肾综合征出血热(HFRS)是具有发热、出血、休克和急性肾功能损害等相似临床症状的急性传染病的统称，主要包括流行性出血热和流行性肾病，是由汉坦病毒引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病^[1]。

HFRS疫源地遍及全球五大洲70多个国家，流行广泛，危害严重，已成为世界性的公共卫生问题^[2]。中国是世界上受HFRS影响最为严重的国家，每年HFRS发病人数占全球发病人数的90%以上，多个地区出现过暴发疫情^[3]。

自1983年广州市发现首例HFRS病例以来，每年均有病例报告，近10年广州地区城市化进程迅猛，人口持续流入，气候逐渐变暖，这些社会与自然因素变化都会影响HFRS的流行态势。广州市既往的HFRS研究以流行病学描述性分析为主^[4-5]，至今尚缺乏相关的时空统计学研究；应用空间分析软件对各类传染病进行时空聚集性分析成为近年的研究热点^[6-8]，但研究空间尺度基本以省/地(市)/区(县)为主，分析空间尺度过大导致结果不够精确，聚集性区域可能包括病例低发区域，导致假阳性，无法凸显疾病在小尺度空间分布差异。本研究选择广州市街(镇)的较精细尺度，分析2010－2019年广州市HFRS发病的时空聚集性特征及其变化趋势，分析热点区域的地理环境和社会经济特征，为更合理配置卫生资源，精准防控HFRS提供依据。

资料与方法

1.资料来源：

(1) HFRS发病/死亡资料：中国疾病预防控制信息系统2010－2019年广州市HFRS发病与死亡报告年报；暴发疫情资料来源于广州市CDC的HFRS病例个案调查表和调查报告。

(2) 人口学数据：全国数据来源于国家统计局，各区人口数据来源于基本信息系统，2010－2019年各街/镇人口数依据全国2010年开展的第六次人口普查数广州市各街/镇人口比例推算而来。

(3) 地理信息数据：街/镇位置信息采集于百度地图。

2.建立数据库：下载发病日期2010年1月1日至2019年12月31日、现住址为广州市、诊断为临床HFRS和实验室确诊HFRS的病例报告卡，计算各街/镇各年份发病率，建立HFRS数据库，应用ArcGIS 10.2软件建立空间数据库。

3.研究方法：

(1) 统计学分析：应用R 3.6.2软件统计HFRS个案信息的历年发病、死亡情况，发病人群年龄、性别分布和职业特点等流行病学特征。

(2) 相关定义：发病率＝病例数/人口数×10万。标化发病率：以当年全国人口构成比标化当年广州市发病率。暴发疫情：1周内，同一个自然村寨、社区、建筑工地、学校等集体单位发生≥3例流行性出血热病例^[9]。鼠密度：用笼夜法监测，捕获率＝捕获鼠的鼠笼数/有效鼠笼数×100%^[10]。

(3) 全局空间自相关：应用OpenGeoDa 1.2.0软件，计算全局Moran's I系数，检测整体空间自相关情况，Moran's I系数的取值范围为[-1~1]，当其取值＞0表示空间正相关，取值越大说明空间聚集性越强；当其取值＜0表示空间负相关，取值越接近-1表示空间差异性越大；当其取值＝0表示空间不相关；同时要根据Z值和P值对Moran's I系数的显著性进行评估。

(4) 局部空间自相关：应用OpenGeoDa 1.2.0软件，计算局部空间Moran's I系数(local indicators of spatial audocorrelation，LISA)，分析局部空间自相关性，分4种区域：高-高聚集、高-低聚集、低-高聚集、低-低聚集。每个区域绘制每年聚集性地图，采用ArcGIS 10.2软件进行可视化呈现。

(5) 时空热点区域探测：基于HFRS发病在时间和空间上呈离散型Poisson分布假设，应用SatScan 9.6软件，在地理空间上创建移动圆柱体，圆柱体底面圆形窗口变化范围从0至总人口数的50%，高度对应时间间隔，通过理论发病数与实际发病数构造统计量对数似然比(logarithmic likelihood ratio，LLR)，并进行统计检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. HFRS流行概况：2010－2019年广州市每年均有HFRS发病报告，共确诊1 298例，年发病率在0.66/10万~1.21/10万之间波动，年均报告发病130例，年均发病率0.99/10万；死亡3例，死亡率0.002/10万，病死率0.23%。

