抗HIV治疗的临床经验，F/TDF方案主要的安全考量为与TDF相关的肾脏和骨骼安全性。PrEP多个研究中F/TDF组对比安慰剂组的骨骼安全性结果不一^[22-24]，而根据荟萃分析综合来看，PrEP组的骨折风险与安慰剂组差异并无统计学意义^[21]。此外，基于iPrEX研究队列的一项亚组研究显示，停止使用F/TDF一年后，F/TDF组的骨密度对比安慰剂组出现明显上升（P=0.003），提示其对骨密度的负面影响具有可逆性^[25]。

F/TAF方案包含了较TDF肾脏和骨骼安全性更佳的TAF，最新数据显示其作为PrEP方案安全性良好^[26-27]。DISCOVER研究96周时F/TAF和F/TDF组受试者的严重不良事件发生率相似（7%比6%）；F/TAF组受试者脊椎和髋骨密度较基线上升，骨骼安全性明显优于F/TDF组（P < 0.001）。此外，F/TAF组受试者估算肾小球滤过率和近端肾小管功能指标较基线变化中位水平对比F/TDF组差异有统计学意义（P < 0.001），肾脏安全性显著优于F/TDF^[14]。由此可见，F/TAF或可为HIV感染高风险人群提供更安全的用药选择。

目前PrEP研究数据多来自欧美，针对我国人群的PrEP临床研究数量有限，尚无真实世界研究。2019年Wang等^[28]发表了一项针对中国HIV阴性MSM的真实世界研究计划——CROPrEP，主要将关注F/TDF作为PrEP的预防效果、安全性和对性行为的潜在影响。该研究已于2018年启动，计划完成时间为2020年12月。

3. PrEP在我国的潜在临床意义：我国现有HIV感染预防措施结合了行为学和生物医学干预。前者主要为宣传教育、安全套和润滑剂使用推广、知情交友等；后者包括艾滋病检测和咨询、性病筛查和治疗、促进HIV阳性者早治疗和开展有效随访管理等^[29-30]。尽管有多项干预手段，我国每年检测发现的感染人数仍然呈上升趋势，并以性传播为主要传播途径，其中MSM的HIV新报告感染率增幅最大^[31]。面对这样的形势，有必要在现有基础上探索更多、更有效的防控手段。如前所述，国际经验已经显示PrEP对降低新发HIV感染率有确切的效果，因此如能在中国成功推广实施PrEP，或能为我国HIV防控工作带来有力助推。例如一项针对我国MSM的卫生经济学分析预测，如不使用PrEP，该人群未来20年可能出现1 100 000~3 000 000例新发HIV感染，及700 000~2 300 000例HIV感染相关性死亡。若PrEP覆盖率达到50%，同期新发感染则可降低170 000~320 000例^[32]。

现有数据支持PrEP的良好预防效果，但临床实践中仍需考量PrEP与其他HIV感染预防措施的关系，合理选择、组合运用不同的预防措施。以近年来广受关注的HIV预防概念“持续检测不到病毒=不具传染性”（Undetectable=Untransmissible，U=U）为例，此概念强调接受抗病毒治疗且血浆病毒载量持续检测不到的HIV感染者，通过性行为传染他人的风险小到可忽略。然而此概念有其局限性：首先，我国目前大多数HIV感染者每年只检测1次病毒载量，HIV阳性配偶可能存在治疗初期尚未达到完全病毒学抑制、或因依从性不佳出现短暂病毒学反弹等情况，较低的检测频率难以监测上述情况、无法确认是否实现“持续检测不到病毒”；其次，多项国内外研究显示，部分达到血浆病毒学抑制的感染者精液中仍能检测出HIV RNA^[33-35]，且精液病毒载量与HIV性传播风险显著相关（HR=1.7，P=0.02）^[36]；因此，U=U概念的重要意义在于减轻HIV感染者受到的歧视，临床中仍然需要PrEP等措施为HIV感染者配偶提供更多保护。另外，U=U和PrEP均不能像使用安全套一样防止其他性病感染。鉴于目前各类HIV预防措施均有其局限性，临床运用中需多管齐下，提倡药物预防和其他安全性行为措施同时使用，以期最大程度降低HIV传播。同时HIV预防的其他层面，如PEP，也不能忽视；PEP使用完整抗HIV三联药物方案，一般以F/TDF为核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）骨干，第3种药物多为整合酶抑制剂；2019年EACS指南将F/TAF也加入了PEP首选NRTI骨干推荐^[5]。

