中华流行病学杂志  2020, Vol. 41 Issue (11): 1888-1893   PDF    
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200330-00465
中华医学会主办。
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何佳谕, 林海江, 汪剡灵, 李桂霞, 沈伟伟, 陈潇潇, 何纳.
He Jiayu, Lin Haijiang, Wang Shanling, Li Guixia, Shen Weiwei, Chen Xiaoxiao, He Na
台州市2006-2019年艾滋病抗病毒治疗免疫学失败风险分析
Risk analysis of immunological failure of antiretroviral therapy in HIV/AIDS patients in Taizhou prefecture, 2006-2019
中华流行病学杂志, 2020, 41(11): 1888-1893
Chinese Journal of Epidemiology, 2020, 41(11): 1888-1893
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200330-00465

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收稿日期: 2020-03-30
引用本文
何佳谕, 林海江, 汪剡灵, 李桂霞, 沈伟伟, 陈潇潇, 何纳. 台州市2006-2019年艾滋病抗病毒治疗免疫学失败风险分析[J]. 中华流行病学杂志, 2020, 41(11): 1888-1893
He Jiayu, Lin Haijiang, Wang Shanling, Li Guixia, Shen Weiwei, Chen Xiaoxiao, He Na. Risk analysis of immunological failure of antiretroviral therapy in HIV/AIDS patients in Taizhou prefecture, 2006-2019[J]. Chinese Journal of Epidemiology, 2020, 41(11): 1888-1893.
台州市2006-2019年艾滋病抗病毒治疗免疫学失败风险分析
何佳谕1 , 林海江2 , 汪剡灵2 , 李桂霞2 , 沈伟伟2 , 陈潇潇2 , 何纳1     
1. 复旦大学公共卫生学院流行病学教研室 公共卫生安全教育部重点实验室, 上海 200032;
2. 台州市疾病预防控制中心 318000
收稿日期: 2020-03-30
基金项目: 国家科技重大专项（2018ZX10721102-004）
通信作者: 陈潇潇, Email:tzcdccxx@126.com;
何纳, Email:nhe@fudan.edu.cn
摘要: 目的 分析台州市2006-2019年HIV/AIDS抗病毒治疗免疫学失败情况、基线贫血与免疫学失败关联及其影响因素。方法 采用回顾性队列研究设计和Cox回归分析免疫学失败的影响因素，采用logistic回归分析HIV/AIDS基线贫血的影响因素。结果 共纳入2 904例HIV/AIDS，抗病毒治疗随访时间中位数为28（P25~P75：12~53）个月。抗病毒治疗免疫学失败177例（占6.1%），失败率为2.17人/100人年，第1、3、5和10年免疫学失败累积发生率分别为5.49%、6.94%、7.30%和8.82%。多因素logistic回归分析结果显示，HIV/AIDS基线贫血的影响因素中，≥66岁组是18~25岁组的4.17倍（95% CI：1.68~10.33）、男性是女性的0.67倍（95% CI：0.50~0.89）、CD4 < 200个/μl是CD4≥350个/μl的4.35倍（95% CI：2.81~6.72）、基线白细胞计数 < 4.0×109/L是4.0×109/L~9.9×109/L的1.73倍（95% CI：1.31~2.29）、基线血小板计数 < 100×109/L和>300×109/L分别是100×109/L~299×109/L的2.02倍（95% CI：1.36~3.01）和4.45倍（95% CI：3.05~6.50）、WHO临床Ⅲ/Ⅳ期是Ⅰ/Ⅱ期的2.15倍（95% CI：1.61~2.87）、异性性传播是同性性传播的2.03倍（95% CI：1.42~2.92）。多因素Cox比例风险回归分析结果显示，HIV/AIDS抗病毒治疗免疫学失败的影响因素中，基线贫血是无贫血的1.77倍（95% CI：1.20~2.60）、WHO临床Ⅲ/Ⅳ期是Ⅰ/Ⅱ期的1.66倍（95% CI：1.10~2.48）、随访状态为退出和死亡分别是在治的3.18倍（95% CI：1.96~5.19）和4.61倍（95% CI：2.98~7.13）。结论 台州市HIV/AIDS抗病毒治疗免疫学效果受贫血、临床分期、随访状态等因素影响。应加强HIV/AIDS基线贫血监测，及时纠正老年贫血等危险因素，以进一步提高抗病毒治疗效果。
关键词: 艾滋病    抗病毒治疗    免疫学失败    贫血    
Risk analysis of immunological failure of antiretroviral therapy in HIV/AIDS patients in Taizhou prefecture, 2006-2019
He Jiayu1 , Lin Haijiang2 , Wang Shanling2 , Li Guixia2 , Shen Weiwei2 , Chen Xiaoxiao2 , He Na1     
1. Department of Epidemiology, School of Public Health, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, Fudan University, Shanghai 200032, China;
2. Taizhou Prefectural Center for Disease Control and Prevention, Taizhou 318000, China
Corresponding author: Chen Xiaoxiao, Email: tzcdccxx@126.com;
He Na, Email: nhe@fudan.edu.cn.
Fund program: National Science and Technology Major Project of China (2018ZX10721102-004)