2010－2019年广州市每年HFRS发病率均高于广东省，每年发病数约占广东省的30.00%；标化发病率2010－2018年均略高于全国发病水平，2019年略低于全国水平。见表 1。

2. HFRS流行特征：

(1) 人群分布：以男性发病为主，男女发病比为2.98:1；职业以家务或待业(31.28%)和商业服务(17.33%)为主；患者年龄范围15~89岁，70.88%的患者年龄范围21~50岁，年龄中位数为41岁。见图 1。

(2) 时间分布：发病率从2010年的0.88/10万逐步上升至2013年的1.21/10万，2014－2018年保持在1.00/10万左右的平稳状态，2019年回落到10年最低位0.64/10万。见表 1。

全年均有病例，呈现明显的季节性，每年有春、冬季2个发病高峰，2－4月春季高峰占全年发病数的33.74%，11月至次年1月冬季高峰占全年发病数的26.35%，春季是冬季发病数的1.28倍。见图 2。

(3) 地区分布：全市11个区均有病例报告，报告病例数以海珠区(407例，占31.36%)、白云区(201例，占15.49%)和天河区(179例，占13.79%)为主。年均报告发病率位居前3位的分别为海珠区(2.52/10万)、天河区(1.15/10万)和黄埔区(0.93/10万)。

(4) 暴发疫情：天河区某城中村于2017年3月28日至4月5日出现4例HFRS实验室确诊病例，均为从事商业服务的男性，年龄范围28~52岁，工作与生活地点位于该城中村或附近，应急监测的鼠密度为2.59%。

3.时空分析结果：

(1) 全局空间自相关分析：2010－2019年广州市HFRS的全局Moran's I系数均为正数，除2010、2011、2016年不排除随机分布模式外(P＞0.1)，其余年份均呈现空间聚集性(Moran's I＞0，P＜0.05)，其中2017年空间自相关最强(Moran's I＝0.193 1，Z＝4.294 7，P＜0.05)，2012年空间自相关最弱(Moran's I＝0.093 4，Z＝2.038 6，P＜0.05)。见表 2。

(2) 热点分析：在全局空间自相关检测的基础上，从街/镇尺度进行局部空间自相关分析。广州市HFRS发病率街/镇分布格局的不均衡，2010－2019年高-高聚集区主要集中在海珠区和天河区的某些街/镇，并有逐年向周边地区扩散的趋势：2010年高-高聚集区仅天河区的冼村街和海珠区的华洲街，至2012年增加了海珠区的瑞宝街、南洲街和天河区的员村街，2015年又增加了海珠区的凤阳街，2019年海珠区的江海街、华洲街、南洲街、琶洲街和官洲街已融合为整片的高-高聚集区。其他地区仅个别年份有聚集区，如萝岗区的联和街与萝岗街2013年呈高-高聚集区，从化区鳌头镇与毗邻的花都区梯面镇2014年呈高-高聚集区。见图 3。

(3) 时空扫描分析：按照14.05 km半径，总人口数的50%进行扫描，2010年1月至2019年12月广州市147条街(镇)HFRS发病数的空间扫描统计分析结果显示，2013年1月1日至2017年9月30日有88个街(镇)出现聚集区(RR＝1.74，LLR＝44.08，P＜0.001)，主要集中在海珠区、天河区、越秀区以及荔湾区。见图 4。

讨论

广州市自1983年报告首例HFRS以来，每年都有病例报告，发病率在全国范围内属于低发病地区。近年来全国HFRS流行强度逐渐下降^[11]，广东省HFRS发病率呈低波动低发病的平稳状态，但广州市HFRS流行强度呈缓慢上升，1980和1990年代低于全国发病水平^[4]，2001－2010年的年平均发病率0.81/10万，基本与全国发病水平持平^[4]，2010－2019年的标化发病率除了2019年低于全国水平，其余年份均略高于全国水平，相关因素如：作为南方特大城市，近年广州市人口持续流入，常住人口数从2010年的1 108万增加至2019年的1 449万，易感人群增多；同时，流入人口增加了住房需求，城乡结合部的城中村建起大量出租楼，因租金便宜、交通便利吸引了相当部分低收入人群居住；但建筑密集、居住环境差、卫生条件恶劣、鼠密度高、导致人们接触鼠类以及被其污染物品机会增多，为HFRS的发生与传播提供了有利条件。发病人群的职业分布也支持这一观点，与全国HFRS发病人群以农民为主有所不同，广州市以家务、待业和商业服务最多。因广州市是一个商业发达的特大城市，从事服务行业人员比例高，大部分小商贩、外卖人员等收入较低人员居住环境不佳，导致接触鼠类机会较多有关，2017年的暴发疫情也发生在天河区城中村的商业服务者中，提示城市流动人口的增加是HFRS向城市蔓延的新问题。