4. 我国实践和推广PrEP的挑战和策略：

2019年9月国家卫生健康委员会等10部门联合制定了《遏制艾滋病传播实施方案（2019-2022年）》（《方案》），其中PrEP的试点工作、政策完善及推广是强化HIV综合干预工作的重要组成部分^[37]。2018-2019年我国7个省份进行了HIV PrEP和PEP试点工作，同时我国已启动制定PrEP和PEP预防指南^[38]。在此背景下，我国实践和推广PrEP将获得更多的经验与政策指导。

（1）对PrEP的认知和相关医疗环境：提高HIV感染高危人群对预防措施的认知，相应会提升其使用预防措施的意愿^[39]。但目前我国PrEP适用者及一般公众对PrEP的认知缺乏，如PrEP知晓率在MSM中仅为22.4%^[40]。对公众、特别是HIV感染高危人群的家属、配偶、朋友等进行正确的PrEP知识宣传，有利于消除社会和家庭环境中对PrEP使用的歧视，进而提升适用人群启动PrEP的意愿。对此，卫生机构可联合志愿者社会组织等，借助权威机构如WHO制定的社区培训指引，在社区传统宣传平台或网络平台进行PrEP知识推广，提高公众认识^[41]。

我国MSM通过医疗机构获取PrEP相关信息的比例仅有10.7%^[40]，间接反映出我国医疗机构对PrEP的认识水平和推广力度也较低。既往我国CDC负责HIV传染预防，医疗机构负责HIV感染治疗，这样的责任分割制度或使后者忽视了其在提高疾病预防中可发挥的作用^[32]。此外，我国PrEP指南尚未发布、舒发泰^®等药物的PrEP适应证尚未获批，PrEP所需的转诊、监测等配套服务体系尚未建立，导致医护人员在临床实践中缺乏政策指导、技能培训及必要的医疗资源支持。

针对上述问题，我国需加速推进PrEP药物适应证批准，并为医护人员提供PrEP相关培训、制定可操作性强的PrEP标准操作流程。WHO为支持PrEP推广制定的一系列实施工具，对我国或有较高参考价值，其内容包括针对医护人员的PrEP临床培训、用药中对合并感染如HBV或HCV、STD等的监测^[41]。在基层培养医护人员PrEP管理能力是个循序渐进的过程，因此应优先树立其宣传和转诊意识，使适用者无论有无启动PrEP意愿，均可在初级诊疗部门获得正确的HIV感染预防教育，如使用安全套、避免高危性行为和定期进行合并感染检测等；对愿意启动PrEP的人群，及时将其转诊至专科。此外，在管理层面可加强政策指引，如美国制定National HIV/AIDS Strategy（NHAS）五年计划，将PrEP推广目标具体化^[42]。

（2）PrEP可负担性与可及性：F/TDF为国际指南一致推荐适用于各类HIV感染高风险人群的PrEP方案，服药方法包括每日服药和按需服药（即性行为前2~24 h服用2片F/TDF，首次服药后的第24和48 h再各服1片；仅适用于MSM）^{[6, 8-10]}。按我国目前的价格计算，日服1片费用为3 500美元/人年，对我国PrEP适用人群或造成较高经济负担。我国研究显示近半数MSM受访者担忧PrEP的可负担性^[40]，若可免费使用PrEP，受访者启动PrEP的意愿增强^[43]。我国1个MSM HIV流行预测模型显示，若每日服用F/TDF，每减少1个伤残调整健康生命年（disability-adjusted life year，DALY）需花费46 813~52 008美元；采用按需服药的方法可一定程度上降低药费，但每减少1个DALY仍需25 057~27 838美元，用药成本效益并不高，其进入医保支付范围或不现实^[32]。

若适用者无法负担F/TDF，美国CDC和WHO指南对TDF单药作为PrEP的证据讨论或可供医生在选择替代方案时参考。美国CDC指南指出，根据现有证据，TDF作为单药在MSM中的预防效果尚不明确，仅在IDU和性活跃异性性行为成年人的临床试验中有足够的预防效果和安全性数据，因此仅可作为替代方案用于以上两类人群，并给予证据推荐力度最低的C级，即选择性推荐^[8]。以上证据讨论结果也得到WHO 2019年技术简报的支持^[10]。

部分发达国家对适用者在经济上予以援助，以提高PrEP的可负担性。如美国Preventive Services Task Force给予PrEP A级推荐，因此私人保险必须根据法律规定将PrEP纳入投保范围^[44]。其他国家如新西兰的适用者也得益于政府经济扶持，可免费或以超低价获得舒发泰^®[45]。若将来我国能将PrEP纳入保险体系，或与医药公司进行价格谈判，可使更多PrEP适用人群获益^[32]。