Abstract: Objective To analyze the immunological failure of antiretroviral therapy (ART), its association with baseline anemia and related factors in HIV/AIDS patients in Taizhou prefecture, during 2006-2019. Methods A retrospective cohort study was conducted among HIV/AIDS patients under ART. Cox regression model was used to analyze predictors of immunological failure and logistic regression model was used to analyze factors of baseline anemia. Results A total of 2 904 HIV/AIDS patients were enrolled with a median time of 28 (P25-P75:12-53) months follow-up of ART, in which 177 cases (6.1%) were identified as immunological failure with a failure rate of 2.17 per 100 person-years. The cumulative incidence rates of immunological failure in the first, third, fifth, and tenth years were 5.49%, 6.94%, 7.30% and 8.82%, respectively. Results of multivariate logistic regression analysis showed that for the risk of baseline anemia, ≥66 years old group had 4.17 times higher risk than 18-25 years old group (95%CI: 1.68-10.33), males had 0.67 times higher risk than females (95%CI: 0.50-0.89), and CD4+T cell counts (CD4) < 200 cells/μl group had 4.35 times higher risk than CD4≥350 cells/μl group (95%CI: 2.81-6.72), baseline white blood cells < 4.0×109 cells/L group had 1.73 times higher risk than 4.0×109 cells/L-9.9×109 cells/L group (95%CI: 1.31-2.29), baseline platelet counts < 100×109 cells /L and >300×109 cells/L groups had 2.02 times and 4.45 times higher risk than 100×109 cells/L-299×109 cells/L group (95%CI: 1.36-3.01, 95%CI: 3.05-6.50), respectively. WHO classified stage Ⅲ/Ⅳ group had 2.15 times higher risk than WHO classified stageⅠ/Ⅱ group (95%CI: 1.61-2.87), while heterosexual transmission group had 2.03 times higher risk than homosexual transmission group (95%CI: 1.42-2.92). Results of multivariate cox proportional risk regression showed that for the risk of immunological failure, baseline anemia group had 1.77 times higher risk than no anemia group (95%CI: 1.20-2.60), WHO classified stage Ⅲ/Ⅳ group had 1.66 times higher risk than WHO classified stageⅠ/Ⅱgroup (95%CI: 1.10-2.48), and withdrawal of follow up and death groups had 3.18 times and 4.61 times higher risks than treatment group (95%CI: 1.96-5.19, 95%CI: 2.98-7.13), respectively. Conclusions The immunological effect of ART among HIV/AIDS patients in Taizhou prefecture was affected by multiple factors, including anemia, clinical stage and follow-up status. Enhancing surveillance of baseline anemia and timely correction of anemia in elder group can help improve treatment outcome of HIV/AIDS patients.
Key words: HIV/AIDS    Antiretroviral therapy    Immunological failure    Anemia    

抗病毒治疗能有效提高HIV/AIDS生存质量，显著延长生存时间[1]，然而疗效与个体差异紧密相关[2]。我国HIV/AIDS一线抗病毒治疗失败率高达9.3%[3]，在长期治疗过程中，一线抗病毒治疗失败不仅影响治疗效果，还会增加各种机会性感染和死亡风险[4]。同时，贫血是HIV/AIDS常见的合并症之一，是患者短期生存的独立危险因素[5]，但其与抗病毒治疗效果的关联报道较少。本研究分析台州市2006-2019年HIV/AIDS抗病毒治疗免疫学失败情况，并重点探讨基线贫血与免疫学失败关联及相关影响因素，为改善抗病毒治疗效果和提高HIV/AIDS生存质量提供参考依据。