作为一种以啮齿类为主要动物宿主的自然疫源性病毒性疾病，病毒、宿主的生存、滋生及消长受自然环境影响，使HFRS的流行呈现明显的季节性改变。有研究显示，家鼠型疫区流行高峰季节在春夏之间，姬鼠型疫区流行高峰季节在秋冬之间，混合型疫区的流行季节具有两型的特点，占优势一型疫区的季节型表现得较为明显。杜福等^[12]的研究证实广州市属于以家鼠型为主的混合型疫区。2010－2019年广州市HFRS发病以春季为主高峰，冬季为次高峰，进一步证实广州市是以家鼠型为主的混合型疫区。

Moran's I全局自相关分析结果显示，广州市HFRS病例并非随机分布，多数年份存在空间聚集性，进一步在街/镇尺度上进行热点和时空扫描分析，结果显示热点集中在两类街/镇：一类是海珠区万亩果园和海珠湖湿地公园所在地江海街、华洲街、南洲街、官洲街等街/镇，并且有逐年向周边区域扩散趋势；另一类为比较靠近城市中心的海珠区、天河区的城乡结合部。考虑到万亩果园和海珠湖湿地公园河涌密布、植被繁茂，为小型兽类提供了充足的食物及栖身之地，鼠类繁衍旺盛，人们在果园进行劳动时有较多机会可能接触啮齿类动物及其排泄物，增加了暴露机会；而且2016年曾有学者调查广州市小型兽类汉坦病毒感染情况，证实海珠区的小型兽类汉坦病毒感染最为严重^[13]，有研究发现鼠类的带病毒率与当地流行性出血热疫情具有正向相关性^[14-15]，人们的高暴露率和媒介的高带病毒率导致这一区域HFRS发病呈现空间聚集性，在危险因素持续存在，没有得到改善和清除的情况下，逐年向周边区域扩散。海珠区、天河区城乡结合部的高-高聚集与这些区域城中村集中，人口密集，环境卫生恶劣，易滋生鼠患有关。本研究中流行病学地区分布与时空分析结果并不完全一致，白云区病例数据居广州市前3位，但时空分析没有发现白云区发病率有街道自相关性和时空聚集性，因时空分析统计与常规流行病学地区分布统计原理不相同有关：局部空间自相关是通过计算每个单元值与周围区域单元值空间上的差异程度及其显著性从而获得空间聚集程度信息，本研究中白云区虽然发病人数众多，但通过计算每个街道与周围街道之间发病率没有显著性差异，反映出白云区病例呈随机分布，没有街道聚集性。时空扫描统计分析的原理是采用一个以空间距离定义半径、时间长度定义高度的圆柱体作为二维扫描窗口，扫描每一个时空事件，然后在每个窗口根据Poisson分布，以人口数与总发病数计算理论发病率，通过窗口内外理论与实际发病率构造统计量LLR，用LLR来描述扫描窗口内发病率的异常程度，白云区发病数多，但人口众多，整体发病率不高，区域面积大，街道众多，街道发病率不高，因此扫描窗口内理论发病率与实际发病率的LLR未显示有明显差异。传统流行病学三间分布分析可提示地区疾病发病高低程度，但不能揭示其空间相关性，而局部空间自相关分析可发现疾病聚集区域，时空扫描统计能揭示聚集区域随时间变化的规律，多种统计分析方法综合使用有利于全面了解疾病的流行特征和变化趋势。2010－2019年广州市HFRS发病率以5年为一个完整的上升下降周期呈“M”形波动，有明显的季节性“双峰”，春季高峰远高于冬季高峰，男性青壮年为发病主要人群，外来人口众多、卫生环境差的城乡结合部以及海珠区的万亩果园和海珠湖湿地公园所在街/镇是重点防控区域。

2010－2019年广州市HFRS存在流行和聚集情况，冬、春两季高发，从事家务、待业和商业服务的男性青壮年为主要发病人群，移民多、卫生环境差的城乡结合部以及海珠区的万亩果园和海珠湖湿地公园是重点防控区域，应针对重点人群和地区制定防控措施，遏制HFRS疫情上升和扩散。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突