PrEP的可及性有赖于充足的医疗资源来甄别适用者、提供咨询、处方药物、提供定期监测等。美国通过扩展PrEP供应渠道以提高其可及性，例如由初级卫生保健单位或社区药剂师处方PrEP并提供依从性咨询、推广由性病门诊转诊适用者至PrEP提供机构^[46]。鉴于目前我国医疗资源有限、拥有先进诊疗设备和医疗人才的卫生机构集中在经济发达城市，在短期内通过基层单位处方、管理PrEP或较困难，加快完善转诊机制更为可行。此外，卫生机构可利用公众媒体、志愿者社会组织等为适用人群提供获取PrEP服务的渠道信息，协助将其对接至具有PrEP管理资质的卫生机构。当前政策方面，《方案》已明确将统筹协调社会资源，扩大对HIV感染高危人群的HIV筛查，以推广PrEP和PEP预防工作^[37]。

（3）适用者用药依从性：PrEP的用药依从性对预防效果起决定性作用^[47]。在我国的PrEP临床试验中，受试者的队列保持率较低，介于30%~43%^[48-49]。针对我国适用者PrEP依从性的研究显示，用药依从性与社会伦理、污名化、药物不良反应、药物价格相关^[50]。真实世界中，PrEP适用者脱失率随时间增长而上升，主要原因为失访、更换医疗服务提供者、性伴侣关系改变、药物不良反应、性行为方式改变等^[51-52]。

按需服药PrEP出现后，研究者曾假设其或能降低服药负担、提高使用依从性，但现实情况更为复杂。一项主要纳入泰国和美国MSM的研究提示，使用每日服药方案的适用者依从性显著优于按需服药方案者^[53]，但不同MSM对每日服药和按需服药方案的偏好存在差异。持续暴露于高HIV感染风险的人群，如性伴侣为HIV感染者的MSM偏好每日服药方案，而选用按需方案的适用者大多报告低频性交^[54-56]。泰国MSM适用者认为每日服药方案因无需提前计划性行为、且能成为每日生活习惯的一部分而更易使用^[57]。美国2020年的回顾性分析显示，14%（38/273）起始处方按需方案的MSM适用者感到此方案较难使用，主要原因为难以提前计划性行为、难以保持依从性或遵循方案规定的服药时间，其中58%（22例）在第3个月随访时表示已自行转用每日服药方案^[55]。临床中选择PrEP方案时可将适用者的性行为习惯和个人服药偏好纳入考量，以处方最有利于提高适用者依从性的方案。

提高PrEP依从性需要医疗人员、社会大众和适用人群共同努力。应尽快建立PrEP使用监督和报告体系，以评估临床使用中的依从性、分析停药因素，进而制定针对依从性不好的PrEP使用者的系统性干预措施。国外市场已尝试以创新模式提高适用者依从性，如美国FDA批准一款电子健康反馈系统，将舒发泰^®与传感器结合，经口服后实时远程反馈依从性数据，有利于医护人员为适用者提供依从性监测和支持^[58]。然而，此类技术经济成本高，难以在资源有限地区推广。我国研究提示对慢性疾病患者进行社区随访可显著提高其依从性^[59]，实践中可依托广大社区卫生服务中心、乡镇卫生院、乃至志愿者社会组织等基层单位开展PrEP用药随访工作。此外，可利用我国互联网和移动终端普及度高、多数MSM（65%）利用网络平台获取PrEP信息的优势^[40]，动员MSM社区志愿者骨干为PrEP使用者组建微信群，定期提醒服药及相关检测。也可通过网络平台如微信公众号、MSM网络论坛等渠道，不定期在线上或线下举办PrEP知识普及讲座，提高适用者对PrEP预防效果和安全性的认知、减轻HIV感染污名化、提高适用人群服药及随访依从性。

综上所述，PrEP的预防效果和安全性得到了国际研究和人群层面数据的证实，有利于缓解HIV新发感染人数持续上升这一公共卫生难题。在我国的临床实践中推广PrEP仍面临适用者认知度和依从性低、PrEP可负担性和可及性低等诸多挑战。我国临床医护人员可参考国外经验并结合我国实际国情，提高PrEP在我国的普及率，减低HIV传播风险。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

志谢 感谢Costello Medical Singapore Pte Ltd裘祉愉在稿件准备过程中提供的帮助