对象与方法

1.研究对象：来源于我国艾滋病综合防治数据基本信息系统，纳入标准：台州市2006年1月1日至2019年12月31日接受抗病毒治疗的HIV/AIDS，年龄≥18岁，有完整基线信息包括血红蛋白含量、血小板计数、白细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数（CD4）、WHO临床分期，且随访至少有1次CD4值，完成知情同意。排除标准：孕妇或信息缺失。

2.方法：采用回顾性队列研究分析抗病毒疗效及基线贫血的影响因素。以HIV/AIDS开始接受抗病毒治疗的时间为观察起点，观察终点为2019年12月31日。

3.相关定义：①贫血：血红蛋白含量低于正常参考值（男性 < 120 g/L，女性 < 110 g/L）；②抗病毒治疗免疫学失败[6]：抗病毒治疗后的HIV/AIDS，无论其病毒载量是否被完全抑制，随访过程中CD4最高值≤基线CD4或持续 < 100个/μl；③HIV/AIDS随访时间：开始接受抗病毒治疗日期起，到最后1次随访日期截止；④抗病毒治疗方案[6]：成年人抗病毒治疗的标准一线方案为替诺福韦（TDF）/齐多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV）/奈韦拉平（NVP），其他治疗方案归类为二线方案。

4.统计学分析：采用SAS 9.4软件进行统计学分析、R 4.0.0软件绘制累积发生曲线。采用χ2检验比较免疫学失败人群和其他人群的基本情况差异。以基线贫血为因变量，采用logistic回归模型分析相关的影响因素。以抗病毒治疗免疫学失败为因变量，采用Cox比例风险回归模型分析相关的影响因素。用Kaplan-Meier法计算免疫学失败累积发生率并绘制累积发生曲线，并进一步用log-rank检验来比较不同组别的免疫学失败差异。检验标准α=0.05。

结果

1.基本特征：研究对象共2 904例，年龄（45.72±14.85）岁，男性2 316例（占79.8%），已婚1 628例（占56.1%）；基线CD4 < 200个/μl 1 136例（占39.1%），基线贫血366例（占12.6%），WHO临床Ⅲ/Ⅳ期402例（占13.8%），异性性传播1 912例（占65.8%），确诊3个月内开始抗病毒治疗2 238例（占77.1%），采用一线抗病毒治疗方案2 676例（占92.2%），随访时间≥5年637例（占21.9%），随访中抗病毒治疗2 614例（占90.0%）。抗病毒治疗免疫学失败数177例（占6.1%），年龄（48.13±16.38）岁，男性119例。免疫学失败人群与其他人群在基线贫血情况、WHO临床分期、随访时间及随访状态方面差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。

表 1 2006-2019年台州市抗病毒治疗HIV/AIDS基本特征
表选项

2.抗病毒治疗情况：截至2019年12月31日，台州市存活且定期接受随访的HIV/AIDS 3 292例，接受抗病毒治疗3 099例，治疗覆盖率为94.1%。抗病毒治疗随访时间中位数为28（P25~P75：12~53）个月，抗病毒治疗免疫学失败率为2.17人/100人年，免疫学失败的HIV/AIDS抗病毒治疗随访时间中位数为6（P25~P75：2~17）个月。第1、3、5和10年免疫学失败累积发生率分别为5.49%、6.94%、7.30%和8.82%，免疫学失败情况主要发生在接受治疗1年内，共113例，占全部治疗失败病例的63.8%。

3.基线贫血的影响因素：多因素logistic回归分析结果显示，HIV/AIDS基线贫血的影响因素中，≥66岁组是18~25岁组的4.17倍（95%CI：1.68~10.33）、男性是女性的0.67倍（95%CI：0.50~0.89）、CD4 < 200个/μl是CD4≥350个/μl的4.35倍（95%CI：2.81~6.72）、基线白细胞计数 < 4.0×109/L是4.0×109/L ~9.9×109/L的1.73倍（95%CI：1.31~2.29）、基线血小板计数 < 100×109/L和＞300×109/L分别是100×109/L~299×109/L的2.02倍（95%CI：1.36~3.01）和4.45倍（95%CI：3.05~6.50）、WHO临床Ⅲ/Ⅳ期是Ⅰ/Ⅱ期的2.15倍（95%CI：1.61~2.87）、异性性传播是同性性传播的2.03倍（95%CI：1.42~2.92）。见表 2。

表 2 2006-2019年台州市HIV/AIDS基线贫血影响因素的logistic回归分析
表选项

4.免疫学失败的影响因素分析：多因素Cox比例风险回归分析结果显示，与基线无贫血、WHO临床分期Ⅰ/Ⅱ期、随访状态在治的情况相比较，基线贫血是无贫血的1.77倍（95%CI：1.20~2.60）、WHO临床Ⅲ/Ⅳ期是Ⅰ/Ⅱ期的1.66倍（95%CI：1.10~2.48）、随访状态为退出和死亡分别是随访状态在治的3.18倍（95%CI：1.96~5.19）和4.61倍（95%CI：2.98~7.13）。见表 3。

表 3 2006-2019年台州市抗病毒治疗HIV/AIDS免疫学失败影响因素的Cox比例风险回归分析
表选项

5.累积发生曲线：基线贫血的HIV/AIDS抗病毒治疗免疫学失败累积发生率（13.68%）高于基线无贫血组（8.25%），差异有统计学意义（log-rank检验，P < 0.000 1）。见图 1。

图 1 基线贫血组与基线无贫血组抗病毒治疗免疫学失败累积发生曲线（95%CI）
图选项
讨论

本研究发现，台州市大多数HIV/AIDS在确诊后3个月内启动抗病毒治疗，随访依从性较好，抗病毒治疗失败率为6.1%，低于2018年上海市的调查结果（13.1%）[7]，可能的原因是本研究的免疫学失败定义较为严格以及随访时间较长所致。第1、3、5、10年免疫学失败累积发生率分别为5.49%、6.94%、7.30%、8.82%，提示台州市艾滋病抗病毒治疗免疫学失败发生率较低。本研究还发现，免疫学失败HIV/AIDS随访过程中出现死亡或退出情况较高，依从性较差；基线贫血与抗病毒治疗免疫学失败关联较为密切，国外有文献指出基线贫血能够预测HIV感染进展[8-11]。贫血也是HIV/AIDS常见的并发症，台州市HIV/AIDS贫血患病率为12.6%。HIV主要侵犯CD4，引起免疫系统功能缺陷，进一步损伤全身多个系统，造血系统受损是其中之一；提示贫血的发生是免疫功能衰竭的一种表现，可以作为预测患者免疫功能变换、病情发展的指标之一[12]。本研究发现，≥66岁组、女性、CD4 < 200个/μl、基线白细胞计数 < 4.0×109/L、基线血小板计数 < 100×109/L和＞300×109/L、WHO临床Ⅲ/Ⅳ期、异性性传播是HIV/AIDS基线贫血的相关危险因素。改善HIV/AIDS基线贫血状况，有助于提高抗病毒治疗效果，延长HIV/AIDS生存时间。

本研究对抗病毒治疗免疫学失败的判定较为严格，一定程度上低估了免疫学失败率。但在此条件下，基线贫血与WHO临床Ⅲ/Ⅳ期仍为免疫学失败独立危险因素，可以认为二者与免疫学失败关系密切，提示关注HIV/AIDS基线贫血情况、及时开展纠正贫血的治疗有助于减少抗病毒治疗失败风险。另外，基线无贫血者中的≥66岁女性、白细胞计数异常者、CD4 < 200个/μl、血小板计数异常者，也要警惕抗病毒治疗出现贫血的风险。WHO临床分期级别越高，越容易出现免疫学失败；提示早检测、早发现、早治疗对于降低HIV/AIDS抗病毒治疗失败风险，延长患者寿命，改善治疗预后具有重要意义。

本研究存在不足。由于资料限制，未对病毒学失败情况进行分析；但指南明确指出[6]，未能获得病毒载量检测的情况下，CD4可以作为抗病毒治疗效果的监测指标之一。另外，本研究部分观察对象随访时间相对较短，而CD4上升需要一段时间，因而需要更长时间的随访进一步证实免疫学失败的影响因素。

综上所述，台州市HIV/AIDS抗病毒治疗免疫学效果受贫血、临床分期、随访状态等因素影响。应加强HIV/AIDS基线贫血监测，及时纠正老年贫血等危险因素，以进一步提高抗病毒治疗效果。同时，应加强“艾滋病扩大抗病毒治疗”策略的实施力度，最大限度发挥抗病毒治疗的效果。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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